Etruzyl

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku ETRUZYL (ETRUZILÒ)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa, skrobia kukurydziana prażelatynizowana, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hydroksypropylometyloceluloza, talk, makrogol 8000, dwutlenek tytanu (171), tlenek żelaza żółty (172).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem „L9OO” po jednej stronie i numerem „2,5” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i związki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, w których wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich pośredniego stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza.

U kobiet w okresie pomenopauzalnym estrogeny są wytwarzane głównie za pomocą enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) na estron (E1) i estradiol (E2). W związku z tym poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć wyciszenie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z nielkową częścią hemoglobiny aromatazy cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym jednorazowa dawka letrozolu w dawkach 0,1, 0,5 i 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) o 75–78 % i o 78 % odpowiednio. Maksymalne obniżenie osiąga się po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie pomenopauzalnym, codzienna aplikacja letrozolu w dawkach od 0,1 do 5 mg prowadzi do obniżenia stężenia estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w stosunku do poziomu wyjściowego.

Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu są niższe niż granica wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne wyciszenie syntezy estrogenów, które utrzymuje się przez cały okres leczenia u tych pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitory aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie pomenopauzalnym, którym leczono letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, ACTH, a także aktywności reniny. Przeprowadzenie testu stymulacji z ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 i 5 mg nie wykazało żadnego zauważalnego zmniejszenia syntezy aldosteronu lub kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1, 0,5 i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi.

U pacjentek w okresie pomenopauzalnym, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących ich prekursorami. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w osoczu krwi, a także nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie stężenia hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu na czczo i 2 godziny – po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC)) nie zmienia się. Niewielkie zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. W związku z tym wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i całkowicie rozkłada się w tkankach. Objętość rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi z tworzeniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główny szlak eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Tworzenie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie pomenopauzalnym 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, a w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział koniugatów glukuronidowych metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity i 6 % – na niezmieniony letrozol.

Średni okres półtrwania końcowego z osocza krwi wynosi około 2 dni. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartość stężenia równowagowego jest o 1,5–2 razy wyższa niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg farmakokinetyka leku ma lekko nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się podczas leczenia przez długi czas, można wyciągnąć wniosek, że kumulacja letrozolu nie zachodzi.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano niewielkie, ale większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła o około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy odpowiednio w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nielineowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznego wydalania. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów.

W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol; analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych z dwóch badań podstawowych (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał statystycznie istotnej korelacji ze stężeniami minimalnymi letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia zaawansowanego raka piersi drugiej linii wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana. Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) średnie wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C według skali Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost AUC o 95 % i t½ o 187 % odpowiednio w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Femara® należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dobę, nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, mimo że pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z zaawansowanymi formami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantyczna wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnim wynikiem receptora hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzona terapia adiuwantyczna wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, u których standardowa terapia adiuwantyczna tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Terapia pierwszej linii zaawansowanego raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Terapia neoadiuwantyczna u kobiet w okresie menopauzy z hormonozależnym, HER-2-negatywnym nowotworem piersi, u których chemioterapia jest niewskazana i nie wskazano natychmiastowego zabiegu chirurgicznego.

Skuteczność leku u pacjentek z hormononielęknym nowotworem piersi nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na letrozol lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na wychłanianie letrozolu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu krwi w stanie równowagi w typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brakuje doświadczenia klinicznego z zastosowaniem letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi oprócz tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (potężne inhibitory CYP3A4 obejmują, ale nie są do nich ograniczone: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki, które mogą obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i ziele św. Jana) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie letrozolu (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg raz dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne wynikające z badań terapii drugiej linii raka piersi wskazuje, że skuteczność terapeutyczna leczenia letrozolem, jak i częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększały się, gdy letrozol był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą zmieniać się pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których eliminacja zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne dotyczące interakcji z cyklotydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (wrażliwym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej letrozolu) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami, które są często przepisywane.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma danych dotyczących stosowania letrozolu w leczeniu pacjentek z klirem kreatyniny <10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy. W trakcie badań z zastosowaniem leczenia adjuwantowego donoszono o hipercholesterolemii u 52,3% pacjentek przyjmujących letrozol oraz u 28,6% pacjentek przyjmujących tamoksyfen.

Zgodnie z kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTC) donoszono o hipercholesterolemii stopnia 3–4 u 0,4% pacjentek w grupie letrozolu oraz u 0,1% pacjentek w grupie tamoksyfen. Ponadto w terapii adjuwantowej wzrost ≥1,5 × ULN cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentek leczonych monoterapią i mających początkowy poziom cholesterolu ogólnego w surowicy w normie (tj. ≤1,5 × ULN) u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfen. Leki obniżające poziom lipidów były konieczne u 25% pacjentek przyjmujących letrozol oraz u 16% pacjentek przyjmujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Takich pacjentów należy poddać dokładniejszej obserwacji.

Wpływ na kości

Ponieważ letrozol jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub historią złamań lub z podwyższonym ryzykiem rozwoju osteoporozy, leczenie letrozolem w trybie adjuwantowym lub rozszerzonym adjuwantowym wymaga oceny gęstości mineralnej kości (BMD) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i po jego zakończeniu. W warunkach terapii adjuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen na 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia letrozolem określić poziomy hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Leczenie letrozolem powinno być stosowane wyłącznie u kobiet z postmenopauzalnym statusem endokrynowym.

Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna

Może występować (rzadko) zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna. Konieczne jest dokładne badanie pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) w przypadku uszkodzenia ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia parametrów laboratoryjnych

Nie obserwowano wpływu dawkowo-zależnego letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentek przyjmujących letrozol w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieustalonej znaczeniu klinicznym. U około połowy pacjentek, u których zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, był to stan przejściowy. U dwóch pacjentek przyjmujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem pozostaje niejasny. Bardzo rzadko pacjenci opuszczali badanie z powodu zaburzeń parametrów laboratoryjnych, które były lub nie były związane ze stosowaniem leku.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one znosić działanie farmakologiczne letrozolu.

Ze względu na zawartość laktozy w tabletach, lek Etruzyl nie jest zalecany pacjentkom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lek Etruzyl należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie ustalonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingowe dotyczące samorzutnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia lekiem Etruzyl, mimo wyraźnego statusu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośredniego typu), wiadomo, że letrozol może powodować wady wrodzone, jeśli zostanie zastosowany w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Letrozol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone.

Lek Etruzyl jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomów gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków, co może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Wpływ leku Etruzyl na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem u pacjentów obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach – senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka Etruzylu wynosi 2,5 mg jednorazowo na dobę. W terapii adjuwantnej i rozszerzonej terapii adjuwantnej leczenie Etruzylem powinno trwać przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby. U pacjentów z przerzutami leczenie Etruzylem należy kontynuować, dopóki nie stanie się oczywisty postęp choroby. W warunkach leczenia adjuwantnego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (lewostrozu przez 2 lata, po czym przejście na leczenie tamoksyfenem przez kolejne 3 lata).

W warunkach leczenia nieadjuwantnego leczenie Etruzylem należy kontynuować przez 4–8 miesięcy, aby osiągnąć optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię Etruzylem i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci.

Nie stosować leku u dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Etruzylu u dzieci. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek.

U pacjentek z uszkodzeniem wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z klirensiem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Etruzyl należy przyjmować doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się przyjęcie pominiętej dawki natychmiast po przypomnieniu sobie o niej. Jednak jeśli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy opuścić i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg wiązało się z ekspozycją systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Nie stosować leku u dzieci, ponieważ skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu u tej grupy pacjentów nie badano w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Działania niepożądane.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa.

Częstotliwość działań niepożądanych dla leku Etruzyl ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Etruzyl ogólnie dobrze tolerowano we wszystkich badaniach jako terapię pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapię adiuwantyczną raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako rozszerzoną terapię adiuwantyczną raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantyczną tamoksyfenem. Prawie u 1/3 pacjentek leczonych lekiem Etruzyl w stanach metastatycznych i neoadiuwantycznych, około u 75 % pacjentów przy zastosowaniu adiuwantycznym (obie grupy otrzymywały zarówno lek Etruzyl, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz prawie u 80 % pacjentów przy rozszerzonej terapii adiuwantycznej (Etruzyl i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) obserwowano działania niepożądane.

Ogólnie działania niepożądane, które obserwowano, miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano działania niepożądane takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrodynia, nudności, nasilone pocenie się oraz zmęczenie. Do ważnych działań niepożądanych, które mogą się rozwijać na tle leczenia letrozolem, należą zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia cerebrowaskularne i zjawiska tromboemboliczne). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, wypadanie włosów lub krwawienie z pochwy). Większość działań niepożądanych obserwowano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstotliwości dla tych działań niepożądanych opisano w tabeli 1.

Działania niepożądane wymieniono według częstotliwości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstotliwości występowania różnych działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często – (≥ 1/10), często – (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko – (≥ 1/1000 – < 1/100), niezbyt często – (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko – (< 1/10000); nieznana częstotliwość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu zaawansowanego rozprzestrzenienia.

O niektórych niepożądanych reakcjach zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego.

Leczenie uzupełniające lekiem Etruzyl w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: zdarzenia niepożądane, których częstość istotnie się różniła

Tabela 2

Uwaga. Okres leczenia obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnym czasie” obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu badanego leczenia. Różnice oparte są na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią lekiem Etruzyl: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie się różniła

Tabela 3

* Znacznie mniej niż w grupie monoterapii lekiem Etruzyl

** Znacznie więcej niż w grupie monoterapii lekiem Etruzyl

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane ze strony serca.

W warunkach leczenia adjuwantowego, oprócz danych przedstawionych w tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane związane z lekiem Etruzyl i tamoksyfenem odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego/zespół przemijający (TIA) (2,1 % vs 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia adjuwantowego zgłaszano następujące działania niepożądane dla leku Etruzyl (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs 0,6 %); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4 % vs 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs 0,7 %); zjawisko zakrzepowo-zatorowe* (0,9 % vs 0,3 %); udar mózgu/zespół przemijający (TIA)* (1,5 % vs 0,8 %).

Częstość zjawisk oznaczonych* statystycznie istotnie różniła się w obu grupach leczenia.

Działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia adjuwantowego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia adjuwantowego złamania kości lub osteoporoza występowały u statystycznie istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej lekiem Etruzyl (złamania kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %) niż u pacjentek w grupie placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla leku Etruzyl w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez system farmakonadzoru.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek powlekanych powłoką filmową w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Zakład Farmaceutyczny EGIS Sp. z o.o., Węgry.
2. Synthon Hiszpania, S.L., Hiszpania.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

1. Odpowiedzialny za pełen cykl produkcji, w tym za wydanie serii:

Synthon Hiszpania, S.L.

ul. Castello nr 1, Sant Boï de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.

2. Odpowiedzialny za wydanie serii:

Zakład Farmaceutyczny EGIS Sp. z o.o.

ul. Bekényfeldi 118-120, 1165, Budapeszt, Węgry.