Enoxaparina-Farmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENOXAPARINA-PHARMEX (ENOXAPARINA-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: enoxaparina sódica;

1 ml de solución contiene 10 000 UI anti-Xa, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;

2000 UI anti-Xa/0,2 ml equivalente a 20 mg de enoxaparina sódica;

4000 UI anti-Xa/0,4 ml equivalente a 40 mg de enoxaparina sódica;

6000 UI anti-Xa/0,6 ml equivalente a 60 mg de enoxaparina sódica;

8000 UI anti-Xa/0,8 ml equivalente a 80 mg de enoxaparina sódica;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de heparinas.

Código ATC B01A B05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular en la que la actividad antitrombótica y la actividad anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación entre ambas de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición mediada por ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción de la liberación endógena del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor basal, durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras procedimientos ortopédicos.

En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras una intervención quirúrgica de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas previas, que inicialmente recibieron enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para continuar con enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c. o con placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1.

Indicador	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c., n (%)	Placebo una vez al día s.c., n (%)
Todos los pacientes que recibieron el tratamiento en estudio con fines de profilaxis prolongada	90 (100)	89 (100)
Número total de casos de EVT (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Número total de casos de TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Número de TVP de localización proximal (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valor de p en comparación con placebo es de 0,008. # Valor de p en comparación con placebo es de 0,537.

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, que habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados para recibir tras el alta hospitalaria bien enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o bien placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TEV con profilaxis prolongada fue significativamente menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TEV (enoxaparina sódica − 21 [16 %] frente a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001) como al número de ETV proximales (enoxaparina sódica − 8 [6,1 %] frente a placebo − 28 [21,4 %]; p < 0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de la TEV tras intervenciones quirúrgicas por enfermedades oncológicas.

En un estudio multicéntrico doble ciego se compararon la seguridad y eficacia de regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía programada por enfermedades oncológicas del abdomen o de la pelvis. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TEV, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía oncológica abdominal o pélvica redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TEV al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otras complicaciones durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de las complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que se espera causen limitación de la movilidad.

En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, se comparó la eficacia de la enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo en la profilaxis de la TEV en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. En este estudio participaron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la clasificación funcional de la insuficiencia cardíaca crónica [NYHA]), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica descompensada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que tuvieran al menos un factor de riesgo de TEV (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedente de TEV, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron en el estudio 1102 pacientes, y 1073 pacientes recibieron el tratamiento en estudio. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de TEV en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 2.

Tabla 2.

Indicador	Enoxaparina sódica 2000 UI (20 mg) una vez al día s.c., n (%)	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c., n (%)	Placebo n (%)
Todos los pacientes tratados que recibieron la terapia profiláctica en estudio durante una enfermedad aguda	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Número total de ETE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Número total de TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Número de TVP proximal (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ETE − eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron casos de TVP, ETEP y muerte considerada como consecuencia de un evento tromboembólico. * Valor de p en comparación con placebo es 0,0002.

Aproximadamente tres meses después del reclutamiento de los pacientes en el estudio, la frecuencia de eventos tromboembólicos (ETV) en el grupo que recibió enoxaparina sódica a la dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo estadísticamente significativa menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia total de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo que recibió enoxaparine sódica a la dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a la dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) aguda de extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar (EP), fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a la dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía subcutánea, o enoxaparina sódica a la dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía subcutánea, o heparina mediante bolus intravenoso (5000 UI) seguido de infusión intravenosa continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio, todos ellos recibieron el tratamiento en estudio. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor del cociente internacional normalizado (INR) entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica o con heparina estándar, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recidivantes (TVP y/o EP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3.

Parámetro	Enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutánea, n (%)	Enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día subcutánea, n (%)	Heparina administración IV con ajuste de dosis según nivel de TCA, n (%)
Todos los pacientes con TEP con o sin TVP que recibieron el tratamiento en estudio	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Número total de ETV (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Número de solo TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Número de TVP proximal (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Número de TEP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ETV − embolia trombosis venosa (TVP y/o TEP). * Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de ETV fueron: al administrar enoxaparina sódica una vez al día en comparación con heparina: de -3,0 a 3,5. al administrar enoxaparina sódica cada 12 horas en comparación con heparina: de -4,2 a 1,7.

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio, multicéntrico, se aleatorizaron 3171 pacientes, incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, para recibir en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día) o bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa con ajuste de la dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hemorragias en el sitio de inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, para quienes la terapia fibrinolítica era adecuada, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica mediante una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea y posterior administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea cada 12 horas, o bien HNF durante 48 horas con ajuste de la dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta posológica de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con disfunción renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta hospitalaria del paciente o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Por tanto, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se les realizó bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica a una dosis de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, que fue una combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes para una serie de indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron una ICP dentro de los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado, que incluyó muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico global), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento adicional de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura científica, la administración de enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clase B−C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Debe tenerse precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a sufrir hemorragias (ver sección «Instrucciones de uso especiales»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina se evaluaron basándose en la duración de la actividad anti-Xa y anti-IIa en plasma a las dosis recomendadas (métodos amidolíticos validados), tras administración subcutánea única y repetida y tras una inyección intravenosa única.

Biodisponibilidad.

La enoxaparina administrada por vía subcutánea se absorbe rápidamente y casi completamente (aproximadamente 100 %). La actividad máxima en plasma se observa a las 3–4 horas tras la administración. Esta actividad máxima (expresada en UI anti-Xa) es de 0,18 ± 0,04 (tras 2000 UI anti-Xa), 0,43 ± 0,11 (tras 4000 UI anti-Xa) en tratamiento profiláctico y 1,01 ± 0,14 (tras 10000 UI anti-Xa) en tratamiento terapéutico.

Una inyección intravenosa en bolo de 3000 UI anti-Xa seguida de inyecciones subcutáneas posteriores de 100 UI anti-Xa/kg cada 12 horas conduce al primer pico de concentración máxima de anti-factor Xa de 1,16 UI/ml (n = 16) y un valor medio del área bajo la curva farmacocinética que corresponde al 88 % del nivel en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza el segundo día de tratamiento.

Dentro de las dosis recomendadas, la farmacocinética de la enoxaparina es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. Tras administraciones subcutáneas repetidas de 4000 UI anti-Xa una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanza al segundo día, siendo la actividad media de enoxaparina aproximadamente un 15 % más alta que tras una dosis única. El nivel de actividad de enoxaparina en estado de equilibrio puede predecirse a partir de la farmacocinética de una dosis única. Tras administraciones subcutáneas múltiples de 100 UI anti-Xa/kg dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanza entre los días 3 y 4, el valor medio del área bajo la curva farmacocinética es aproximadamente un 65 % más alto que tras una dosis única, y los niveles máximos y mínimos de actividad anti-Xa son 1,2 y 0,52 UI anti-Xa/ml, respectivamente. Según la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia observada en el estado de equilibrio es predecible y se encuentra dentro del intervalo terapéutico. La actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. La actividad anti-IIa máxima media se observa aproximadamente a las 3–4 horas tras la inyección subcutánea y alcanza 0,13 UI anti-IIa/ml tras administraciones repetidas de 100 UI anti-Xa/kg dos veces al día.

No se observó interacción farmacocinética entre enoxaparina y agentes trombolíticos tras administración concomitante.

Distribución.

El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina es de aproximadamente 5 litros y es similar al volumen sanguíneo.

Metabolismo.

La enoxaparina se metaboliza principalmente en el hígado (desulfatación, despolimerización).

Eliminación.

Tras administración subcutánea, el periodo de semieliminación de la actividad anti-Xa de las heparinas de bajo peso molecular es más largo que el de las heparinas no fraccionadas.

La enoxaparina presenta una eliminación monofásica con un periodo de semieliminación de aproximadamente 4 horas tras la administración subcutánea de una dosis única y de aproximadamente 7 horas tras la administración de dosis repetidas.

En la heparina de bajo peso molecular, la actividad anti-IIa en plasma disminuye más rápidamente que la actividad anti-Xa.

La enoxaparina y sus metabolitos se eliminan por vía renal (mecanismo no saturable) y a través de las vías biliares.

El aclaramiento renal de fragmentos con actividad anti-Xa es de aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de sustancias activas e inactivas es del 40 % de la dosis.

Grupos de riesgo elevado.

Pacientes de edad avanzada.

La eliminación se ralentiza debido a la función renal fisiológicamente reducida en este grupo. Este cambio no afecta a la dosificación ni al régimen de administración en el tratamiento profiláctico, siempre que la función renal de estos pacientes permanezca dentro de límites aceptables, es decir, cuando solo esté ligeramente reducida.

Antes de iniciar el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes mayores de 75 años, debe evaluarse sistemáticamente la función renal.

Alteraciones de la función hepática.

En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por la reducción del nivel de antitrombina III (AT III), que fue secundaria a la disminución de la síntesis de AT III en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal.

Se observó una relación lineal entre el aclaramiento plasmático de la actividad anti-Xa y el aclaramiento de creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado de equilibrio en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras administraciones subcutáneas múltiples de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado de equilibrio aumentó significativamente en promedio un 65 % tras administraciones subcutáneas múltiples de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso especiales»).

Hemodiálisis.

La farmacocinética de enoxaparina sódica durante hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras administración intravenosa única de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Peso corporal.

Tras administraciones subcutáneas múltiples de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa fue marcadamente más alto en estado de equilibrio en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad, tras la administración subcutánea del fármaco, se observó un aclaramiento más bajo tras corrección por peso corporal.

Cuando se administró el fármaco sin ajuste por peso corporal, se encontró que tras una única inyección subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % más alta en mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y un 27 % más alta en hombres con bajo peso corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos de control con peso corporal normal (ver sección «Instrucciones de uso especiales»).

Interacciones farmacocinéticas

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre enoxaparina sódica y trombolíticos tras administración concomitante.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos tras la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró ninguna actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni ninguna actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro y en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Estudios realizados en hembras gestantes de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico o fetotoxicidad del fármaco. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva de machos y hembras de ratas tras administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para uso en adultos para:

• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en aquellos sometidos a intervenciones quirúrgicas ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo procedimientos relacionados con enfermedades oncológicas.
• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (tales como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo elevado de desarrollar tromboembolismo venoso.
• Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesaria terapia trombolítica o intervención quirúrgica.
• Prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes en los que se planifica tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

La enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días con presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de sangrado, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o defectos graves del desarrollo de vasos intrarraquídeos o intracerebrales.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha administrado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos.

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere tal combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.

Entre los medicamentos que afectan la hemostasia se incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Medicamentos que deben administrarse concomitantemente con precaución.

Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:

• inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
• dextrano 40;
• glucocorticoides para uso sistémico.

Medicamentos que aumentan los niveles de potasio. Los medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica bajo estricto monitoreo clínico y de laboratorio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

No se permite la administración intramuscular del medicamento.

Advertencias generales.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia clínica y seguridad. Esto determina diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, en la actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por ello, es imprescindible leer cuidadosamente las instrucciones de uso específicas de cada medicamento patentado y cumplirlas estrictamente.

Heparina-inducida trombocitopenia (HIT) en la historia clínica (> 100 días)

El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de HIT inmunomediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (véase la sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de HIT inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de administrar enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar la posibilidad de utilizar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoide sódico o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas.

El uso de HBPM también conlleva riesgo de desarrollar HIT mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de HIT es mayor en pacientes que han sido sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas, y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Ante síntomas clínicos que puedan indicar HIT (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión dolorosa en la piel en el sitio de inyección, o cualquier reacción alérgica o anafilactoide durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que tales síntomas podrían presentarse y que deben notificarlos inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30−50 % respecto al valor inicial), debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina sódica y el paciente debe pasar a un tratamiento alternativo no heparínico.

Manifestaciones hemorrágicas.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado/hemorragia en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen e iniciarse el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

• alteraciones en la hemostasia;
• antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente isquémico cerebral;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía en el sistema nervioso o en los ojos;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica, en las dosis empleadas para la prevención de la tromboembolia venosa, no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria ni la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del medicamento, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) y el tiempo de coagulación activado (ACT). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del aPTT y del ACT y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros no son fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Anestesia espinal/epidural en pacientes que reciben profilaxis con HBPM. No deben realizarse anestesia espinal/epidural ni punción lumbar dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (véase también la sección «Contraindicaciones»). Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, que han provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de tales complicaciones es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, con el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos), con procedimientos epidurales o espinales traumáticos o repetidos, y en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragias asociadas al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (véase la sección «Farmacocinética»). Es preferible colocar o retirar un catéter epidural o realizar una punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que este efecto anticoagulante es suficientemente bajo en cada paciente no se conoce con certeza. Además, debe considerarse que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Si el médico decide emplear terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe realizarse una observación cuidadosa para detectar cualquier síntoma de alteraciones neurológicas, tales como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (sensación de entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones en la función intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para notificar inmediatamente cualquier síntoma mencionado. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento puede no prevenir consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis de la piel / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis de la piel y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

Exantema pustuloso generalizado agudo. Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA).

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de sangrado tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), debe cumplirse estrictamente el intervalo recomendado entre las dosis de enoxaparina sódica. Es fundamental lograr la hemostasia en el sitio de punción tras un procedimiento coronario percutáneo (PCI). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe observarse el sitio de inserción del catéter para detectar precozmente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si su uso se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas artificiales. No se ha estudiado adecuadamente el uso de enoxaparina sódica para profilaxis de trombosis en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas artificiales. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas artificiales en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. La presencia de factores de riesgo adicionales, incluyendo la enfermedad de base y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, en las que la trombosis provocó la muerte de la madre y del feto.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales. No se ha estudiado adecuadamente el uso de enoxaparina sódica para profilaxis de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales. En un estudio clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, en 2 de 8 mujeres se formaron coágulos que bloquearon la válvula, causando la muerte de la madre y del feto. En el período poscomercialización se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas artificiales puede existir un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del medicamento en el rango de dosis profilácticas, no se ha observado un aumento en la predisposición al sangrado en pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores (especialmente aquellos de 80 años o más), aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso y puede ser conveniente reducir la dosis (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, se observa un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso y puede ser conveniente el monitoreo biológico mediante la determinación de la actividad anti-Xa (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a la enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteraciones de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al aumento del riesgo de sangrado. El ajuste de la dosis basado en la monitorización de la actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (véase la sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que incrementa el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad, existe un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en este grupo. Estos pacientes deben observarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia (véase la sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos que pueden elevar los niveles de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario controlar periódicamente los niveles de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo elevado.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria en humanos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no existe información sobre el primer trimestre.

En estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del medicamento (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos experimentales en animales indican que la penetración de la enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si el médico considera claramente necesaria su indicación.

Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben ser observadas cuidadosamente por signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertirse sobre el riesgo de manifestaciones hemorrágicas. En general, los datos disponibles indican que no hay evidencia de un riesgo aumentado de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo en embarazadas con válvulas cardíacas artificiales (véase la sección «Características de uso»).

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche materna humana. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es improbable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no existen datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica en la fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

La vía de administración es subcutánea (excepto en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, a quienes debe administrarse por vía intravenosa en bolo).

Recomendado para su uso en adultos.

El medicamento no debe administrarse por vía intramuscular.

1 ml de solución inyectable equivale aproximadamente a 10000 UI anti-Xa de enoxaparina.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto.

El riesgo tromboembólico individual del paciente puede evaluarse mediante un modelo validado (escala) de estratificación del riesgo.

Pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos: la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada mediante inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

En pacientes con riesgo moderado, el tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe continuarse durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.

Pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos: la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada mediante inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, un paciente de alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.

Para pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 5 semanas.

Para pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 4 semanas.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos.

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada mediante inyección s.c.

El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe administrarse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha establecido el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días.

Prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea en forma de inyección a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o mediante inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe ser elegido por el médico según una evaluación individual que incluya la valoración del riesgo de complicaciones tromboembólicas y del riesgo de complicaciones hemorrágicas. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe administrarse a pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, TEV recurrente o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se administra en promedio durante 10 días. Si es necesario, debe iniciarse el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales» al final de esta sección).

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg) cada 12 horas mediante inyección s.c., administrada en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin complicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia de tratamiento.
• Para el tratamiento del STEMI agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una única administración intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las primeras dos dosis administradas s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), en ausencia de contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente del hospital, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes del inicio de la terapia fibrinolítica y 30 minutos después del inicio de la misma.
• Las particularidades de la dosificación en pacientes de edad ≥ 75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP), si la última dosis de enoxaparina sódica fue administrada por vía s.c. menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todas las indicaciones, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) no debe administrarse el bolo inicial i.v. del medicamento. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las primeras dos dosis s.c.), seguido de la administración de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para el resto de las dosis. Las particularidades de la dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución con esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Tabla 4.

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal

(aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min)

Indicaciones	Esquema de dosificación
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas	2000 UI (20 mg) subcutánea una vez al día
Tratamiento de la TVP y la ETE	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento de la angina inestable y del IAM sin elevación del segmento ST (NSTEMI)	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento del IAM agudo (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del IAM agudo (en pacientes mayores de 75 años)	1 x 3000 UI (30 mg) en infusión intravenosa en bolo más 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y después 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y después 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

Insuficiencia renal de grado leve o moderado. Aunque no se recomienda ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado (clearance de creatinina 30-50 ml/min) o leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min), el estado de estos pacientes requiere una estrecha vigilancia clínica.

Vía de administración. No se debe administrar el medicamento por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETE, tratamiento de la angina inestable y el SCA sin elevación del segmento ST (NSTEMI), el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea.

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración subcutánea.

Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Técnica de administración de la inyección subcutánea.

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar pérdidas del medicamento al utilizar jeringas precargadas, no debe eliminarse la burbuja de aire presente en la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento indicada para la administración, según el peso del paciente, deben utilizarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Tenga en cuenta que en algunos casos no es posible obtener la dosis exacta debido a las graduaciones de la jeringa, por lo que el volumen deberá redondearse al valor de graduación más cercano.

El medicamento debe administrarse alternativamente en la pared anterior-lateral izquierda o derecha o en la pared posterior-lateral del abdomen.

La aguja debe introducirse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel que se mantiene suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse durante toda la inyección hasta su finalización. No debe masajearse el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema protector de aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, debe seguir las instrucciones del prospecto del medicamento Enoxaparina-Farmex.

Inyección intravenosa (en bolo) [únicamente en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)].

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración subcutánea.

Para la inyección intravenosa puede utilizarse un frasco multidosis o una jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema para infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar posibles mezclas con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro sódico o solución de glucosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 %.

Bolo inicial 3000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3000 UI (30 mg). A continuación, la dosis de 3000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía intravenosa.

Bolo adicional en caso de ICP si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes sometidos a ICP, se requiere la administración de un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de este volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirar el volumen necesario de la solución diluida en una jeringa para su administración en el sistema de infusión intravenosa.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla 5. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 5.

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión intravenosa tras diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Masa corporal	Dosis necesaria 30 UO/kg (0,3 mg/kg)	Volumen que debe administrarse tras diluir el medicamento hasta una concentración final de 300 UO (3 mg)/ml
kg	UO	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Tratamiento con anticoagulantes orales tras el tratamiento con enoxaparina sódica.

Tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) tras el tratamiento con enoxaparina sódica. Se recomienda intensificar el seguimiento clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina expresado como razón normalizada internacional (INR)] para monitorizar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante hasta que el INR alcance el rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya por debajo del rango terapéutico.

Tratamiento con anticoagulantes orales directos (AOD) tras el tratamiento con enoxaparina sódica y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0 y 2 horas (según las instrucciones de uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse cuando deba administrarse la siguiente dosis de AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda una estrecha vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción/colocación o retirada del catéter a al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica en caso de anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción/colocación o retirada del catéter a al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un régimen de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o retirada del catéter.

En estos momentos aún se detectan niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del hematoma neuroaxial.

Por tanto, no debe administrarse enoxaparina sódica al menos durante 4 horas tras una punción espinal/epidural ni tras la retirada del catéter. El intervalo de tiempo debe determinarse mediante una evaluación del balance beneficio/riesgo, que debe tener en cuenta tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia asociado al procedimiento, considerando los factores de riesgo presentes en el paciente.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. La sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. La absorción de enoxaparina sódica es poco probable incluso tras la ingestión oral de dosis bastante altas.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
• Puede utilizarse una infusión de protamina a una dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina, o si se determina la necesidad de una segunda dosis de protamina.
• 12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, puede no ser necesaria la administración de protamina.

Sin embargo, incluso con el uso de dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véase el prospecto de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

La frecuencia se determinó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático.

Frecuente: manifestaciones hemorrágicas, anemia hemorrágica, trombocitopenia, trombocitosis.

Rara: eosinofilia.

Rara: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema inmunitario.

Frecuente: reacción alérgica.

Rara: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuente: cefalea.

Alteraciones vasculares.

Rara: hematoma espinal (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones han provocado trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares.

Muy frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior de lo normal).

Poco frecuente: daño hepático hepatocelular.

Rara: daño hepático colestásico.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuente: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuente: dermatitis ampollar.

Rara: alopecia, vasculitis cutánea, necrosis cutánea, que generalmente aparece en el lugar de la inyección (estos fenómenos suelen ir precedidos por púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección (nódulos inflamatorios que corresponden a «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos desaparecen tras varios días y no requieren suspensión del medicamento.

Frecuencia no conocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).

Alteraciones del sistema osteomuscular, tejido conectivo y huesos.

Rara: osteoporosis tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuente: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otra reacción en el sitio de inyección (por ejemplo, hinchazón, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuente: irritación local, necrosis cutánea en el lugar de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Rara: hiperaldosteronemia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas específicas.

Manifestaciones hemorrágicas. Se han registrado casos de complicaciones hemorrágicas importantes, algunas de ellas fatales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando: la complicación hemorrágica provocaba un evento clínico significativo, o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dL o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 6.

Sistema orgánica	Prevención en pacientes quirúrgicos	Prevención en pacientes médicos	Tratamiento en pacientes con TEP con o sin ETV	Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio (IM) sin onda Q	Tratamiento en pacientes con EIAM agudo
Sangre y sistema linfático	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicas* Raras: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicas*	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicas* No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicas* Raras: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicas* No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

• Tales como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Trombocitopenia y trombocitosis. Tabla 7.

Sistema de órganos	Prevención en pacientes quirúrgicos	Prevención en pacientes médicos	Tratamiento en pacientes con TEP con o sin ATE	Tratamiento en pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (STEMI)
Sangre y sistema linfático	Muy frecuente: trombocitosis** Frecuente: trombocitopenia	No frecuente: trombocitopenia	Muy frecuente: trombocitosis** Frecuente: trombocitopenia	No frecuente: trombocitopenia	Frecuente: trombocitosis** trombocitopenia Muy raro: trombocitopenia inmunoalérgica

** Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no ha sido estudiada (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

No mezclar en la misma jeringa con otros medicamentos.

Envase.

0,2 ml, o 0,4 ml, o 0,6 ml, o 0,8 ml en jeringas precargadas:

Nº 1 (1×1): 1 jeringa precargada en envase blíster o de burbujas, 1 envase blíster o de burbujas por caja de cartón;

Nº 2 (2×1): 2 jeringas precargadas en envase blíster o de burbujas, 1 envase blíster o de burbujas por caja de cartón;

Nº 10 (5×2): 5 jeringas precargadas en envase blíster o de burbujas, 2 envases blíster o de burbujas por caja de cartón;

Nº 10 (10×1): 10 jeringas precargadas en envase blíster o de burbujas, 1 envase blíster o de burbujas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

Todos los casos de reacciones adversas deben notificarse al fabricante:

S.A. «Farmeks Grup», Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100, teléfono: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, o mediante el formulario en el sitio web: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor.