Etrusil

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ETRUZIL (ETRUZIL®)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, almidón de maíz previamente gelatinizado, carboximetilalmidón sódico (tipo A), estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa, talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo, recubiertos con película, con la inscripción «L9OO» grabada en un lado y el número «2,5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes análogos. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral.

En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se forman principalmente mediante la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante la unión competitiva a la fracción no proteica del citocromo P450 de la aromatasa, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1, 0,5 y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con el nivel basal) en un 75-78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres con cáncer de mama metastásico en posmenopausia, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95 % respecto al nivel basal.

Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos, que se mantiene durante todo el período de tratamiento en estas pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 y 5 mg no mostró reducción significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1, 0,5 y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona).

En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que la bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En pacientes tratadas con letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de hormona luteinizante ni de hormona foliculoestimulante, ni tampoco alteraciones en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (tmax) es de 1 hora en ayunas y de 2 horas con comida; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (Cmax) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con comida), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC)) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dis tribución. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 % (principalmente con albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es aproximadamente del 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin modificar. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y completamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol experimenta en gran medida metabolismo, formando un metabolito carbinólico farmacológicamente inactivo – esta es la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que los isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin modificar en orina y heces, desempeñan solo un papel menor en la eliminación total del letrozol. Durante 2 semanas tras la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondía a conjugados glucurónidos del metabolito carbinólico, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin modificar.

El período de semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5 a 2 veces superior al valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un ligero carácter no lineal tras su administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en estado de equilibrio del letrozol se mantiene durante el tratamiento durante un largo período, se puede concluir que no ocurre acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un ligero aumento más que proporcional de AUC. Con dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis umbral a partir de la cual la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más pronunciada. Esta no proporcionalidad probablemente sea resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol no cambió tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol mediante un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una relación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (Cmin). Más aún, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes grados de función hepática, se determinó que en pacientes con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteración hepática. En el estudio de farmacocinética de una dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (clase C según Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en AUC y del 187 % en t½ en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática grave se esperan niveles más altos de letrozol que en pacientes sin disfunción hepática grave. Por consiguiente, el medicamento Femara® debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Dado que no se observó aumento de los índices de toxicidad en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 a 10 mg/día, no está justificado el ajuste de dosis hacia abajo, aunque estos pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia. Además, no se observó ningún efecto de la disfunción renal (valores calculados de aclaramiento de creatinina entre 20–50 ml/min) ni de la disfunción hepática sobre la concentración de letrozol en plasma en 359 pacientes con formas metastásicas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo positivo para receptores hormonales en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han completado un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido previamente terapia con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2, en quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la cirugía inmediata.

La eficacia del medicamento no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama negativo para receptores hormonales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al letrozol o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Mujeres en edad reproductiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol ocurre parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas típicas.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso del letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos, excepto con tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol.

Debe evitarse la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones séricas de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, reducir sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que estimulan CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) puede disminuir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno (20 mg una vez al día) provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre terapia de segunda línea para el cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden alterarse bajo la influencia del letrozol

In vitro, el letrozol inhibe las isoenzimas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, pero el significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce un sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como tratamiento concomitante en la población diana del letrozol) mostraron que la administración concomitante de letrozol con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente significativas.

El análisis de esta base de datos de estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Función renal alterada

No existen datos sobre el uso de letrozol para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina <10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un monitoreo del colesterol en suero. Durante un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los pacientes que recibieron tamoxifeno. Según los criterios de grados de severidad de reacciones adversas (CTCAE), se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 en el 0,4 % de los pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % de los pacientes en el grupo de tamoxifeno. Además, en la terapia adyuvante, el aumento ≥1,5 veces el límite superior normal (LSN) del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 veces el LSN) en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de los pacientes que recibieron tamoxifeno.

Función hepática alterada

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y la semivida de eliminación de letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una vigilancia más estrecha.

Efecto sobre el hueso

Dado que letrozol es un fármaco potente que reduce la concentración de estrógenos, durante el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado con letrozol, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas o en aquellas con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no definido, se debe determinar previamente al inicio del tratamiento con letrozol los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol. Letrozol debe administrarse únicamente a mujeres con estado endocrino posmenopáusico.

Tendinitis y rotura tendinosa

Pueden presentarse (raramente) tendinitis y rotura tendinosa. Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

No se ha observado un efecto dependiente de la dosis de letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se han observado disminuciones moderadas en el número de linfocitos de significado clínico indeterminado en algunos pacientes que recibieron letrozol a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; la relación con el fármaco en estudio no fue clara. Muy raramente, los pacientes abandonaron el estudio debido a alteraciones en pruebas de laboratorio, ya fueran o no relacionadas con el uso del fármaco.

Otras advertencias

Debe evitarse la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias podrían anular el efecto farmacológico de letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, el medicamento Etruzil no se recomienda para pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad reproductiva

Etruzil debe administrarse únicamente a mujeres con estado posmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con Etruzil, a pesar de tener un estado posmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo

Basado en la experiencia de uso en humanos, que incluye casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, genitales externos de tipo intermedio), se sabe que letrozol puede causar malformaciones congénitas si se utiliza durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Letrozol está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido.

Etruzil está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

El efecto farmacológico de letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento en el nivel de FSH, a su vez, estimula el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El efecto del medicamento Etruzil sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado debilidad generalizada y mareos, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada de Etruzil es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con Etruzil debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recidiva de la enfermedad. En pacientes con metástasis, el tratamiento con Etruzil debe continuar mientras no sean evidentes signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema terapéutico secuencial (letrozol durante 2 años seguido de un cambio al tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento no adyuvante, el tratamiento con Etruzil debe continuar durante 4-8 meses para lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, se debe interrumpir el tratamiento con Etruzil y programar una intervención quirúrgica planificada y/o discutir con la paciente las opciones de tratamiento posteriores.

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Niños.

No utilizar el medicamento en niños. La seguridad y eficacia de Etruzil en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal.

En pacientes con afectación hepática de leve a moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) o con alteración renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con alteración hepática grave son insuficientes. Los pacientes con alteración grave de la función hepática (clase C según Child-Pugh) requieren vigilancia estrecha.

Vía de administración

El medicamento Etruzil debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan al grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2-3 horas), se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis según lo programado. No se debe tomar una dosis doble, ya que con la administración de dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se observó una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

No utilizar el medicamento en niños, ya que la eficacia y seguridad del letrozol en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Perfil general de seguridad.

La frecuencia de reacciones adversas para el medicamento Etruzil se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

Etruzil fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en el cáncer de mama en estadios tempranos y como terapia adyuvante extendida en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con Etruzil en condiciones metastásicas y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de los pacientes en el régimen adyuvante (ambos grupos recibieron Etruzil y tamoxifeno, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) y casi en el 80 % de los pacientes en la terapia adyuvante extendida (Etruzil y placebo, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) se observaron reacciones adversas.

En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con el déficit de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los informes de estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen trastornos del sistema músculo-esquelético como osteoporosis y/o fracturas óseas, y eventos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales del déficit de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se indican según la frecuencia de aparición, indicándose primero las más comunes. Para la evaluación de la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes – (≥ 1/10), frecuentes – (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes – (≥ 1/1000 – < 1/100), raras – (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras – (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Algunas reacciones adversas se notificaron con una frecuencia considerablemente diferente en condiciones de tratamiento adyuvante.

Terapia adyuvante con el medicamento Etruzil en comparación con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia difería significativamente

Tabla 2

Nota. El período de tratamiento incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio. La diferencia se basa en las razones de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con Etrelzel: eventos adversos cuya frecuencia difirió significativamente

Tabla 3

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con el medicamento Etruzil

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con el medicamento Etruzil

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas de origen cardiaco.

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se notificaron los siguientes eventos adversos para el medicamento Etruzil y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastorno circulatorio cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se notificaron los siguientes eventos adversos para el medicamento Etruzil (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración de la administración de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas de origen del aparato locomotor.

Los datos de seguridad relativos al aparato locomotor obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con el medicamento Etruzil (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para el medicamento Etruzil frente a 3 años para el placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema de farmacovigilancia.

Duración de la vida útil. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos recubiertos con película en blíster; 3 o 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. EGIS Farmacéutica, S.A., Hungría.
2. Sintón Hispania, S.L., España.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1. Responsable del ciclo completo de fabricación, incluida la liberación del lote:

Sintón Hispania, S.L.

C/ Castello, n.º 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.

2. Responsable de la liberación del lote:

EGIS Farmacéutica, S.A.

Calle Bekényföldi, 118-120, 1165 Budapest, Hungría.