Ezetrex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EZETREX (EZETREX)

Composizione:

principio attivo: ezetimibe;

1 compressa contiene ezetimibe 10 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma a capsula, con superficie piatta, bordi smussati, con incisione «I» su un lato e «83» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti modificatori dei lipidi. Codice ATC C10AX09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ezetimibe è un rappresentante di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali corrispondenti. Ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso da altri classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino.

Ezetimibe si localizza sul bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto intestinale del colesterolo al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato; insieme questi meccanismi determinano una riduzione additiva del colesterolo. Dopo un utilizzo clinico di due settimane in 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento di [14C]-colesterolo senza influire sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità variano in modo direttamente proporzionale ai livelli di colesterolo totale e di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e in modo inversamente proporzionale ai livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL).

L'assunzione di ezetimibe in associazione a una statina è efficace nel ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e sindrome coronarica acuta (ACS) in anamnesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito ed è soggetto a un'intensa coniugazione con formazione del glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione massima media (Cmax) nel plasma di ezetimibe-glucuronide viene raggiunta entro 1-2 ore e quella di ezetimibe entro 4-12 ore. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta di ezetimibe poiché questo composto è praticamente insolubile in un mezzo acquoso adatto all'iniezione.

L'assunzione concomitante di cibo (a basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale di ezetimibe, in particolare delle compresse da 10 mg. Ezetrex può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7% e per l'88-92%.

Metabolismo

Il metabolismo primario di ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione con glucuronide (reazione di fase II), seguita da escrezione nella bile. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (reazione di fase I) in tutte le fasi della trasformazione. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevabili nel plasma e rappresentano rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma a causa della circolazione enteroepatica. L'emivita di eliminazione di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% del totale di ezetimibe rispetto alla radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine entro 10 giorni. Dopo 48 ore, nel plasma non sono stati più rilevati livelli di radioattività.

Popolazioni speciali

Età pediatrica

La farmacocinetica di ezetimibe nei bambini di età ≥ 6 anni è analoga a quella negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per bambini di età < 6 anni. L'esperienza clinica con ezetimibe in bambini e adolescenti comprende pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia familiare eterozigote o sitosterolemia.

Anziani

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la concentrazione nel plasma del totale di ezetimibe è circa il doppio rispetto ai pazienti giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono approssimativamente simili nei pazienti anziani e nei giovani che assumono ezetimibe. Pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) del totale di ezetimibe è risultata 1,7 volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) rispetto a volontari sani. In uno studio di 14 giorni con ezetimibe (10 mg una volta al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), l'AUC del totale di ezetimibe è aumentata di circa 4 volte sia al giorno 1 che al giorno 14 rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché gli effetti di un aumento della concentrazione di ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) non sono noti, il medicinale Ezetrex non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti con insufficienza renale

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell'AUC del totale di ezetimibe è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente rilevante. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

In un paziente incluso nello studio (che aveva ricevuto un trapianto renale e riceveva una terapia multipla, compresa ciclosporina) il livello del totale di ezetimibe era 12 volte superiore.

Sesso

La concentrazione plasmatica del totale di ezetimibe è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono approssimativamente simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione colesterolemica primaria

Ezetrex in associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (una statina) è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) quando la terapia con sola statina non è sufficiente.

La monoterapia con il medicinale Ezetrex è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) per i quali l’uso di una statina è controindicato o non tollerato.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Ezetrex è indicato per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e con anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), indipendentemente dall’eventuale precedente trattamento con statine.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Ezetrex in associazione con una statina è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con HoFH. I pazienti possono ricevere anche un trattamento aggiuntivo (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità di lipoproteine a densità molto bassa, LDL/VLDL).

Ipercolesterolemia sitosterolemica omozigote (fitosterolemia)

Ezetrex è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Quando Ezetrex viene somministrato in associazione con qualsiasi statina, si deve consultare il foglio illustrativo della statina stessa.

La terapia combinata con Ezetrex e statine è controindicata durante la gravidanza o l’allattamento e nei pazienti con malattie epatiche in fase acuta o con aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi preclinici hanno dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del sistema del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo del farmaco. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici di interazione farmacologica, ezetimibe in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La cimetidina, in terapia combinata con ezetimibe, non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi. L’assunzione contemporanea di antiacidi determina una riduzione del grado di assorbimento di ezetimibe, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina. Quando somministrata in associazione con colestiramina, l’AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide) è diminuita di circa il 55%. L’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può rallentare la riduzione graduale del colesterolo LDL.

Fibrati. Nei pazienti che assumono Ezetrex e fenofibrato esiste un rischio di sviluppare calcolosi biliare e malattia da calcoli biliari.

In caso di sospetta malattia da calcoli biliari in un paziente che assume Ezetrex e fenofibrato, è indicato un esame ecografico della colecisti e la terapia deve essere sospesa.

L’assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente le concentrazioni di ezetimibe totale (rispettivamente di circa 1,5–1,7 volte).

La terapia combinata con ezetimibe e altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, causando malattia da calcoli biliari. Negli studi sugli animali, ezetimibe ha talvolta aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie. Il rischio di formazione di calcoli legato all’uso terapeutico di Ezetrex non può essere escluso.

Statine. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata con l’assunzione concomitante di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. In uno studio condotto su 8 pazienti con trapianto renale e clearance della creatinina > 50 ml/min, con dose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento medio dell’AUC di ezetimibe totale di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) rispetto ai valori osservati in una popolazione di controllo di volontari sani che assumevano solo ezetimibe, in un altro studio (n = 17). In un ulteriore studio, in un paziente con trapianto renale e grave insufficienza renale che assumeva ciclosporina e molti altri farmaci, è stato osservato un aumento di 12 volte dell’esposizione a ezetimibe totale rispetto ai controlli che assumevano solo ezetimibe. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al giorno 7 ha determinato un aumento medio dell’AUC di ciclosporina del 15% (intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di ciclosporina. Non è stato condotto uno studio controllato sull’impatto dell’assunzione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con Ezetrex in pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina ed Ezetrex, si raccomanda di monitorare la concentrazione di ciclosporina.

Anticoagulanti. L’assunzione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su 12 uomini adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-commercializzazione di aumento del rapporto normallizzato internazionale (INR) in pazienti a cui era stato aggiunto ezetimibe alla terapia con warfarina o fluindione. Quando ezetimibe viene aggiunto a warfarina, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio dell’INR.

Popolazione pediatrica. Gli studi sull’interazione di ezetimibe con altri farmaci sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

Quando il medicinale Ezetrex viene assunto contemporaneamente a una statina, è necessario consultare il foglio illustrativo della statina in questione.

Enzimi epatici

Negli studi clinici controllati, nei pazienti che assumevano una combinazione di statina ed ezetimibe, si è osservato un aumento graduale dei livelli delle transaminasi [≥ 3 × LSN (limite superiore della norma)]. Quando si assume la combinazione di Ezetrex con una statina, è necessario effettuare test di funzionalità epatica all'inizio del trattamento e secondo le raccomandazioni relative all'uso della statina.

In uno studio internazionale, 18.144 pazienti con malattia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) oppure simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up, con una durata media di 6 anni, l'incidenza di aumento dei livelli di transaminasi (≥ 3 × LSN) è stata del 2,5% con ezetimibe/simvastatina e del 2,3% con simvastatina.

Negli studi clinici che hanno coinvolto oltre 9.000 pazienti con insufficienza renale cronica, randomizzati per ricevere la combinazione di ezetimibe 10 mg con statina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione di 4,9 anni), l'incidenza di aumento consecutivo delle transaminasi (≥ 3 × LSN) è stata dello 0,7% nel gruppo che assumeva ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0,6% nel gruppo placebo.

Muscoli scheletrici

In studi post-marketing sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumevano contemporaneamente una statina con ezetimibe. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente anche con la monoterapia con il medicinale e molto raramente quando ezetimibe è stato aggiunto ad altri farmaci associati a un rischio aumentato di rabdomiolisi. In caso di sospetta miopatia, caratterizzata da sintomi muscolari o da un aumento della creatinchinasi superiore a 10 volte il limite superiore della norma, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina e di qualsiasi altro farmaco assunto contemporaneamente. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con ezetimibe devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e della necessità di segnalare tempestivamente l'insorgenza di dolore muscolare, affaticamento o debolezza di origine sconosciuta.

In uno studio internazionale, 18.144 pazienti con malattia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) oppure simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up, con una durata media di 6 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con la combinazione ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% con simvastatina. La miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 × LSN oppure con livelli di creatinchinasi in due determinazioni consecutive ≥ 5 × LSN e < 10 × LSN. L'incidenza di necrosi acuta del muscolo scheletrico è stata dello 0,1% con la combinazione ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% con simvastatina. La necrosi acuta del muscolo scheletrico è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 × LSN con conferma di danno renale, oppure ≥ 5 × LSN e < 10 × LSN con conferma di danno renale in due determinazioni consecutive, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10.000 U/l senza segni di danno renale.

Negli studi clinici che hanno coinvolto oltre 9.000 pazienti con insufficienza renale cronica, randomizzati per ricevere la combinazione di ezetimibe 10 mg con statina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% nel gruppo che assumeva ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0,1% nel gruppo placebo.

Insufficienza epatica

Poiché gli effetti di un aumento dei livelli di ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave non sono noti, il medicinale Ezetrex non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Fibrati

Sicurezza ed efficacia dell'uso di ezetimibe con i fibrati non sono state stabilite.

In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume Ezetrex e fenofibrato, è indicato eseguire esami ecografici della colecisti e tale terapia deve essere interrotta.

Ciclosporina

È necessario iniziare il trattamento con Ezetrex con cautela nei pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina ed Ezetrex, è necessario monitorare la concentrazione di ciclosporina.

Anticoagulanti

Se Ezetrex viene assunto contemporaneamente a warfarin o ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, è necessario monitorare adeguatamente l'INR.

Sostanze ausiliarie

I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di ezetimibe in pazienti di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. L'effetto di ezetimibe con un trattamento superiore a 12 settimane non è stato studiato in questa fascia d'età.

L'effetto di ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 6 anni.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di ezetimibe in combinazione con simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto adolescenti di sesso maschile (stadio di Tanner II o superiore) e femminile (almeno un anno dopo la menarca).

Durante questo studio controllato di breve durata, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale negli adolescenti né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, l'effetto di ezetimibe sulla crescita e sulla maturazione sessuale durante un trattamento superiore a 33 settimane non è stato studiato.

Sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato in combinazione con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni non sono state studiate.

Sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato in combinazione con simvastatina in pazienti di età inferiore ai 10 anni non sono state studiate.

L'efficacia a lungo termine del trattamento con ezetimibe in pazienti di età inferiore ai 17 anni nel ridurre la morbosità e la mortalità nell'età adulta non è stata indagata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

La terapia con il medicinale Ezetrex in combinazione con una statina è controindicata durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Ezetrex non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Non sono disponibili dati sugli studi clinici sull'effetto di ezetimibe sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di ezetimibe sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che sono stati riportati casi di vertigini durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Durante tutto il periodo di trattamento con Ezetrex, il paziente deve seguire una dieta ipolipidemizzante standard.

La dose raccomandata del medicinale Ezetrex è di 10 mg (1 compressa) una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Quando Ezetrex viene aggiunto a una statina, si deve continuare ad assumere la stessa dose di statina precedentemente prescritta. In tal caso, si deve consultare il foglio illustrativo di tale statina.

Pazienti con anamnesi di malattia coronarica (CAD) e sindrome coronarica acuta (ACS)

Per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con anamnesi di CAD e ACS, Ezetrex può essere somministrato in associazione a una statina con comprovata efficacia.

Assunzione concomitante con sequestranti degli acidi biliari

Ezetrex deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione posologica. Il trattamento con Ezetrex non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione posologica.

Popolazione pediatrica

All'inizio del trattamento è necessario un monitoraggio specialistico.

I bambini di età pari o superiore a 10 anni (stadio puberale: nei maschi stadio di Tanner II o superiore, nelle femmine almeno un anno dopo la menarca) non necessitano di aggiustamento della dose, tuttavia l'esperienza clinica nell'uso nei bambini (dai 10 ai 17 anni) è limitata.

Quando Ezetrex viene assunto in associazione con simvastatina, si deve consultare il foglio illustrativo per le indicazioni relative al dosaggio nei bambini dai 10 ai 17 anni.

Bambini di età inferiore a 10 anni: l'uso del medicinale Ezetrex nei bambini di età inferiore a 10 anni non è raccomandato a causa dell'insufficiente disponibilità di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimiba a 50 mg/die per 14 giorni a 15 volontari sani o di 40 mg/die per 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo somministrazione orale singola di dosi di ezetimiba pari a 5000 mg/kg (in ratti e topi) e 3000 mg/kg (in cani).

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimiba; nella maggior parte dei casi il sovradosaggio non ha causato eventi avversi. Gli effetti indesiderati osservati non sono stati gravi. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati noti derivanti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Negli studi clinici della durata fino a 112 settimane, è stato somministrato solo ezetimibe 10 mg una volta al giorno a 2396 pazienti, ezetimibe in associazione con statine a 11308 pazienti oppure in associazione con fenofibrato a 185 pazienti. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e transitori. La frequenza complessiva degli effetti indesiderati è risultata simile con l'uso di ezetimibe e con il placebo. Analogamente, anche la frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati avversi è risultata comparabile tra ezetimibe e placebo.

Uso di ezetimibe da solo o in associazione con una statina

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N = 2396) con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (N = 1159), oppure in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N = 11308) con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con statina da sola (N = 9361). Durante l'uso post-marketing sono state segnalate reazioni avverse con il trattamento con ezetimibe, somministrato da solo o in associazione con una statina.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Assunzione concomitante di ezetimiba e fenofibrato

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (frequente).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati per 12 settimane e 576 pazienti per 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimiba e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia, mentre 230 pazienti trattati con ezetimiba e fenofibrato (inclusi 109 che avevano ricevuto solo ezetimiba nelle prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. L’incidenza di aumento clinicamente significativo dei livelli sierici di transaminasi (> 3 × LSN) è stata del 4,5 % (IC 95 %: 1,9; 8,8) con fenofibrato in monoterapia e del 2,7 % (IC 95 %: 1,2; 5,4) con terapia combinata di ezetimiba e fenofibrato. I tassi di colecistectomia sono stati rispettivamente dello 0,6 % (0,0; 3,1) con fenofibrato in monoterapia e dell’1,7 % (0,6; 4,0) con terapia combinata di ezetimiba e fenofibrato.

Pazienti pediatrici tra 6 e 17 anni

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (N = 138), l’aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN) è stato osservato nell’1,1 % (1 paziente) nel gruppo trattato con ezetimiba, rispetto allo 0 % nel gruppo placebo. Non si è verificato alcun aumento della creatinfosfochinasi (CPK) (≥ 10 × LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio condotto su adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (N = 248), l’aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN) è stato osservato nel 3 % (4 pazienti) nel gruppo ezetimiba/simvastatina, rispetto al 2 % (2 pazienti) nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; i tassi di aumento della CPK (≥ 10 × LSN) sono stati rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e dello 0 %. Non sono stati riportati casi di miopatia.

In questo studio non sono state confrontate reazioni avverse rare.

Pazienti con anamnesi di MACE e/o IHD

Nello studio IMPROVE-IT, a cui hanno partecipato 18144 pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; nel 6 % dei casi la dose di ezetimiba/simvastatina è stata aumentata a 10 mg/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n = 9077; nel 27 % dei casi la dose di simvastatina è stata aumentata a 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili durante un periodo medio di follow-up di 6 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento per effetti indesiderati sono state del 10,6 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e del 10,1 % in quelli trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % con simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi sierica ≥ 10 × LSN oppure con livelli di creatinchinasi in due determinazioni consecutive ≥ 5 × LSN e < 10 × LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,2 % con simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi sierica ≥ 10 × LSN associati a segni di danno renale, oppure ≥ 5 × LSN e < 10 × LSN con segni di danno renale in due determinazioni consecutive, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10000 U/l senza segni di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (≥ 3 × LSN) è stata del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina e del 2,3 % con simvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla colecisti nel 3,1 % dei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e nel 3,5 % di quelli trattati con simvastatina. Il tasso di ospedalizzazione per colecistectomia è stato del 1,5 % in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio, il cancro (definito come qualsiasi neoplasia maligna) è stato diagnosticato rispettivamente nel 9,4 % e nel 9,5 % dei pazienti.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nello studio SHARP, condotto su oltre 9000 pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n = 4650) o con placebo (n = 4620), i profili di sicurezza sono risultati comparabili durante un periodo di osservazione medio di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto eventi avversi gravi e le interruzioni del trattamento per qualsiasi evento avverso. Il numero di interruzioni del trattamento per effetti indesiderati è stato comparabile (10,4 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina, 9,8 % in quelli trattati con placebo). Il numero di casi di miopatia/rabdomiolisi è stato dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % in quelli trattati con placebo. L’aumento consecutivo dei livelli di transaminasi (3 volte o più rispetto al LSN) si è verificato nello 0,7 % dei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina, rispetto allo 0,6 % di quelli trattati con placebo. Durante lo studio non si è osservato un aumento statisticamente significativo di eventi avversi, inclusi cancro (9,4 % con ezetimiba in associazione a simvastatina e 9,5 % con placebo), epatite, colecistectomia o complicanze della colangite litiasica o pancreatite.

Dati degli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 × LSN) è stato simile con ezetimiba (0,5 %) e placebo (0,3 %). Negli studi di terapia combinata, l’incidenza è stata dell’1,3 % nei pazienti trattati concomitantemente con ezetimiba e statina e dello 0,4 % nei pazienti trattati solo con statina. Questo aumento era generalmente asintomatico, non correlato a colestasi e i valori sono tornati ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia o con la prosecuzione del trattamento.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della CPK (≥ 10 × LSN) nello 0,2 % (4 su 1674) dei pazienti trattati solo con ezetimiba, rispetto allo 0,1 % (1 su 786) dei pazienti trattati con placebo, e nello 0,1 % (1 su 917) dei pazienti trattati con ezetimiba in associazione a statina, rispetto allo 0,4 % (4 su 929) dei pazienti trattati solo con statina. Non si è osservato un aumento di miopatia o rabdomiolisi con ezetimiba rispetto ai rispettivi gruppi di controllo (placebo o statina in monoterapia).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 ºC, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.