Enalapryl

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ENALAPRYL (ENALAPRYL)

Skład:

substancja czynna: enalaprila malean;

1 tabletka zawiera enalaprila maleanu 0,01 g (10 mg);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe z rowkiem podziałowym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Enalapryl. Kod ATC C09A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enalapryl maleinian – sól kwasu maleinowego enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny.

Mechanizm działania.

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) – peptydylo-dipeptydaza, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w działającą vaso presorowo angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu (poprzez hamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego między aktywnością angiotensyny II a uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenie wydzielania aldosteronu.

ACE jest identyczne z kininazą II. W związku z tym enalapryl może również hamować rozkład bradykininy, silnego peptydu o działaniu hipotensyjnym. Jednak znaczenie tego zjawiska dla efektu terapeutycznego leku pozostaje niejasne.

Mechanizm, dzięki któremu enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się przede wszystkim z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron. Enalapryl może wykazywać działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny.

Stosowanie enalaprylu w nadciśnieniu tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca.

Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego może wymagać kilku tygodni leczenia. Nagłe odstawienie enalaprylu nie wiązało się z szybkim wzrostem ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 godzin po jednorazowym doustnym podaniu dawki enalaprylu. Początek działania przeciw nadciśnieniowego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4–6 godzinach od podania leku. Czas trwania działania zależy od dawki. Jednak przy stosowaniu zalecanych dawek działanie przeciw nadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymywało się co najmniej przez 24 godziny.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj towarzyszyło zmniejszeniu obwodowego oporu tętniczego, przy wzroście rzutu serca i nieznacznym przyspieszeniu rytmu serca lub bez niego. Po podaniu enalaprylu zazwyczaj zwiększa się przepływ krwi przez nerki; szybkość filtracji kłębuszkowej zazwyczaj nie zmienia się. Nie stwierdzono objawów zatrzymania sodu ani wody. Jednak u pacjentów z niskim wyjściowym poziomem filtracji kłębuszkowej ten poziom zazwyczaj się zwiększał.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą lub bez niej, z chorobą nerek, po podaniu enalaprylu obserwowano zmniejszenie albuminurii, wydalania IgG i całkowitego białka z moczem.

W połączeniu z diuretykami tiazydowymi działanie hipotensyjne enalaprylu jest przynajmniej addytywne. Enalapryl może zmniejszyć lub zapobiegać rozwojowi tiazydowo wywołanej hipokaliemii.

U pacjentów z niewydolnością serca stosujących glikozydy nasercowe i diuretyki, przyjmowanie doustne lub wstrzykiwane enalaprylu wiązało się z obniżeniem obwodowego oporu i ciśnienia krwi. Rzut serca wzrastał, a częstość skurczów serca (zazwyczaj zwiększona u pacjentów z niewydolnością serca) zmniejszała się. Obniżał się również ciśnienie w końcowych naczyniach płucnych. Poprawiała się tolerancja wysiłku fizycznego i zmniejszała się ciężkość niewydolności serca, oceniana według kryteriów NYHA (New York Heart Association). Te efekty utrzymywały się przez długotrwałe leczenie.

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca enalapryl spowalniał postępowanie rozszerzenia mięśnia sercowego i niewydolności serca, co potwierdzały zmniejszenie końcowego objętości diastolicznej i systolicznej lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo kontrolowanym badaniu badano populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory < 35 %). 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub enalaprylu (n=2111). W grupie placebo u 818 pacjentów rozwinęła się niewydolność serca lub zanotowano zgon (38,6 %) w porównaniu do 630 pacjentów w grupie enalaprylu (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka o 29 %, 95 % CI, 21–36 %, p < 0,001). 518 pacjentów w grupie placebo (24,5 %) i 434 pacjenci w grupie enalaprylu (20,6 %) zmarli lub zostali hospitalizowani z powodu rozwoju lub pogorszenia niewydolności serca (zmniejszenie ryzyka o 20 %, 95 % CI; 9–30 %, p < 0,001). W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo kontrolowanym badaniu badano populację z objawami niewydolności serca zastoinowej związanej z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35 %). 2569 pacjentów, którzy otrzymywali standardowe leczenie z powodu niewydolności serca, zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub enalaprylu (n=1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7 %) w porównaniu do 452 w grupie enalaprylu (35,2 %) (zmniejszenie ryzyka o 16 %, 95 % CI, 5–26 %, p=0,0036). W grupie placebo wystąpiło 461 zgonów sercowo-naczyniowych w porównaniu do 399 w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka o 18 %, 95 % CI, 6–28 %, p < 0,002), głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu postępującej niewydolności serca (251 w grupie placebo i 209 w grupie enalaprylu, zmniejszenie ryzyka o 22 %, 95 % CI, 6–35 %). Mniej pacjentów zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca (736 w grupie placebo i 613 w grupie enalaprylu, zmniejszenie ryzyka o 26 %, 95 % CI, 18–34 %, p < 0,0001). Ogólnie rzecz biorąc, w badaniu SOLVD u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl zmniejszył ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23 % (95 % CI, 11–34 %, p < 0,001) oraz zmniejszył ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej o 20 % (95 % CI, 9–29 %, p < 0,001).

Kliniczna farmakologia u dzieci.

Doświadczenie z zastosowaniem u dzieci w wieku od 6 lat z nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone. W trakcie badania klinicznego z udziałem 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, z masą ciała ≥ 20 kg i szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m², pacjenci o wadze < 50 kg otrzymywali 0,625, 2,5 lub 20 mg enalaprylu na dobę, a pacjenci o wadze ≥ 50 kg otrzymywali 1,25, 5 lub 40 mg enalaprylu na dobę. Stosowanie enalaprylu raz dziennie obniżało dolne wartości ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.

Działanie przeciw nadciśnieniowe enalaprylu zależne od dawki było takie samo we wszystkich podgrupach (wiek, stadium rozwoju wg Tanner, płeć, rasa). Jednak najniższe badane dawki, 0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadające średnio 0,02 mg/kg raz dziennie, nie zapewniły trwałego działania przeciw nadciśnieniowego. Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz dziennie. Profil działań niepożądanych u dzieci nie różnił się od profilu u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu enalapryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie enalaprylu w surowicy osiągane jest w ciągu 1 godziny po podaniu. Stopień wchłaniania enalaprylu po doustnym podaniu tabletek wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprylu podawanego doustnie. Po wchłonięciu podany doustnie enalapryl jest szybko i szeroko poddawany hydrolizie do enalaprylatu, silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenie enalaprylatu w surowicy obserwuje się około 4 godziny po podaniu dawki enalaprylu doustnie.

Efektywny okres półtrwania (T½) enalaprylatu po wielokrotnym doustnym podawaniu wynosi 11 godzin.

Rozkład.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych nie więcej niż 60 % enalaprylatu wiąże się z białkami surowicy krwi.

Biotransformacja.

Poza przekształceniem do enalaprylatu nie ma dowodów na istotny metabolizm enalaprylu.

Wydalanie.

Enalaprylat wydzielany jest głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz niezmieniony enalapryl (około 20 %).

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek zwiększa się ekspozycja na enalapryl i enalaprylat. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) AUC enalaprylatu w stanie stacjonarnym była około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek po podaniu 5 mg raz dziennie. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) AUC wzrosło około 8-krotnie. W tych przypadkach niewydolności nerek efektywny okres półtrwania enalaprylatu wydłuża się, a czas osiągnięcia stanu stacjonarnego się spowalnia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Enalaprylat może być usuwany z obiegu ogólnego za pomocą hemodializy. Klirens enalaprylatu podczas dializy wynosi 62 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Leczenie wyraźnej klinicznie niewydolności serca.

Profilaktyka wyraźnej klinicznie niewydolności serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 35%).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na enalapryl, którykolwiek substancji pomocniczej lub którykolwiek innego inhibitora ACE.

Wywiad wystąpienia obrzęku naczynioruchowego związanego z zastosowaniem inhibitorów ACE.

Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.

Nie należy stosować Enalaprylu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy przyjmować Enalaprylu w ciągu 36 godzin po przejściu z/do leczenia sartanem/valsartanem, lekiem zawierającym inhibitor neprylizyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leczenie hipotensyjne.

Stosowanie współbieżne tych leków może nasilić działanie hipotensyjne enalaprylu. Stosowanie współbieżne z nitrogliceryną, innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub inne leki, które mogą podnieść stężenie potasu w surowicy.

Inhibitory ACE nasilają wywołaną przez diuretyki utratę potasu. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas, lub innych leków, które mogą podnieść stężenie potasu w surowicy krwi (np. leków zawierających trimetoprym), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Jeśli powyższe środki są wskazane ze względu na hipokaliemię, należy stosować je z ostrożnością, regularnie monitorując stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe).

Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie terapii od niskiej dawki enalaprylu.

Leki przeciwdiabetyczne.

Badania epidemiologiczne wykazały, że współrzędne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insuliny, doustnych środków hipoglikemizujących) może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen jest najbardziej prawdopodobny w pierwszych tygodniach współrzędnej terapii oraz u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Lit w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i leków zawierających lit zgłaszano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi i toksyczność. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i diuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu w surowicy krwi i zwiększyć ryzyko zatrucia litem. Nie zaleca się stosowania enalaprylu z litem, jednak jeśli taka kombinacja jest konieczna dla pacjenta, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tricykliczne leki przeciwdepresyjne/lekty przeciwpsychotyczne/anestetyki/sennty.

Współrzędne stosowanie niektórych anestetyków, tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2).

NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2, mogą zmniejszać działanie diuretyków i innych leków przeciw nadciśnieniu. Dlatego działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID, w tym inhibitorów COX-2, oraz antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wywołuje efekt addytywny na podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi i może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Zjawiska te są zazwyczaj odwracalne.

Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub z obniżoną objętością krwi krążącej, w tym u tych przyjmujących diuretyki). Dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów i podlegać dokładnemu monitorowaniu funkcji nerek na początku współrzędnej terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomu elektrolitów. W kilku badaniach zgłaszano, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada układu RAAS wiąże się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu do stosowania jednego leku działającego na układ RAAS. Nie należy stosować Enalaprylu z aliskiremem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” lub „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki złota.

Rzadko zgłaszano reakcje nitropodobne (objawy obejmujące obrzęk twarzy, nudności, wymioty i hipotensję tętniczą) u pacjentów leczonych wstrzykiwalnymi lekami złota (sodowy aurotiomalan) i jednocześnie inhibitorami ACE, w tym enalaprylem.

Inhibitory mTOR.

Współrzędne stosowanie z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory neprylizyny.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami neprylizyny (np. z sakubitrilem) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Sympatomietyki.

Sympatomietyki mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Alkohol.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i leki blokujące receptory beta.

Enalapryl można bezpiecznie stosować współbieżnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i lekami blokującymi receptory beta.

Terapia współrzędna inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny.

Zgłaszano, że u pacjentów z potwierdzoną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, terapia współrzędna inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny wiąże się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu do stosowania tylko jednego leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. poprzez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków i towarzyszyć jej dokładne monitorowanie funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Przeciwciśnienie objawowe.

Przeciwciśnienie objawowe rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych Enalaprylem przeciwciśnienie objawowe rozwija się częściej w przypadku hipowolemii, która może wystąpić np. w wyniku terapii diuretykami, ograniczenia spożycia soli, u pacjentów poddawanych hemodializie, a także u chorych z biegunką lub wymiotami (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Przeciwciśnienie objawowe obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek. Przeciwciśnienie objawowe rozwijało się częściej u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności serca, u których stosowano wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek. Takim pacjentom leczenie Enalaprylem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza. Szczególnie staranne monitorowanie jest wymagane podczas zmiany dawki Enalaprylu i/lub diuretyku. Analogicznie należy postępować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz z chorobami naczyń mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy ułożyć chorego w pozycji poziomej i, jeśli konieczne, podać wewnątrznie fizjologiczny roztwór soli. Przejściowa hipotensja tętnicza podczas stosowania Enalaprylu nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które można kontynuować bez powikłań po przywróceniu objętości cieczy i normalizacji ciśnienia tętniczego.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem Enalapryl może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Reakcja ta na lek jest oczekiwana i zazwyczaj nie stanowi podstawy do przerwania leczenia. W przypadku, gdy hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy rozważyć zmniejszenie dawki i/lub przerwanie leczenia diuretykiem i/lub Enalaprylem.

Stenoza aortalna lub mitralna/hipertroficzna kardiomiopatia.

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przeszkodą w drodze odpływu z lewej komory serca i przeszkodą w drodze odpływu; należy unikać ich stosowania w przypadku szoku kardiogennego i hemodynamicznie znaczącej przeszkody.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową enalaprylu należy dobrać zgodnie z klirens kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i następnie dostosować na podstawie odpowiedzi na leczenie. Dla tych pacjentów standardową praktyką medyczną jest regularna kontrola stężenia potasu i poziomu kreatyniny.

O zaburzeniach funkcji nerek donoszono w związku ze stosowaniem enalaprylu, które występowały głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobami nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej. Wczesne wykrycie i odpowiednie leczenie zwykle sprawiają, że niewydolność nerek związaną z terapią enalaprylem można odwrócić.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie stwierdzono choroby nerek, enalapryl w połączeniu z diuretykami powodował zwykle niewielkie i przejściowe zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku. Ta sytuacja zwiększa prawdopodobieństwo obecności zwężenia tętnicy nerkowej (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”: Nadciśnienie nerek).

Nadciśnienie nerek.

Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki leczonych inhibitorami ACE. Utrata funkcji nerek może wystąpić już przy minimalnych zmianach poziomu kreatyniny we krwi. Takim pacjentom leczenie należy rozpoczynać od małych dawek pod ścisłym nadzorem lekarza, z ostrożnym dozowaniem i monitorowaniem funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Enalapryl u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację przeszczepienia nerki. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku tym pacjentom.

Niewydolność wątroby.

Rzadko inhibitory ACE kojarzono z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestotycznej lub zapalenia wątroby i postępującym do natychmiastowego martwicy wątroby i (czasem) śmiertelnego skutku. Mechanizm tego zespołu pozostaje niejasny. Pacjentom, którzy stosują inhibitory ACE i u których rozwija się żółtaczka lub istotne zwiększenie enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE i poddać odpowiedniemu nadzorowi medycznemu.

Neutropenia/agranulocytoza.

U pacjentów stosujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z normalną funkcją nerek i w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występowała rzadko. Enalapryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z kolagenozą naczyniową, którzy otrzymują terapię immunosupresyjną, leczeni allopurynolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występują już zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się poważne infekcje, które czasem nie odpowiadały na intensywne leczenie antybiotykami. U takich pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów, a pacjenci powinni zgłaszać wszelkie objawy infekcji.

Zwiększona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy.

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym Enalaprylu, opisano pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, fałdów głosowych i/lub krtani, które pojawiały się w różnych okresach leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie Enalaprylem i zapewnić stały nadzór nad pacjentem, aby upewnić się o całkowitym ustąpieniu objawów. Dopiero po tym nadzór można przerwać. Nawet wtedy, gdy występuje obrzęk tylko języka bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagać dłuższego nadzoru, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko donoszono o śmiertelnych skutkach z powodu obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. W przypadku, gdy obrzęk lokalizuje się w okolicy języka, fałdów głosowych lub krtani, szczególnie u pacjentów z operacjami na drogach oddechowych w wywiadzie, może dojść do obturacji dróg oddechowych. Gdy do procesu zaangażowany jest język, gardło lub krtani i może to spowodować obturację dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepływ powietrza.

U pacjentów afrykańskiej rasy stosujących inhibitory ACE częściej występował obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie jest związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami mTOR (np. temsirylim, syrylim, ewerolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów neprylizyny może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Reakcje anafilaktyczne podczas przeciwwskazania alergenem z jadu owadów skrzydłowych.

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas przeciwwskazania alergenem z jadu owadów skrzydłowych rozwijały się reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjenta. Podobnych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem przeciwwskazania.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości.

Rzadko u pacjentów stosujących inhibitory ACE podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranu siarczanem pojawiały się reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitorów ACE przed każdym zabiegiem aferety.

Pacjenci poddawani hemodializie.

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®) i stosujących jednocześnie inhibitor ACE, czasem rozwijały się reakcje anafilaktyczne. Dlatego dla takich pacjentów zaleca się rozważyć stosowanie membran dializacyjnych innego typu lub leku obniżającego ciśnienie z innej grupy.

Hipoglikemia.

Pacjentom z cukrzycą, którzy stosują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę i rozpoczynają terapię inhibitorem ACE, należy zalecić staranne monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie w pierwszych kilku miesiącach wspólnej terapii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Kaszel.

Donoszono o występowaniu kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma nieproduktywny, trwały charakter i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Wykonywanie zabiegów chirurgicznych/aniestezja.

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas anestezji z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości cieczy.

Hiperkaliemia.

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu potasu we krwi. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii jest zwiększone u pacjentów z niewydolnością nerek, pogorszoną funkcją nerek, w wieku powyżej 70 lat, z cukrzycą, stanami przejściowymi, w tym odwodnieniem, ostrą dekompensacją serca, kwasością metaboliczną oraz jednoczesnym stosowaniem diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), przy stosowaniu suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas, a także u pacjentów stosujących inne leki, które mogą powodować podwyższenie potasu we krwi (np. heparynę, leki zawierające trimetoprym). W szczególności jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do istotnego podwyższenia poziomu potasu we krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne, zaburzenia rytmu. Jeśli jednoczesne stosowanie enalaprylu i któregokolwiek z powyższych leków jest uznane za konieczne, należy stosować je z ostrożnością, regularnie kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Lit.

Zazwyczaj kombinacja litu i enalaprylu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Terapia wspomagająca inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny.

Łączenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków, towarzyszących ścisłemu monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Laktoza.

Enalapryl zawiera laktozę, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku. Enalapryl zawiera mniej niż 100 mg laktozy w tablecie.

Dzieci.

Istnieje ograniczone doświadczenie w skutecznym i bezpiecznym stosowaniu leku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 lat.

Cechy etniczne.

Jak inne inhibitory ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów afrykańskiej rasy niż u przedstawicieli innych ras, być może ze względu na to, że niski poziom reniny występuje częściej w tej populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajść w ciążę.

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Inhibitory ACE stosowane w drugim i trzecim trymestrze ciąży mogą powodować fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) lub toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w drugim trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania USG nerek i czaszki.

Noworodków, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie monitorować w celu wykrycia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią.

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia w mleku matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć takie stężenia uważane są za klinicznie nieistotne, stosowanie leku Enalapryl nie jest zalecane podczas karmienia piersią wcześniaków i niemowląt w pierwszych kilku tygodniach po urodzeniu, ze względu na hipotetyczne ryzyko działań ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz ze względu na niewystarczające doświadczenie w tej kwestii. W przypadku starszych niemowląt stosowanie leku Enalapryl w okresie karmienia piersią może być rozważane, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a dziecko będzie monitorowane pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki

Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wchłanianie tabletek Enalaprylu.

W przypadku przepisywania leku w dawce mniejszej niż 5 mg należy stosować preparaty enalaprylu umożliwiające takie dawkowanie.

Dawkowanie należy dobrać indywidualnie, zgodnie ze stanem pacjenta (patrz: „Szczególne środki ostrożności”) oraz odpowiedzią ciśnienia tętniczego.

Przetężenie tętnicze.

Dawka leku wynosi od początkowej 5 mg do maksymalnej 20 mg, w zależności od stopnia nadciśnienia tętniczego oraz stanu pacjenta (patrz niżej). Enalapryl należy przyjmować 1 raz dziennie. W przypadku nadciśnienia tętniczego łagodnego stopnia zalecana dawka początkowa wynosi

5–10 mg.

U pacjentów z silnie aktywowanym układem renina-angiotensyna-aldosteron (np. z nadciśnieniem naczyniowo-nerek, zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, niedokrwistością serca lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą, a rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod kontrolą lekarza.

Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami diuretyków może prowadzić do niedoboru płynu i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą. Jeśli to możliwe, leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem Enalapryl. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi.

Zwykła dawka utrzymania to 20 mg 1 raz dziennie. Maksymalna dawka utrzymania to 40 mg na dobę.

Niewydolność serca/bezobjawowa dysfunkcja lewej komory serca.

W leczeniu wyraźnej klinicznie niewydolności serca enalapryl stosuje się w połączeniu z diuretykami oraz, w razie potrzeby, lekami nasierdziowymi lub blokerami β-adrenergicznymi. Dawka początkowa enalaprylu u pacjentów z wyraźną klinicznie niewydolnością serca lub bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca wynosi 2,5 mg; lek należy stosować pod ścisłą kontrolą lekarza w celu oceny wstępnego wpływu na ciśnienie tętnicze. W przypadku braku efektu lub po odpowiednim skorygowaniu objawowej hipotensji występującej na początku leczenia niewydolności serca enalaprylem, dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykłej dawki utrzymania 20 mg, którą podaje się jednorazowo lub dzieli na 2 dawki, w zależności od tego, co pacjent lepiej toleruje. Dobór dawki zaleca się przeprowadzić w ciągu 2–4 tygodni. Taki tryb terapii skutecznie zmniejsza wskaźniki śmiertelności u pacjentów z wyraźną klinicznie niewydolnością serca. Maksymalna dawka wynosi 40 mg na dobę w 2 dawkach.

Proponowana tytracja dawki enalaprylu u pacjentów z niewydolnością serca/bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca.

* Lekarstwo należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u tych, którzy stosują leki moczopędne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tak przed, jak i po rozpoczęciu leczenia Enalaprylem należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcje nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), ponieważ zgłaszano przypadki hipotensji tętniczej oraz (rzadziej) dalszego postępowania niewydolności nerek. Pacjentom stosującym leki moczopędne, jeśli to możliwe, należy zmniejszyć dawkę przed rozpoczęciem leczenia lekarstwem Enalapryl. Pojawienie się hipotensji tętniczej po wstępnym dawkowaniu Enalaprylu nie oznacza, że hipotensja tętnicza będzie utrzymywać się w trakcie długotrwałego leczenia, ani nie wskazuje na konieczność przerwania stosowania lekarstwa. Należy również kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi oraz funkcję nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek.

Ogólnie należy przedłużać odstępy między dawkami Enalaprylu i/lub zmniejszyć dawkowanie lekarstwa.

* Zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”: pacjenci poddawani hemodializie.

Enalapryl jest usuwany podczas hemodializy. Dawkę w dniach, w których nie przeprowadza się hemodializy, należy dostosować w zależności od poziomu ciśnienia tętniczego.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dostosować w zależności od funkcji nerek (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 lat.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania Enalaprylu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone (zob. sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieciom, które potrafią przełykać tabletki, dawkę należy dobierać indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta, odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie oraz masy ciała pacjenta. Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg u pacjentów o masie ciała 20–50 kg oraz 5 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Enalapryl stosuje się raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od potrzeb, do maksymalnie 20 mg na dobę u pacjentów o masie ciała 20–50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg (zob. sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Dzieci”).

Enalaprylu nie zaleca się stosować noworodkom i dzieciom z szybkością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² z powodu braku danych.

Dzieci.

Stosować u dzieci w wieku od 6 lat.

Enalaprylu nie zaleca się stosować noworodkom i dzieciom, u których szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m², z powodu braku danych.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku są ograniczone. Główne objawy przedawkowania, na podstawie dostępnych danych, to nasilona hipotensja tętnicza, która pojawia się około 6 godzin po podaniu leku i pokrywa się z blokadą układu renina-angiotensyna, oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadmierne oddychanie płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel. Stężenia enalaprylatu we krwi przekraczające maksymalne stężenia osiągane przy dawkach terapeutycznych odpowiednio 100 i 200 razy, odnotowano po podaniu 300 mg i 440 mg enalaprylu.

W leczeniu przedawkowania zaleca się wlewanie dożylnie roztworu izotonicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. Można rozważyć konieczność wlewu angiotensyny II i/lub podania dożylnego katecholamin. Jeśli lek został podany niedawno, zaleca się działania mające na celu eliminację maleinianu enalaprylu (takie jak wywołanie sztucznego wymiotu, przemywanie żołądka, zastosowanie środków adsorpcyjnych oraz siarczanu sodu). Enalaprylat może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego podczas hemodializy (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”: pacjenci poddawani hemodializie). W przypadku bradykardii opornej na leczenie, wskazane jest leczenie za pomocą stymulatora serca. Należy stale monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy.

Działania niepożądane.

W większości przypadków działania niepożądane po stosowaniu Enalaprylu były nieznaczne, miały charakter przejściowy i nie wymagały odstawienia terapii.

Ze strony układu krwiotwórczego: anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna); neutropenia, obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, zahamowanie szpiku kostnego, pancytopenia, chłoniakowatość, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu nerwowego i psychicznego: depresja, ból głowy; dezorientacja, senność, bezsenność, nerwowość, parestezje, zawroty głowy; zaburzenia snu, nietypowe sny.

Ze strony narządów wzroku: zamazanie widzenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zawroty głowy; hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna), omdlenia, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, tachykardia; hipotensja ortostatyczna, przyspieszone bicie serca, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia u pacjentów z wysokim ryzykiem (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), zespół Raynauda.

Ze strony układu oddechowego: kaszel; duszność; katar, ból gardła i chrypka, skurcz oskrzeli/astma; infiltraty w płucach, nieżyt nosa, alergicznego alveolit/eozynofilowe zapalenie płuc.

Ze strony układu pokarmowego: nudności; biegunka, ból brzucha, zmiana wrażliwości smakowej; niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzody trawiennie; zapalenie jamy ustnej/owrzodzenia aftowe, zapalenie języka; angioedema przewodu pokarmowego.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątrody, zapalenie wątroby hepatocelularne lub cholesteryczne, zapalenie wątroby, w tym martwica, cholestaza (w tym żółtaczka).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka, zwiększona wrażliwość/angioedema twarzy, kończyn, warg, języka, fauces i/lub krtani (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); nadmierne pocenie się, swędzenie, pokrzywka, łysienie; wielopostaciowe rumień, zespół Stevensa-Johnsona, odłupawiające zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekrolioza, pęcherzyca, erytrodermia.

Zgłaszano rozwój złożonego zespołu objawów obejmującego niektóre lub wszystkie z następujących objawów: gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, bóle mięśni/zapalenie mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, dodatni test na przeciwciała antyjądrowe, zwiększenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza. Jako działania niepożądane mogą również wystąpić wysypka, nadwrażliwość na światło oraz inne reakcje ze strony skóry.

Ze strony układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, białkomocz; oliguria.

Ze strony układu rozrodczego: impotencja; ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i związane z miejscem podania: osłabienie; zmęczenie; skurcze mięśni, uderzenia gorąca, szum w uszach, uczucie dyskomfortu, gorączka.

Zmiany laboratoryjne: hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy; wzrost stężenia mocznika we krwi, hiponatremia; wzrost aktywności enzymów wątrobowych, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1, 2, 3, 5 lub 9 blisterów w opakowaniu.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna „Lekhim-Charków”.

Spółka Akcyjna „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Seweryna Potockiego 36.

Ukraina, 20300, obwód czerczeński, miasto Uman, ul. Stara Prorizna 8.