Enoksaparyna-Farmeks

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Enoksaparyna-Farmeks (ENOXAPARIN-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera 10 000 jednostek anty-Xa, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

2000 jednostek anty-Xa/0,2 ml odpowiada 20 mg enoksaparyny sodowej;

4000 jednostek anty-Xa/0,4 ml odpowiada 40 mg enoksaparyny sodowej;

6000 jednostek anty-Xa/0,6 ml odpowiada 60 mg enoksaparyny sodowej;

8000 jednostek anty-Xa/0,8 ml odpowiada 80 mg enoksaparyny sodowej;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyny.

Kod ATC B01AB05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna jest heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, w której aktywność przeciwpłytkowa i przeciwkrzepliwa nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do standardowej heparyny. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonym systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwc-10a (około 100 MI/mg) oraz niską aktywność przeciwc-IIa (lub przeciwtrombinową) (około 28 MI/mg), a stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepliwe są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwpłytkowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwc-Xa/IIa u zdrowych ochotników i pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości przeciwpłytkowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora tkankowego czynnika krzepnięcia (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Te czynniki przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwpłytkowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia czas APTT może ulegać wydłużeniu od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żył błędnikowych (VTE) po zabiegach ortopedycznych.

W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po zabiegu wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez jakichkolwiek zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, którzy początkowo otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 MI (40 mg) podskórnie (p/s), zostało zrandomizowanych po wypisaniu z szpitala do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 MI (40 mg) (n = 90) raz dziennie podskórnie, albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w okresie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (TELA). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W innym podwójnie ślepych badaniu 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zatorów tętniczych, u których wykonano zabieg operacyjny związany z endoprotezą stawu biodrowego i którzy pierwotnie otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg) podskórnie podczas hospitalizacji, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 JP (40 mg) (n = 131) raz na dobę podskórnie, albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była istotnie statystycznie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] w porównaniu z placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i liczby zatorów żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] w porównaniu z placebo – 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami otrzymującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZT po zabiegach operacyjnych związanych z chorobami onkologicznymi.

W podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach porównano skuteczność i bezpieczeństwo 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonano planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 JP (40 mg) podskórnie) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli pojawiały się objawy ZT, wykonywano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po zabiegach operacyjnych związanych z chorobami onkologicznymi narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie statystycznie zmniejszało częstość zatorów potwierdzonych flebografią w porównaniu z 1-tygodniowym trybem profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej. Częstość ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wynosiła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej i okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z ostrymi stanami chorobowymi, które przewidywalnie powodują ograniczenie ruchomości.

W podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach z równoległymi grupami porównano działanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JP (20 mg) lub 4000 JP (40 mg) raz na dobę podskórnie z placebo w ramach profilaktyki ZT u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrego stanu chorobowego. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV według klasyfikacji funkcjonalnej przewlekłej niewydolności serca (NYHA)), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym stanem reumatycznym przy obecności co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, a leczenie badanym lekiem otrzymało 1073 pacjentów. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 JP (40 mg) raz na dobę podskórnie enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZVT w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) pozostawała istotnie niższa statystycznie w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiły odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zatorowości żył głębokich, z lub bez zakrzepicy płucnej.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup, 900 pacjentów z ostrym ZTG kończyn dolnych, z lub bez TEP, zostało przydzielonych losowo do leczenia szpitalnego albo enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie podskórnie, albo enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie, albo heparyną w postaci wewnątrzwennie bolusowej (5000 IU) z kolejnym ciągłym wlewem dożylnym (w celu osiągnięcia APTC od 55 do 85 sekund). Ogółem w badaniu zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z czasem protrombinowym w celu osiągnięcia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową lub standardową terapią heparynową i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparyna sodowa lub standardowa terapia heparynowa były stosowane przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy leczenia enoksaparyną sodową były równoważne standardowej terapii heparynowej pod względem obniżenia ryzyka nawrotu zatorowości żylnej (ZTG i/lub TEP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez fal Q, włączonego w ostrym okresie choroby, podzielono losowo do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny nierytrowej (HNR) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania procedury rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8 % do 16,6 % (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2 %) w 14. dniu. Zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 % do 19,8 %; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu podskórnej iniekcji.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, u których leczenie fibrynolityczne było odpowiednie, podzielono losowo do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci pojedynczej i.v. dawki bolusowej 3000 IU (30 mg) z kolejnym podawaniem w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. i dalszym stosowaniem w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo HNR przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był korygowany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat). Iniekcje podskórne enoksaparyny sodowej stosowano do wypisu pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wczynienie (ICW) z antykoagulacyjnym wsparciem badanymi lekami w warunkach ślepego badania. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową ICW wykonywano w trakcie przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonika, oraz z zastosowaniem i.v. dawki bolusowej enoksaparyny sodowej w dawce 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonika.

W porównaniu z HNR enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny i nawrotowego zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu do 12,0 % w grupie stosowania HNR] z względnej redukcją ryzyka o 17 % (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka nawrotowego zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem HNR (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu poprzedniego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Obserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNR u pacjentów, którzy poddali się ICW w ciągu 30 dni po randomizacji (względne zmniejszenie ryzyka o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (względne zmniejszenie ryzyka o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego śmierć, nawrotowy zawał mięśnia sercowego lub krwotok śródczaszkowy (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą stosowania HNR (12,2 %), co odpowiada względnej redukcji ryzyka o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4 %). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwotoków śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % przy enoksaparynie sodowej w porównaniu do 0,7 % przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Zgodnie z danymi literaturowymi, stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 IU (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B–C wg klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zatorowi żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących doboru dawki leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny oceniano na podstawie trwania działania przeciw-Xa i przeciw-IIa w osoczu krwi przy zalecanych dawkach (zwalidowane metody amidolityczne) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym oraz po jednorazowej iniekcji i.v.

Dostępność biologiczna.

Enoksaparyna podawana podskórnie jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana (około 100 %). Maksymalna aktywność w osoczu krwi występuje 3–4 godziny po podaniu. Maksymalna aktywność (wyrażona w IU przeciw-Xa) wynosi 0,18 ± 0,04 (po 2000 IU przeciw-Xa), 0,43 ± 0,11 (po 4000 IU przeciw-Xa) w leczeniu profilaktycznym oraz 1,01 ± 0,14 (po 10000 IU przeciw-Xa) w leczeniu terapeutycznym.

Dawka bolusowa i.v. 3000 IU przeciw-Xa z kolejnymi iniekcjami podskórnymi po 100 IU przeciw-Xa/kg co 12 godzin prowadzi do osiągnięcia pierwszego maksymalnego poziomu stężenia antyfaktora Xa wynoszącego 1,16 IU/ml (n = 16) oraz średniego wskaźnika pola pod krzywą farmakokinetyczną odpowiadającego 88 % poziomu równowagi. Stan równowagi osiągany jest w drugim dniu leczenia.

W zakresie zalecanych dawek farmakokinetyka enoksaparyny jest liniowa.

Wewnątrzosobnicza i międzysobnicza zmienność jest niska. Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom 4000 IU przeciw-Xa raz na dobę stan równowagi osiągany jest w drugim dniu, przy czym średnia aktywność enoksaparyny jest o około 15 % wyższa niż po dawce jednorazowej. Poziom aktywności enoksaparyny w stanie równowagi można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki jednorazowej. Po wielokrotnym podawaniu podskórnym po 100 IU przeciw-Xa/kg dwa razy na dobę stan równowagi osiągany jest w 3–4 dniu, średnie pole pod krzywą farmakokinetyczną jest o około 65 % wyższe niż po dawce jednorazowej, a maksymalny i minimalny poziom aktywności przeciw-Xa wynoszą odpowiednio 1,2 i 0,52 IU przeciw-Xa/ml. Na podstawie farmakokinetyki enoksaparyny sodowej, różnica ta obserwowana w stanie równowagi jest przewidywalna i mieści się w granicach przedziału terapeutycznego. Aktywność przeciw-IIa w osoczu krwi po podaniu podskórnym jest około 10 razy niższa niż aktywność przeciw-Xa. Średnia maksymalna aktywność przeciw-IIa występuje około 3–4 godziny po iniekcji podskórnej i osiąga 0,13 IU przeciw-IIa/ml przy wielokrotnym podawaniu dawki 100 IU przeciw-Xa/kg dwa razy na dobę.

Nie zaobserwowano farmakokinetycznej interakcji między enoksaparyną a lekami trombolytycznymi przy jednoczesnym podaniu.

Rozkład.

Objętość rozkładu aktywności przeciw-Xa enoksaparyny wynosi około 5 l i jest zbliżona do objętości krwi.

Metabolizm.

Enoksaparyna jest metabolizowana głównie w wątrobie (desulfatyzacja, depolimeryzacja).

Wydalanie.

Po podaniu podskórnym okres półtrwania aktywności przeciw-Xa w heparynach niskocząsteczkowych jest dłuższy niż w heparynach nierytrowych.

Enoksaparynie właściwe jest jednofazowe wydalanie z okresem półtrwania około 4 godzin po jednorazowym podaniu podskórnym i około 7 godzin po podaniu dawek powtarzanych.

W heparynie niskocząsteczkowej aktywność przeciw-IIa w osoczu krwi maleje szybciej niż aktywność przeciw-Xa.

Enoksaparyna i jej metabolity są wydalane przez nerki (mechanizm nienasycony) i drogą żółciową.

Klirens nerkowy fragmentów o aktywności przeciw-Xa wynosi około 10 % podanej dawki, a całkowita ekspresja nerkowa substancji aktywnych i nieaktywnych – 40 % dawki.

Grupy o wysokim ryzyku.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Wydalanie jest opóźnione z powodu fizjologicznie obniżonej funkcji nerek w tej grupie. Ta zmiana nie wpływa na dawkowanie i schemat podawania w leczeniu profilaktycznym, o ile funkcja nerek u tych chorych pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. jest tylko nieznacznie zmniejszona.

Przed rozpoczęciem leczenia heparyną niskocząsteczkową (HNC) u chorych w wieku powyżej 75 lat należy systematycznie ocenić funkcje nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby.

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności przeciw-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem nasilenia zaburzeń funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa–Pugha). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu antytrombiny III (AT III), które było wtórne wobec zmniejszenia syntezy AT III u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek.

Obserwowano zależność liniową między kliresem plazmatycznym aktywności przeciw-Xa a kliresem kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ekspozycja na aktywność przeciw-Xa, wyrażona jako AUC (pole pod krzywą „stężenie/czas”), w stanie równowagi wzrastała granicznie przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 IU (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 4000 IU (40 mg) raz na dobę (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa.

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do kontroli po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 IU, 50 IU lub 100 IU/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała.

Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności przeciw-Xa w stanie równowagi był granicznie wyższy u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności przeciw-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. w dawce 4000 IU (40 mg) ekspozycja na aktywność przeciw-Xa była o 52 % wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolytycznych nie zaobserwowano żadnej farmakokinetycznej interakcji między nimi.

Dane doksyczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych oznak niepożądanego wpływu przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dzień w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dzień w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dzień nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksycznego leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dzień.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych żylnych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób onkologicznych;
• profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych żylnych u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (TVD) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze inwazyjne leczenie wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny niskocząsteczkowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz rozdział „Skład”);
• wcześniejsze wystąpienie immunomedoiowanej, wywołanej heparyną trombocytopenii (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni w obecności przeciwciał krążących (patrz także rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna klinicznie istotna krwawienie oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, wrzód żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg operacyjny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane wady żylne przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnąrzopajęczynówkowe, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w leczeniu w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym.

Do leków wpływających na hemostazę należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, retaplaza, streptokinaza, tenektplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie należy prowadzić z ostrożnością.

Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:

• inhibitory agregacji płytków, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona serca), klopidogrel, tyklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym — ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.

Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Preparatu nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. w aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego względu należy dokładnie zapoznać się z instrukcjami stosowania charakterystycznymi dla każdego konkretnego leku patentowego i ściśle ich przestrzegać.

Heparynowa trombocytopenia (HT) w wywiadzie (> 100 dni)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni wystąpiła HT oparta na mechanizmie immunologicznym lub u których stwierdza się obecność krążących przeciwciał (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą występować przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) wystąpiła HT immunologiczna bez obecności krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków nieheparynowych (np. danaparydy sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Istnieje również ryzyko wystąpienia HT wywołanej przeciwciałami podczas stosowania NCH, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z nowotworami.

Z tego względu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne kontrole w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żylnej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni być poinformowani, że mogą wystąpić takie objawy i że w takiej sytuacji powinni niezwłocznie powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50 % wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek nieheparynowy.

Zjawiska krwotoczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może wystąpić krwotoka/krwawienie w dowolnym miejscu. W przypadku krwotoki należy określić jej przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować z ostrożnością w stanach zwiększających ryzyko krwotoki, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków oddziałujących na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania żylnej tromboembolii nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi, agregację płytek krwi ani wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ze względu na brak liniowej zależności między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/podtwardówkowe u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne NCH. Znieczulenie podpajęczynówkowe/podtwardówkowe lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”). Opisywano przypadki hematomi neuroaksjalnych w sytuacji jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/podtwardówkowego lub punkcji lędźwiowej, co prowadziło do trwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich powikłań jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych cewników podtwardówkowych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, traumatycznych lub powtarzanych zabiegach podtwardówkowych lub podpajęczynówkowych oraz u pacjentów z wywiadem operacji kręgosłupa lub jego deformacjami.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwotok związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i zabiegami znieczulenia podtwardówkowego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Najlepiej jest umieszczać lub usuwać cewnik podtwardówkowy lub wykonywać punkcję lędźwiową wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia podtwardówkowego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczna jest dokładna obserwacja w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie drętwienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelita i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie powiadomili lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomy podpajęczynówkowej należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Opisywano przypadki wystąpienia nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Ostra ogólna wypryskowa pustulacja. Opisywano przypadki wystąpienia ostrej ogólnej wypryskowej pustulacji (OGWP).

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwotoki po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasowych między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. W przypadku stosowania metody manualnego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatniej wstrzykniętej dożylnie lub podskórnie dawce enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Miejsce wprowadzenia cewnika należy obserwować w celu wczesnego wykrycia objawów krwotoki lub powstania guzka krwotocznego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoczenia mózgowego. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Zastosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek serca u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność dodatkowych czynników ryzyka, w tym choroby podstawowej, oraz niewystarczające dane kliniczne ograniczają ocenę tych przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły kobiet w ciąży, w których zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Zastosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy tętniczej i żylnej, u 2 z 8 kobiet doszło do powstania skrzepów krwi, które spowodowały zablokowanie zastawki i śmierć matki i płodu. W okresie po rejestracji pojawiły się pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca możliwe jest zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej i żylnej.

Pacjenci starsi. Podczas stosowania leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie obserwowano wzrostu skłonności do krwotok. U pacjentów starszych (szczególnie powyżej 80. roku życia) zwiększa się ryzyko powikłań krwotocznych podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia otrzymujących leczenie preparatem z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i może być wskazane zmniejszenie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwotoki. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i może być wskazane monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotny wzrost ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowywania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoki. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co zwiększa ryzyko krwotoki. Z tego względu tym pacjentom zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością zwiększone jest ryzyko wystąpienia zakrzepicy tętniczej i żylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować możliwe objawy zakrzepicy tętniczej i żylnej.

Hipokaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów otrzymujących leki mogące podnosić poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować poziom potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonego ryzyka.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową u ludzi w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane z badań na zwierzętach wskazują, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać kobietom w ciąży tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Kobiet w ciąży otrzymujących enoksaparynę sodową należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów krwotoki lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku krwawień. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko krwotoki, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie podtwardówkowe, zaleca się odstawienie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u ludzi. U szczurów podczas laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana podczas karmienia piersią.

Plodność. Kliniczne dane dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami jest nieobecny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Droga podania – podskórna (z wyjątkiem pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, u których wymagane jest wewnątrzżylowe podanie bolusowe).

Zalecany dla dorosłych.

Nie należy podawać leku do wewnątrz mięśni.

1 ml roztworu do wstrzykiwań odpowiada około 10000 j. anty-Xa enoksaparyny.

Dawkowanie.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem.

Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów może być oceniane za pomocą walidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

Pacjentom z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j. (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podkórną (p/s). Wykazano, że wstępne podanie przedoperacyjne enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j. (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej ruchomości.

Pacjentom z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j. (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać drogą podkórną (p/s) 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odroczony zabieg ortopedyczny), ostatniego wstrzyknięcia należy dokonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie leku 12 godzin po zabiegu operacyjnym.

Dla pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom operacyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową – do 5 tygodni.

Dla pacjentów z wysokim ryzykiem żylakowych zakrzepów żylakowych (ŻZZ), u których przeprowadza się operacje jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową – do 4 tygodni.

Profilaktyka żylakowych zakrzepów żylakowych u pacjentów leczonych zachowawczo.

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j. (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s.

Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie określona.

Profilaktyka powstawania zakrzepów w obwodzie krążenia pozaciałkowym podczas hemodializy.

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j/kg/ (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 j/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 j/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednakże w przypadku powstawania pierścieni fibryny, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 j/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia oraz podczas sesji hemodializy.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci wstrzyknięcia 150 j/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci wstrzyknięć 100 j/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 j/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu ŻZZ. Schemat dawkowania 100 j/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową ZTP, z chorobami nowotworowymi, nawrotowymi ŻZZ lub zakrzepicą żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu tego rozdziału).

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s i stosowana w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się podanie doustnej kwasu acetylosalicylowego w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) i dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe wewnątrzżylne (w/ż) podanie bolusowe 3000 j. (30 mg) plus dawka 100 j/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 j/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j. (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. doustny kwas acetylosalicylowy (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisania pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• Pacjentom, u których wykonano PCI, jeśli ostatnie podanie enoksaparyny sodowej p/s miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu, nie są wymagane dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu, należy podać bolusowo w/ż 30 j/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), pacjentom w podeszłym wieku nie wymaga się zmniejszenia dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa w/ż leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 j/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 j. (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie stosuje się dawkę 75 j/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania zakrzepów w obiegu pozaciałkowym podczas hemodializy.

Tabela 4.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

Upośledzenie funkcji nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym. Chociaż u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie zaleca się korekty dawki, stan tych pacjentów wymaga starannego nadzoru klinicznego.

Sposób stosowania. Leku nie wolno podawać w sposób wewnątrzmięśniowy.

W celu zapobiegania złożeniom żylno-tromboembolicznym po zabiegach operacyjnych, leczenia TVG i TEP, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w sposób podskórny.

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej wewnątrzżylowej iniekcji bolusowej, a następnie natychmiastowego podania podskórnie.

W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepliny w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania iniekcji podskórnej.

Podawanie leku zaleca się przeprowadzać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w sposób głębokiej iniekcji podskórnej.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawek wstępnie napełnionych nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed iniekcją. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki leku zalecanej do podania, z uwagi na masę ciała pacjenta, należy użyć strzykawek wstępnie napełnionych z podziałką, które umożliwiają uzyskanie wymaganego objętości poprzez usunięcie nadmiaru przed iniekcją. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach niemożliwe jest uzyskanie dokładnej dawki z powodu charakteru skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić wartość objętości do najbliższego odczytu na podziałce.

Lek należy podawać naprzemiennie w lewą i prawą przednią lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo do fałdu skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia iniekcji. Po podaniu leku nie należy masować miejsca iniekcji.

System bezpieczeństwa strzykawek wstępnie napełnionych z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu iniekcji.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje lek, powinien postępować zgodnie z instrukcją do stosowania leku Enoksaparyna-Farmeks.

Iniekcja wewnątrzżylowa (bolusowa) [tylko przy stosowaniu leku wskazanym jako ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST (STEMI)].

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej wewnątrzżylowej iniekcji bolusowej, a następnie natychmiastowego podania podskórnie.

Do iniekcji wewnątrzżylowej można użyć wielodawkowego fiolki lub strzykawki wstępnie napełnionej.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez system do infuzji wewnątrzżylowej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp wewnątrzżylowy należy przepłukać odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy przed podaniem bolusowym enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 IU (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 IU (30 mg) za pomocą strzykawki wstępnie napełnionej z podziałką, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 IU (30 mg). Następnie dawkę 3000 IU (30 mg) można bezpośrednio podać w sposób wewnątrzżylowy.

Dodatkowy bolus w przypadku PCIS, jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. U pacjentów poddawanych PCIS konieczne jest podanie dodatkowego wewnątrzżylowego bolusu 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W celu zapewnienia dokładności podania tak małego objętości zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 IU/ml (3 mg/ml).

Należy nabrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu do strzykawki i podać do systemu do infuzji wewnątrzżylowej.

Po rozcieńczeniu objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub korzystając z tabeli 5. Zaleca się rozcieńczanie bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 5.

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji wewnątrzżylowej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 IU (3 mg)/ml.

Wprowadzenie do części tętniczej obwodu dializacyjnego. Lekarstwo wprowadza się do części tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AWK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągną maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne, aby utrzymać INR w zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AWK należy odstawić AWK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej zakresu terapeutycznego.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLP) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie BDLP 0–2 godziny (w zależności od instrukcji lekarskiej dla każdego BDLP) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym BDLP pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należało podać następną dawkę BDLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematomu neuroosiowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika.

Podczas procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji / wprowadzeniem lub usunięciem cewnika do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się w przypadku znieczulenia neuroosiowego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 24 godziny przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji / wprowadzeniem lub usunięciem cewnika do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający okres czasu przed wprowadzeniem lub usunięciem cewnika.

W tych punktach czasowych stężenia anty-Xa leku nadal występują, a przestrzeganie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu neuroosiowego.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji spinalnej/epiduralnej oraz po usunięciu cewnika. Przedział czasowy należy ustalać na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w trakcie tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku wstrzyknięcia dożylnej, pozaustrojowej lub podskórnej może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne wstrzykiwanie dożylne protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować infuzję protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana ponad 8 godzin wcześniej lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz Instrukcja lekarska dla soli protaminy).

Efekty uboczne.

Częstotliwość określano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy narządów układów efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się stopnia ich powagi.

Rozstroje układu krwiotwórczego i chłonnego.

Często: krwawienia, anemia hemolityczna, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z towarzyszącym zakrzepem; w niektórych z tych przypadków zakrzep był powikłaniem infarktu narządów lub niedokrwienia kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rozstroje układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idowe, w tym wstrząs.

Rozstroje układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rozstroje układu naczyniowego.

Rzadko: hematoma rdzenia kręgowego (lub hematoma neuroosiowa). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rozstroje wątrobowo-żółciowe.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Niezbyt często: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy.

Rozstroje skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, swędzenie, rumień.

Niezbyt często: dermatyt pęcherzowy.

Rzadko: alopecia, zapalenie naczyń skóry, martwica skóry, która zazwyczaj pojawia się w miejscu zastrzyku (zwykle poprzedzona purpurą lub rumieniastymi plamami, które są naciekowe i bolesne). Guzki w miejscu zastrzyku (zespół zapalny, stanowiący niecystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Guzki te wchłaniają się w ciągu kilku dni i nie wymagają odstawienia leku.

Częstotliwość nieznana: ostrze ogólne egzantematyczne pustularne (GOEP).

Rozstroje układu ruchu, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza po długotrwałej terapii (trwającej dłużej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniaki w miejscu zastrzyku, ból w miejscu zastrzyku, inne reakcje w miejscu zastrzyku (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, tworzenie się guzka, ból lub inne reakcje).

Niezbyt często: podrażnienie lokalne, martwica skóry w miejscu zastrzyku.

Zmiany wynikające z badań laboratoryjnych.

Rzadko: hiperkaliemia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Krwawienia. Zarejestrowano przypadki znaczących powikłań krwotocznych, niektóre z nich miały charakter śmiertelny. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: gdy powikłanie krwotoczne powodowało istotne objawy kliniczne lub gdy towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub wymagało przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia wewnątrzotętnicze i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienia mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia narządów, w których istnieje ryzyko krwawienia, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 6.

* Takie jak krwawienie do guza, ekchymoza (z wyjątkiem obserwowanej w miejscu wstrzyknięcia), krwawienie do rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Zjawisko trombocytopenii i trombocytozy. Tabela 7.

** Zwiększenie zawartości trombocytów > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie mieszać w jednej strzykawce z żadnymi innymi lekami.

Opakowanie.

Po 0,2 ml, lub po 0,4 ml, lub po 0,6 ml, lub po 0,8 ml w strzykawkach wstępnie napełnionych:

№ 1 (1×1): po 1 strzykawce wstępnie napełnionej w opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze, po 1 opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze w pudełku kartonowym;

№ 2 (2×1): po 2 strzykawki wstępnie napełnione w opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze, po 1 opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze w pudełku kartonowym;

№ 10 (5×2): po 5 strzykawek wstępnie napełnionych w opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze, po 2 opakowania konturowe komórkowe lub blistry w pudełku kartonowym;

№ 10 (10×1): po 10 strzykawek wstępnie napełnionych w opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze, po 1 opakowaniu konturowym komórkowym lub blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria oddania. Na receptę.

Producent.

TOO „FARMEKS GRUP”.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100.

O wszystkich przypadkach działań niepożądanych należy powiadamiać producenta:

TOO „Farmeks Grup”, Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100, tel. +38(044)391-19-19, faks: +38(044)391-19-18, lub za pośrednictwem formularza na stronie internetowej: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor