Enoxaparina-pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENOXAPARINA-PHARMEX (ENOXAPARIN-PHARMEX)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene 10 000 UI anti-Xa, corrispondenti a 100 mg di enoxaparina sodica;

2000 UI anti-Xa/0,2 ml corrispondono a 20 mg di enoxaparina sodica;

4000 UI anti-Xa/0,4 ml corrispondono a 40 mg di enoxaparina sodica;

6000 UI anti-Xa/0,6 ml corrispondono a 60 mg di enoxaparina sodica;

8000 UI anti-Xa/0,8 ml corrispondono a 80 mg di enoxaparina sodica;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacodinamiche.

L'enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare in cui l'attività antitrombotica e anticoagulante dell'eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l'enoxaparina sodica mostra un'elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall'antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell'uomo.

Oltre all'attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell'enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali nell'ambito di studi preclinici. Tra queste rientrano l'inibizione, dipendente dall'ATIII, di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione del rilascio endogeno dell'inibitore del pathway del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall'endotelio vascolare nel circolo ematico. Tali fattori contribuiscono all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l'enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l'aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, in corrispondenza della massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze venose tromboemboliche associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici.

In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all'anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose al momento dell'inizio dello studio e precedentemente trattati in ambito ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati randomizzati, alla dimissione, a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via s.c., oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante il periodo di prevenzione prolungata è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa preesistente, sottoposti a intervento chirurgico per protesi dell'anca e che inizialmente ricevevano enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione o di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno per via sottocutanea oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati dello studio precedente, l'incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia in termini di TVP totale (enoxaparina sodica – 21 [16%] vs. placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%] vs. placebo – 28 [21,4%]; p = < 0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche.

In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza regimi di prevenzione con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e di 1 settimana in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati a ricevere ulteriori 21 giorni di enoxaparina sodica o placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di sintomi sospetti di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia rispetto alla profilassi di 1 settimana. L'incidenza di TVP al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza è rimasta significativa per tutta la durata del follow-up di 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state osservate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il successivo follow-up.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'effetto di enoxaparina sodica in dosi da 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stato confrontato con placebo nella prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come capacità di percorrere una distanza < 10 metri entro 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV secondo la classificazione funzionale NYHA per insufficienza cardiaca cronica), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presenti almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVP pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, dei quali 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (durata mediana di 7 giorni). Con l'uso della dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati relativi all'efficacia sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2.

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TEV nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e l'incidenza di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere un trattamento ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per via sottocutanea, oppure con enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per via sottocutanea, oppure con eparina mediante somministrazione endovenosa in bolo (5000 UI) seguita da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, nello studio sono stati randomizzati 900 pazienti, tutti i quali hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno inoltre ricevuto warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore del rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato avviato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o dell'eparina standard e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambi gli schemi di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrati equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.

In un ampio studio multicentrico, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al valore del TCA. I pazienti hanno ricevuto il trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni, fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o alla dimissione. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza combinata di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al 14° giorno. Tale riduzione della frequenza combinata si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente ematomi nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

In un ampio studio multicentrico, 20.479 pazienti con STEMI, per i quali era indicata la terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come unico bolo endovenoso di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivamente alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, o ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al valore del TCA. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione del paziente o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato effettuato un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti trattati con enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in terapia con enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), seguendo lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con l'uso di un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza dell'endpoint primario, definito come combinazione di morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo trattato con ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già a 48 ore, con una riduzione del rischio relativo di infarto miocardico ricorrente del 35% rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sull'endpoint primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23%) o nei pazienti trattati solo con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

La frequenza dell'endpoint combinato, che includeva morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è stata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo trattato con ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

La frequenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è stata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo trattato con eparina (1,4%). Nel gruppo trattato con enoxaparina sodica si è verificata una frequenza più elevata di sanguinamenti gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo trattato con eparina (0,1%), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è stata simile nei due gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sull'endpoint primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up di 12 mesi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Secondo la letteratura scientifica, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B−C secondo la classificazione di Child−Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di sanguinamenti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child−Pugh).

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sono stati valutati in base alla durata dell'attività anti-Xa e anti-IIa nel plasma alle dosi raccomandate (metodi amidolitici validati), dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo una singola iniezione endovenosa.

Biodisponibilità.

L'enoxaparina somministrata per via sottocutanea viene rapidamente e quasi completamente assorbita (circa il 100%). La concentrazione massima nel plasma si osserva entro 3–4 ore dall'iniezione. Tale concentrazione massima (espressa in UI anti-Xa) è pari a 0,18 ± 0,04 (dopo 2000 UI anti-Xa), 0,43 ± 0,11 (dopo 4000 UI anti-Xa) nel trattamento profilattico e 1,01 ± 0,14 (dopo 10000 UI anti-Xa) nel trattamento terapeutico.

Un bolo endovenoso di 3000 UI anti-Xa seguito da iniezioni sottocutanee di 100 UI anti-Xa/kg ogni 12 ore determina il raggiungimento di un primo picco di concentrazione di anti-fattore Xa pari a 1,16 UI/ml (n = 16) e un valore medio dell'area sotto la curva farmacocinetica corrispondente all'88% del livello di equilibrio. Lo stato di equilibrio viene raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Nell'ambito delle dosi raccomandate, la farmacocinetica dell'enoxaparina è lineare.

La variabilità intra-soggetto e inter-soggetto è bassa. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di 4000 UI anti-Xa una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio viene raggiunto al secondo giorno, con un'attività media dell'enoxaparina approssimativamente del 15% superiore rispetto a quella dopo una singola dose. Il livello di attività dell'enoxaparina allo stato di equilibrio può essere previsto sulla base della farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di 100 UI anti-Xa/kg due volte al giorno, lo stato di equilibrio viene raggiunto al 3°–4° giorno, con un valore medio dell'area sotto la curva farmacocinetica approssimativamente del 65% superiore rispetto a quello dopo una singola dose, e con livelli massimi e minimi di attività anti-Xa pari rispettivamente a 1,2 e 0,52 UI anti-Xa/ml. Sulla base della farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, questa differenza osservata allo stato di equilibrio è prevedibile e rientra nei limiti dell'intervallo terapeutico. L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è circa 10 volte inferiore all'attività anti-Xa. L'attività anti-IIa massima media si osserva circa 3–4 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI anti-IIa/ml con somministrazioni ripetute della dose di 100 UI anti-Xa/kg due volte al giorno.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina e agenti trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina è di circa 5 litri, simile al volume ematico.

Metabolismo.

L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato (desolfatazione, depolimerizzazione).

Eliminazione.

Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita dell'attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare è maggiore rispetto a quella degli eparini non frazionati.

L'enoxaparina presenta un'eliminazione monofasica con un'emivita di circa 4 ore dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose e di circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Negli eparini a basso peso molecolare, l'attività anti-IIa nel plasma diminuisce più rapidamente rispetto all'attività anti-Xa.

L'enoxaparina e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso i reni (meccanismo non saturabile) e le vie biliari.

La clearance renale dei frammenti con attività anti-Xa è di circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di sostanze attive e inattive è del 40% della dose.

Gruppi a rischio elevato.

Pazienti anziani.

L'eliminazione è rallentata a causa della fisiologica riduzione della funzionalità renale in questo gruppo. Tale modifica non influenza la posologia e la modalità di somministrazione nel trattamento profilattico, purché la funzionalità renale di questi pazienti rimanga entro limiti accettabili, ovvero solo leggermente ridotta.

Prima di iniziare il trattamento con eparina a basso peso molecolare (EBPM) in pazienti di età superiore ai 75 anni, è necessario valutare sistematicamente la funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

In uno studio su pazienti con cirrosi epatica avanzata che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è stata associata all'aumento della gravità dell'alterazione della funzionalità epatica (valutata secondo la classificazione di Child−Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla diminuzione dei livelli di antitrombina III (AT III), secondaria alla ridotta sintesi di AT III nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale.

È stata osservata una relazione lineare tra la clearance plasmatica dell'attività anti-Xa e la clearance della creatinina allo stato di equilibrio, indicativa di una ridotta clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), allo stato di equilibrio aumentava in modo significativo in caso di lieve alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e di alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute del farmaco alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il valore di AUC allo stato di equilibrio aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazioni sottocutanee ripetute del farmaco alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Emodialisi.

La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo somministrazione endovenosa singola di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma il valore di AUC era circa doppio rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo.

Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute del farmaco alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa allo stato di equilibrio era significativamente più elevato nei volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. Nei soggetti con obesità si osservava una clearance più bassa dopo correzione per il peso corporeo.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per il peso corporeo, si è osservato che dopo una singola iniezione sottocutanea di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52% più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate altre evidenze di tossicità con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha mostrato alcuna attività mutagenica negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette in cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche in linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato alcuna prova di effetto teratogeno o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti per:

• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici a rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, inclusi gli interventi per patologie oncologiche.
• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un rischio aumentato di sviluppare tromboembolia venosa.
• Trattare la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Prevenire la formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico o a successiva angioplastica coronarica percutanea (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta dall'eparina mediata da meccanismo immunitario (TEI) negli ultimi 100 giorni con anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento neurochirurgico, spinale o oculare recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni congenite dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l'omeostasi ematica (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»). Alcuni di questi farmaci dovrebbero essere sospesi prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui siano strettamente indicati. Se tale combinazione è necessaria, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tra i farmaci che influenzano l'omeostasi ematica rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso il chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità e posologia»).

Farmaci da utilizzare con cautela in associazione.

Altri medicinali che influenzano l'omeostasi ematica, come:

• inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusa l'acido acetilsalicilico a dosi antiaggreganti (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto — a causa del rischio di emorragia;
• destrano 40;
• corticosteroidi sistemici.

Farmaci che aumentano i livelli di potassio. I farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Avvertenze generali.

L’enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Tali medicinali differiscono per processo produttivo, massa molecolare, attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, unità di attività, dosaggio ed efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell’attività biologica (ad esempio nell’attività antitrombinica, nell’interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario leggere attentamente e seguire le istruzioni per l’uso specifiche di ciascun medicinale commerciale.

Emorragia indotta da eparina (EIE) in anamnesi (> 100 giorni)

L’uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di EIE immune mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedere la sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di EIE immune mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l’uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare EIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall’inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di EIE è maggiore nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, in particolare dopo interventi cardiochirurgici e nei pazienti con neoplasie.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che possano indicare EIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione confermata del livello piastrinico significativa (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente l’enoxaparina sodica e passare a un’alternativa non eparinica.

Eventi emorragici.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, si deve indagare la sua origine e iniziare un trattamento appropriato.

L’enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• disturbi dell’emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L’enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione né sull’aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del medicinale, possono aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivata (TTPa) e il tempo di coagulazione attivato (TCA). Poiché non esiste una relazione lineare tra l’aumento del TTPa e del TCA e l’aumento dell’attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l’attività dell’enoxaparina sodica.

Anestesia spinale/epidurale in pazienti in trattamento profilattico con EBPM. L’anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall’assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali con l’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l’uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali complicanze è maggiore con l’uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l’uso concomitante di altri medicinali che influenzano l’emostasi (come i farmaci antiinfiammatori non steroidei), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute e nei pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell’enoxaparina sodica (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o la puntura lombare dovrebbero essere eseguiti quando l’effetto anticoagulante dell’enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l’eliminazione dell’enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare una terapia anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un attento monitoraggio per rilevare eventuali sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore al dorso lungo la linea mediana, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi sintomo sopra descritto. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostico-terapeutiche adeguate, compresa la possibile decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l’uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere interrotto immediatamente.

Sindrome pustolosa esfoliativa acuta generalizzata. Sono stati riportati casi di sindrome pustolosa esfoliativa acuta generalizzata (SPEAG).

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per ridurre al minimo il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è fondamentale seguire rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l’emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (ICP). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l’introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l’introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l’ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose pianificata deve essere somministrata non prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L’uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l’uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi tromboembolica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati casi isolati di trombosi della valvola artificiale in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. La presenza di fattori di rischio aggiuntivi, compresa la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi tromboembolica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-marketing sono stati riportati singoli casi di trombosi della valvola in donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali può esserci un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l’uso del medicinale nel range di dosaggio profilattico, non è stato osservato un aumento della tendenza all’emorragia nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti anziani (soprattutto quelli con età superiore a 80 anni) aumenta il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti con età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere opportuno ridurre la dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica, con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere utile un monitoraggio biologico tramite la determinazione dell’attività anti-Xa (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica, si raccomanda un’adeguata correzione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda la correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. La correzione della dose basata sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste un consenso sulla necessità di correzione della dose per questa categoria di pazienti. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e nei pazienti in trattamento con medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio elevato.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorarne la tracciabilità, si raccomanda che il personale sanitario registri il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono evidenze che enoxaparina attraversi la barriera placentare nell’uomo durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati relativi al primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del medicinale (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che il passaggio di enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L’enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico stabilisce chiaramente la necessità del trattamento.

Le donne in gravidanza in trattamento con enoxaparina sodica devono essere monitorate attentamente per emorragie o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di eventi emorragici. Nel complesso, i dati disponibili indicano l’assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole artificiali (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se è prevista un’anestesia epidurale, si raccomanda di interrompere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. Non è noto se enoxaparina sia escreta nel latte materno nell’uomo. Nei ratti durante l’allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L’assorbimento di enoxaparina sodica per via orale è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l’allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull’effetto dell’enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del medicinale sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L’enoxaparina sodica non ha alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Via di somministrazione – sottocutanea (tranne nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivamento del tratto ST, ai quali deve essere somministrato per via endovenosa in bolo).

Indicato per l'uso negli adulti.

Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare.

1 ml di soluzione iniettabile equivale a circa 10000 UI anti-Xa di enoxaparina.

Dosaggio.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato.

Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello validato (scala) di stratificazione del rischio.

Pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, da somministrare per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio del trattamento preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti con rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere proseguito per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non presenta più una ridotta mobilità clinicamente significativa.

Pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, paziente ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.

Per i pazienti sottoposti a un intervento ortopedico maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 5 settimane.

Per i pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV), sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici.

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, da somministrare per via s.c.

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). Il beneficio di un trattamento più lungo di 14 giorni non è attualmente definito.

Prevenzione della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio se la seduta dura più del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via s.c. come iniezione singola da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale, che deve includere la valutazione del rischio di complicanze tromboemboliche e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere prescritto ai pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi delle vene prossimali (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene utilizzata in media per 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la somministrazione di anticoagulanti orali (vedere «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali» alla fine di questa sezione).

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via s.c. e associata a terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere applicato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’assunzione orale di acido acetilsalicilico con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (pazienti che non hanno ancora assunto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’unica somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazione del medicinale a 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un’appropriata terapia antiaggregante, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione del paziente dall’ospedale, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando somministrato insieme a terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrato in un intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti di età ≥ 75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del medicinale. Se l’ultima somministrazione s.c. del medicinale risale a più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono ancora state stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, eccetto l’infarto miocardico con sopraslivamento del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria una riduzione della dose, salvo nei casi di alterazione della funzionalità renale (vedere più avanti «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con sopraslivamento del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥ 75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale e.v. del medicinale. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da somministrazione del medicinale a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. per le dosi successive. Per le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con alterazione della funzionalità renale, vedere il paragrafo «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Alterazione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del medicinale nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Grave alterazione della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 4.

Dosaggio per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

Compromissione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min), tali pazienti richiedono un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea.

Per il trattamento dell'infarto acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

La somministrazione del medicinale dovrebbe essere effettuata preferibilmente con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Al fine di evitare perdite del medicinale quando si utilizzano siringhe preriempite, non rimuovere le bolle d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. Se è necessario adattare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che consentono di ottenere il volume richiesto rimuovendo l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

Il medicinale deve essere somministrato alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza verticalmente in una piega cutanea delicatamente sollevata tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente si somministra autonomamente il medicinale, deve seguire le istruzioni per l'uso riportate nel foglio illustrativo del medicinale Enoxaparina-pharmex.

Iniezione endovenosa (in bolo) [solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)].

Per il trattamento dell'infarto acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare un'eventuale mescolanza dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso endovenoso scelto deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di glucosio prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di rimuovere eventuali residui di medicinali dal sito di infusione. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza insieme a soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o a soluzione di glucosio al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario rimuovere il volume in eccesso in modo che nella siringa rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo aggiuntivo in caso di PCI quando l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Ai pazienti sottoposti a PCI deve essere somministrato un bolo endovenoso aggiuntivo di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume richiesto della soluzione diluita in una siringa per la somministrazione nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato mediante la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = peso corporeo del paziente (kg) x 0,1] oppure utilizzando la tabella 5. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 5.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Introduzione nella parte arteriosa del circuito dialitico. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per controllare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il loro massimo effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose stabilita finché l’INR non rientra nell’intervallo terapeutico desiderato per l’indicazione specifica, confermato da due misurazioni consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, l’AVK deve essere interrotto e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR è diminuito a un livello inferiore all’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica a anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, l’enoxaparina sodica deve essere interrotta e l’AOD deve essere iniziato da 0 a 2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun AOD) prima della successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando sarebbe stata prevista la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un analogo intervallo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura o l’inserimento/rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

L’iniezione iniziale di enoxaparina sodica da 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un analogo intervallo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura o l’inserimento/rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema con somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce comunque la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. L’intervallo di tempo deve essere determinato in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto sia del rischio trombotico sia del rischio emorragico associato alla procedura, in relazione ai fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. L’assorbimento di enoxaparina sodica dopo somministrazione orale, anche a dosi elevate, è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica se questa è stata somministrata entro le precedenti 8 ore.
• Può essere utilizzata una somministrazione per infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica se questa è stata somministrata oltre 8 ore prima dell’amministrazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere Istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Reazioni indesiderate.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: manifestazioni emorragiche, anemia emorragica, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia.

Raro: casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario.

Comune: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso shock.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o irreversibili (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari.

Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non comune: danno epatico epatocellulare.

Raro: danno epatico colostatico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: orticaria, prurito, eritema.

Non comune: dermatite bollosa.

Raro: alopecia, vasculite cutanea, necrosi della cute, che si verifica generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina-pharmex). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del farmaco.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEG).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi dopo un trattamento prolungato (oltre 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezone, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio edema, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non comune: irritazione locale, necrosi della cute nel sito di iniezione.

Alterazioni negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singole reazioni avverse.

Manifestazioni emorragiche. Sono stati riportati casi di complicanze emorragiche gravi, alcune delle quali sono state fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: quando la complicanza emorragica ha causato un evento clinicamente significativo o quando era associata a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl oppure richiedeva la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi manifestazioni emorragiche in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 6.

* Come ematoma, ematomi (escluso quello osservato nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, emorragia nasale ed emorragia gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi. Tabella 7.

** Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. La sicurezza ed efficacia dell’uso di enoxaparina sodica nei bambini non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare nello stesso siringa con altri medicinali.

Confezione.

0,2 ml, oppure 0,4 ml, oppure 0,6 ml, oppure 0,8 ml in siringhe preriempite:

n. 1 (1×1): 1 siringa preriempita in una confezione blister o in un imballaggio a cellule termosaldate, 1 confezione blister o imballaggio a cellule termosaldate in una scatola di cartone;

n. 2 (2×1): 2 siringhe preriempite in una confezione blister o in un imballaggio a cellule termosaldate, 1 confezione blister o imballaggio a cellule termosaldate in una scatola di cartone;

n. 10 (5×2): 5 siringhe preriempite in una confezione blister o in un imballaggio a cellule termosaldate, 2 confezioni blister o imballaggi a cellule termosaldate in una scatola di cartone;

n. 10 (10×1): 10 siringhe preriempite in una confezione blister o in un imballaggio a cellule termosaldate, 1 confezione blister o imballaggio a cellule termosaldate in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, viale Shevchenko, 100.

Per tutti i casi di reazioni avverse è necessario informare il produttore:

SRL «Farmeks Grup», Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, viale Shevchenko, 100, tel. +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, oppure tramite modulo sul sito: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor