Этрузил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭТРУЗИЛ (ETRUZIL®)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, диоксид титана (171), оксид железа желтый (172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «L900» с одной стороны и номером «2,5» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является необходимым условием подавления роста опухоли.

У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с небелковой частью гемоглобина ароматазы цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1, 0,5 и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня.

При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов, которое сохраняется на протяжении всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено.

У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания оцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, а в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выделяемой с мочой в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения метастатического рака молочной железы второй линии продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Фемара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормоннегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к летрозолу или к любым вспомогательным веществам препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, воздействующие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения препарата летрозол в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола.

Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (сильные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что одновременное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначают.

Особенности применения.

Нарушения функции почек

Отсутствуют данные о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина

<10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии о гиперхолестеринемии сообщали у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен.

По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) о гиперхолестеринемии 3–4 степени сообщали у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в

группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥1,5 × ВГН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е.

<= 1,5 × ВГН) у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушения функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системное воздействие и период полувыведения летрозола примерно вдвое превышают таковые у здорового человека. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения летрозолом необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилий

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилий. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении пораженного сухожилия (см.

раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом оставалась неуточненной. Очень редко пациенты выходили из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, которые были или не были связаны с применением препарата.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Этрузил не рекомендуется пациенткам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Этрузил следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Этрузил, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (расщепление губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при его применении в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Летрозол противопоказан к применению в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя.

Препарат Этрузил противопоказан к применению в период кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата Этрузил на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза Этрузила составляет 2,5 мг один раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Этрузил должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. Пациентам с метастазами терапию препаратом Этрузил следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Этрузил следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Этрузил и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети.

Препарат не применяется для лечения детей. Безопасность и эффективность применения препарата Этрузил у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Пациенткам с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлыми нарушениями функции печени ограничены. Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Этрузил следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяется детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола у этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолом.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности.

Частоту нежелательных реакций для препарата Этрузил определяли в основном на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Этрузил в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первого и второго ряда при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших препарат Этрузил при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали и препарат Этрузил, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (Этрузил и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции.

В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, а также явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, сначала приводятся наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1000 – < 1/100), редко – (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко – (< 1/10000); неизвестно частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Адъювантная терапия препаратом Этрузил по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно отличалась

Таблица 2

Примечание. Период лечения включает 30 дней после последней дозы. «В любой момент времени» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Различия основаны на отношениях рисков и 95 % доверительных интервалах.

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Этрузил: нежелательные явления, частота которых существенно отличалась

Таблица 3

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Этрузил

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Этрузил

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщали о следующих нежелательных явлениях в отношении препарата Этрузил и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщали о следующих нежелательных явлениях для препарата Этрузил (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные о безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток в группе лечения препаратом Этрузил (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Этрузил по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.
2. Синтон Испания, С.Л., Испания.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Ответственный за полный цикл производства, включая выпуск серии:

Синтон Испания, С.Л.

К/ Кастелло, № 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

2. Ответственный за выпуск серии:

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.