Exevinc

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Exevinc (EXEVINC)

Skład:

substancja czynna: exemestan;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg exemestanu;

substancje pomocnicze: mannitol (E 421), hydroksypropylometyloceluloza, crospovidon, polisorbat 80, celuloza mikrokryszta\łowa, só\ł sodowa skrobioglikonianu sodu, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, karboksymetyloceluloza sodowa (E 466), mleczko ziemniaczane, glukoza jednowodna, dwutlenek tytanu (E 171), kwas stearynowy (E 570), tlenek żelaza żółty (E 172), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „E9MT” po jednej stronie i „25” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie postmenopauzalnym estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez inhibicję aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie postmenopauzalnym. U kobiet w okresie postmenopauzalnym eksemestan znacząco obniża stężenie estrogenów w surowicy krwi, począwszy od dawki 5 mg. Maksymalne obniżenie (> 90 %) osiągane jest przy dawkowaniu 10–25 mg. U pacjentek w okresie postmenopauzalnym z rozpoznanym rakiem piersi, które otrzymywały 25 mg eksemestanu dziennie, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98 %.

Eksemestan nie wykazuje aktywności progestagenowej ani estrogenowej. Niewielka aktywność androgenowa, najprawdopodobniej związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu eksemestanu w wysokich dawkach. W badaniach długoterminowego codziennego stosowania eksemestan nie wpływał na biosyntezę takich hormonów jak kortyzol czy aldosteron, których poziom nie zmieniał się przed ani po teście ACTH; wykazano tym samym selektywność działania wobec innych enzymów uczestniczących w metabolizmie hormonalnym. W związku z tym nie ma potrzeby leczenia zastępczego glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami.

Obserwuje się niewielki wzrost stężenia hormonu люtekotropowego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy krwi nawet przy niskich dawkach. Ten efekt jest oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; najprawdopodobniej rozwija się on na zasadzie sprzężenia zwrotnego na poziomie przysuszki: obniżenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie przez przysuszkę gonadotropin (również u kobiet w okresie postmenopauzalnym). Działanie kliniczne i bezpieczeństwo.

Leczenie adiuwantowe wczesnych stadiów raka piersi.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu (IES – Międzygrupowe Badanie Eksemestanu), w którym wzięło udział 4724 kobiet w okresie postmenopauzalnym z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe lub z nieokreślonym wynikiem testu na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie wystąpił nawrót po 2–3 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem, zostały randomizowane do otrzymywania eksemestanu (25 mg na dobę) lub tamoksyfenu (20 mg lub 30 mg na dobę) przez 3–2 lata, w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu terapii hormonalnej.

Dodatkowe obserwacje z medianą 52 miesiące w Międzygrupowym Badaniu Eksemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy oraz medianą czasu dalszych obserwacji około 52 miesiące wykazały, że kontynuowanie leczenia eksemestanem po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia bez objawów choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksemestan obniżył ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,76; p = 0,00015). Korzystniejszy efekt stosowania eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaźnika przeżycia bez objawów choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszego leczenia chemioterapią.

Stosowanie eksemestanu znacząco obniżało również ryzyko rozwoju nowotworu piersi po przeciwnej stronie (stosunek ryzyka – 0,57; p = 0,04158).

W ogólnej populacji badania obserwowano tendencję do poprawy całkowitego przeżycia przy stosowaniu eksemestanu (222 przypadki śmiertelne) w porównaniu z tamoksyfenem (262 przypadki śmiertelne), przy stosunku ryzyka 0,85 (test logarytmu rangowego: p = 0,07362), co odpowiadało 15-procentowemu obniżeniu ryzyka śmierci na korzyść eksemestanu. Statystycznie istotne 23-procentowe obniżenie ryzyka śmierci (stosunek ryzyka dla całkowitego przeżycia – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0069) obserwowano przy stosowaniu eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku testu na receptory estrogenowe, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego leczenia chemioterapią, stosowania hormonozastępczego leczenia oraz bisfosfonianów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentów (populacja pacjentów według przypisanego leczenia) oraz u pacjentek z rakiem z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 52 miesiącach

*Kryterium logarytmiczno-rankowe; pacjenci ER+ = pacjenci z dodatnim wynikiem receptora estrogenowego.

a Przeżycie wolne od choroby definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, nowotworu przeciwnego piersi lub skutku śmiertelnego niezależnie od przyczyny.

b Przeżycie wolne od raka piersi definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, nowotworu przeciwnego piersi lub skutku śmiertelnego z powodu raka piersi.

c Przeżycie wolne od nawrotów systemowych definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu systemowego lub skutku śmiertelnego z powodu raka piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako wystąpienie skutku śmiertelnego z dowolnej przyczyny.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem receptora estrogenowego wykazały nieskorygowane stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wynoszące 0,83 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 17%. Wyniki dodatkowego badania oceniającego stan tkanki kostnej w ramach Międzygrupowego Badania Eksemestanu wykazały umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u kobiet stosujących eksemestan po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem. W całym badaniu częstość złamań występujących po rozpoczęciu leczenia, oceniana w okresie 30 miesięcy trwania leczenia, była wyższa u pacjentów stosujących eksemestan w porównaniu z tamoksyfenem (4,5% i 3,3% odpowiednio, p = 0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceniającym stan endometrium w ramach Międzygrupowego Badania Eksemestanu wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianie 33% u pacjentów stosujących eksemestan, w porównaniu z brakiem istotnej zmiany u pacjentów stosujących tamoksyfen. Zgrubienie endometrium zarejestrowane na początku stosowania eksemestanu powróciło do normy (< 5 mm) u 54% pacjentów stosujących eksemestan.

Dodatkowe obserwacje z medianą 87 miesięcy w Międzygrupowym Badaniu Eksemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszej obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie eksemestanem po 2–3 latach adjuwantowej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksemestan istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka 0,84; p = 0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem pod względem przeżycia wolnego od choroby była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została wykazana w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazano tendencję na korzyść eksemestanu u pacjentów z więcej niż 9 dodatnimi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentów z nieznanym statusem węzłów, inną wcześniejszą chemioterapią oraz nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Dodatkowo eksemestan istotnie wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (stosunek ryzyka – 0,82; p = 0,00263) oraz przeżycie wolne od nawrotów systemowych (stosunek ryzyka – 0,85; p = 0,02425).

Eksemestan również zmniejszał ryzyko nowotworu przeciwnego piersi, choć efekt ten nie był już statystycznie istotny w trakcie tego okresu obserwacji w badaniu (stosunek ryzyka – 0,74; p = 0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu eksemestanu (373 skutki śmiertelne) w porównaniu z tamoksyfenem (420 skutków śmiertelnych) ze stosunkiem ryzyka – 0,89 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p = 0,08972), co oznaczało 11% zmniejszenie ryzyka śmiertelności na korzyść eksemestanu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wynik receptora estrogenowego, status węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie hormonozastępczej terapii oraz bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 18% (stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0082) przy stosowaniu eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania. Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem receptora estrogenowego wykazały nieskorygowane stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wynoszące 0,86 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 14%. Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceniającym stan tkanki kostnej wskazują, że stosowanie eksemestanu przez 2–3 lata po 3–2 latach stosowania tamoksyfenu doprowadziło do zwiększenia utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach: -3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu eksemestanu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednakże na końcu okresu po leczeniu trwającego 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe dla wszystkich obszarów (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością na poziomie wyjściowym: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu eksemestanu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresach leczenia i dalszej obserwacji była istotnie większa w grupie leczenia eksemestanem w porównaniu z grupą leczenia tamoksyfenem (169 (7,3%) w porównaniu z 122 (5,2%); p = 0,004), ale nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy.
Leczenie zaawansowanego raka piersi.

W randomizowanym, porównawczym, kontrolowanym badaniu klinicznym zastosowanie eksemestanu w dawce dobowej 25 mg wykazało istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do stwierdzenia braku efektu leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z wykorzystaniem acetatu megesterolu u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, który postępował po lub podczas leczenia tamoksyfenem jako terapii adjuwantowej lub terapii pierwszego rzutu zaawansowanego raka.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym podaniu eksemestan jest szybko wchłaniany. Dawkę wchłanianą z przewodu pokarmowego ocenia się jako wysoką. Bezpośredniej bio dostępności nie ustalono, choć biodostępność może być ograniczona efektem pierwszego przejścia. Po jednorazowym podaniu dawki 25 mg średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Jednoczesne podanie eksemestanu z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40%.

Rozkład. Objętość rozkładu eksemestanu bez korekty na doustną biodostępność wynosi około 20 000 l. Farmakokinetyka eksemestanu jest liniowa, końcowy okres półwylęgu eksemestanu wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% i nie zależy od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Eksemestan nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podaniu dawek wielokrotnych.

Metabolizm i wydalanie. Eksemestan metabolizowany jest poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) przy udziale izoenzymu CYP3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej przy udziale aldo-keto-reduktazy, z późniejszą koniugacją. Klirens eksemestanu wynosi około 500 l/h bez korekty na doustną biodostępność. Metabolity te są albo nieaktywne, albo mniej aktywne niż związek wyjściowy pod względem hamowania aromatazy. Ilość eksemestanu wydalanego z moczem w niezmienionej formie wynosi 1% dawki. Równa ilość eksemestanu (40%), znakowanego izotopem 14C, była wydalana z moczem i kałem w ciągu tygodnia.

Grupy specjalne.

Wiek.

Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ekspozycją systemową na eksemestan a wiekiem pacjentek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (CLcr < 30 ml/min) poziom ekspozycji systemowej na eksemestan był dwukrotnie wyższy niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu, nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby poziom ekspozycji na eksemestan był 2–3 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu, nie jest wymagana korekta dawki.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Terapia adiuwantowa u kobiet z wcześniejszymi stadium inwazyjnego raka piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe w okresie menopauzy, po 2–3 latach wstępnego leczenia adiuwantowego tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet z naturalnym lub wywołanym stanem menopauzy, u których stwierdzono postępowanie choroby po leczeniu antyestrogenami. Skuteczność nie została wykazana u pacjentek z ujemnym wynikiem testu na receptory estrogenowe.

Przeciwwskazania.

Lek Exevinc jest przeciwwskazany u pacjentek z nadwrażliwością na ekszemestan lub którykolwiek inny składnik leku. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że lek Exevinc jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz aldo-ketoreduktazy i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym stwierdzono, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez keto-konazol nie wpływa na farmakokinetykę ekszemestanu.

W badaniu interakcji z ryfampycyną, silnym induktorem CYP450, przy dawce dobowej 600 mg ryfampycyny i dawce jednorazowej ekszemestanu 25 mg, wartość pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) ekszemestanu zmniejszyła się o 54%, a maksymalne stężenie (Cmax) – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampycyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz ziołowe leki zawierające naparstnicę zwyczajną, które są znane jako induktory CYP3A4, może obniżać skuteczność leku Exevinc.

Lek Exevinc należy stosować z ostrożnością razem z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i posiadającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brak doświadczenia w klinicznym jednoczesnym stosowaniu leku Exevinc z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Nie należy stosować leku Exevinc z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ ich jednoczesne zastosowanie może prowadzić do negatywnego działania farmakologicznego.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy stosować leku Exevinc u kobiet w przedmenopauzie z powodu ich stanu endokrynnego. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy ustalić stan po menopauzie poprzez ocenę poziomu LH, FSH oraz estradiolu.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy ocenić poziom witaminy D 25-hydroksy w organizmie, ponieważ często występuje ciężki niedobór związany z wczesnymi stadiami raka piersi. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać dodatkowo witaminę D.

Lek Exevinc należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Exevinc jest lekiem, który silnie obniża poziom estrogenów; obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zwiększenie częstości złamań po zastosowaniu ekszemestanu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na początku leczenia adiuwantowego u kobiet cierpiących na osteoporozę lub z ryzykiem jej wystąpienia, należy ocenić BMD na poziomie wyjściowym, zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi i praktykami. Ocena BMD u pacjentów z zaawansowaną chorobą powinna odbywać się indywidualnie. Choć brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę BMD wywołaną ekszemestanem, należy monitorować stan pacjentów stosujących lek Exevinc oraz rozpocząć leczenie lub zapobieganie osteoporozy u pacjentów z grupy ryzyka.

Lek Exevinc może wywoływać łagodny efekt przeciwbiegunkowy.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ekszemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego lek jest przeciwwskazany w ciąży.

Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, ekszemestan może wywierać działanie embriotoksyczne w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie ekszemestanu ciężarnym szczurom i królikom prowadziło do zwiększenia częstości poronień oraz toksyczności embrionalno-płodowej. Kobiety w ciąży, którym przepisano ekszemestan, należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy uprzedzić o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w czasie stosowania leku Exevinc oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy ekszemestan przenika do mleka matki. Leku Exevinc nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub z potencjałem rozrodczym

Lekarz powinien omówić konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji z kobietami, które mogą zajść w ciążę, a także z kobietami w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno przebytymi menopauzę, dopóki ich stan po menopauzie nie zostanie całkowicie potwierdzony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podczas stosowania leku Exevinc zgłaszano senność, somnolencję, osłabienie (astenię) oraz zawroty głowy. Pacjentom należy przekazać informację, że w przypadku wystąpienia tych objawów może dojść do zaburzeń reakcji fizycznych i/lub psychicznych niezbędnych do prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosli, w tym pacjentki w wieku podeszłym.

Lek Exevinc zaleca się stosować w dawce 25 mg jeden raz dziennie, codziennie, najlepiej po posiłku. U pacjentek z rakiem piersi w stadium wczesnym leczenie lekiem Exevinc należy kontynuować do ukończenia pięcioletniego ciągu adiuwantowej terapii hormonalnej (kontynuacja terapii Exevinc po zastosowaniu tamoksyfenu) lub do wystąpienia nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie lekiem Exevinc należy kontynuować, dopóki nie będzie widoczna progresja guza.

U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Nadawka.

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania eksemestanu w dawce jednorazowej do 800 mg u zdrowych kobiet-dobrowolniczek oraz w dawce do 600 mg dziennie u kobiet w okresie menopauzy z zaawansowanym rakiem piersi. Wyniki badań wskazują na dobrą tolerancję tych dawek. Nie ustalono jednorazowej dawki eksemestanu, która mogłaby spowodować objawy zagrażające życiu. W badaniach na zwierzętach śmiertelność odnotowano po podaniu jednorazowej dawki doustnej, odpowiadającej odpowiednio 2000 i 4000 zalecanej dawki u człowieka w mg/m².

Nie istnieją specyficzne środki przeciwdziałające w przypadku nadawki; należy prowadzić leczenie objawowe.

Wskazane jest wspólne leczenie wspierające, w tym częste monitorowanie podstawowych wskaźników czynności życiowych organizmu oraz staranne obserwowanie pacjentów.

Efekty uboczne

Lek Exevinc był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach przy dawce 25 mg dziennie. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych wyniosła 7,4% u pacjentek z wczesnym rakiem piersi otrzymujących terapię adiuwantną eksemetanem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęstszymi efektami ubocznymi były napoty cieplne (22%), artralgia (18%) oraz zwiększona zmęczalność (16%). Częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych wyniosła 2,8% w ogólnej grupie pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi efektami ubocznymi były napoty cieplne (14%) oraz nudności (12%).

Większość efektów ubocznych można wyjaśnić normalnymi skutkami farmakologicznymi blokady estrogenów (np. napoty cieplne).

Efekty uboczne zaobserwowane podczas badań klinicznych i w okresie po zarejestrowaniu leku wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

bardzo często – leukopenia**;

często – trombocytopenia**;

nieznana częstość – obniżenie liczby limfocytów**.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania:

często – anoreksja.

Ze strony psychiki:

bardzo często – depresja, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy, zawroty głowy;

często – zespół cieśni nadgarstka, parestezje;

rzadko – senność.

Ze strony układu krążenia:

bardzo często – napoty cieplne.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – ból brzucha, nudności;

często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego:

bardzo często – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi;

rzadko – zapalenie wątroby†, cholesteryczne zapalenie wątroby†.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często – nadmierne pocenie się;

często – wypadanie włosów, wysypka, pokrzywka, swędzenie;

rzadko – ostra ogólna pustulopatia egzantematyczna†.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i kości:

bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*;

często – złamania, osteoporoza.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

bardzo często – ból, zwiększona zmęczalność;

często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artralgię, rzadziej – ból kończyn, osteoarthryt, ból pleców, artretyzm, mięśnioból i sztywność stawów.

** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii odnotowano rzadko. Okresowe obniżenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek otrzymujących eksemetan, szczególnie u pacjentek z już istniejącą limfopenią. Średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek w miarę upływu czasu istotnie się nie zmieniały i nie obserwowano zwiększonej częstości infekcji wirusowych. Efekty te nie występowały u pacjentek leczonych w badaniach nad wczesnym rakiem piersi.

† Częstość obliczono zgodnie z regułą 3/X.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość wcześniej określonych efektów ubocznych i chorób w Międzygrupowym Badaniu Eksemetanu u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u pacjentek otrzymujących leczenie badanym lekiem oraz w okresie do 30 dni po jego zakończeniu.

W badaniu porównawczym ekszemestanu częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych ekszemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%. Nie zaobserwowano istotnych różnic w przypadku żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9% w porównaniu do 8,4%), zawału mięśnia sercowego (0,6% w porównaniu do 0,2%) oraz niewydolności serca (1,1% w porównaniu do 0,7%). W badaniu porównawczym ekszemestanu stosowanie ekszemestanu wiązało się z wyższą częstością występowania hipercholesterolemii w porównaniu do stosowania tamoksyfenu (3,7% w porównaniu do 2,1%).

W oddzielnym podwójnym ślepym randomizowanym badaniu przeprowadzonym wśród kobiet w okresie menopauzy z wczesnymi stadiami raka piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie ekszemestanem (N = 73) lub placebo (N = 73) przez 24 miesiące, stosowanie ekszemestanu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWN w osoczu krwi o 7–9% w porównaniu do wzrostu o 1% w grupie placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu apolipoproteiny A1 o 5–6% w grupie leczonej ekszemestanem w porównaniu do zmniejszenia o 0–2% w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne przeanalizowane parametry lipidowe (poziomy cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNN, trójglicerydów, apolipoproteiny-B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczenia. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu porównawczym ekszemestanu przypadki wrzodu żołądka występowały częściej w grupie leczonej ekszemestanem w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (0,7% w porównaniu do < 0,1%). Większość pacjentek przyjmujących ekszemestan, u których wystąpił wrzód żołądka, stosowała jednocześnie leki niesteroidowe przeciwzapalne i/lub stosowała je wcześniej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma kluczowe znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sintó Hisspania, S.L.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, no1, Sant Boï de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.