Enalapril

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENALAPRIL (ENALAPRIL)

Composición:

Principio activo: maleato de enalaprilo;

1 tableta contiene 0,01 g (10 mg) de maleato de enalaprilo;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, con una línea de división.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Enalapril. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Maleato de enalaprilo – sal de ácido maleico de enalaprilo, derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina.

Mecanismo de acción.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, sustancia presora. Tras la absorción, el enalaprilo se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA provoca una disminución del nivel plasmático de angiotensina II, lo que conduce a un aumento de la actividad de renina plasmática (debido a la supresión del feedback negativo entre la angiotensina II y la liberación de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalaprilo también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, la importancia de este fenómeno para el efecto terapéutico del medicamento permanece sin aclarar.

El mecanismo por el cual el enalaprilo reduce la presión arterial está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El enalaprilo puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

La administración de enalaprilo en la hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial en pacientes tanto en posición horizontal como vertical, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

La hipotensión postural sintomática ocurre raramente. En algunos pacientes, puede requerirse varias semanas de tratamiento para alcanzar una reducción óptima de la presión arterial. La suspensión repentina del enalaprilo no se ha asociado con un rápido aumento de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración oral de una dosis única de enalaprilo. El inicio de la actividad antihipertensiva generalmente se observa tras 1 hora, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas tras la administración del fármaco. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, con las dosis recomendadas, el efecto antihipertensivo y hemodinámico se mantiene al menos durante 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial generalmente se acompaña de una disminución de la resistencia periférica arterial, con un aumento del gasto cardíaco y una aceleración leve o nula de la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalaprilo, generalmente aumenta el flujo sanguíneo renal; la velocidad de filtración glomerular generalmente no cambia. No se han observado signos de retención de sodio o agua. Sin embargo, en pacientes con velocidad basal de filtración glomerular baja, este valor generalmente aumenta.

Durante estudios clínicos a corto plazo en pacientes con o sin diabetes mellitus y enfermedad renal, tras la administración de enalaprilo se observó una reducción de la albuminuria, la excreción urinaria de IgG y la proteína total en la orina.

Cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos, los efectos hipotensores del enalaprilo son principalmente aditivos. El enalaprilo puede reducir o prevenir el desarrollo de hipokalemia inducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben glicósidos cardíacos y diuréticos, la administración oral o inyectable de enalaprilo se asocia con una disminución de la resistencia periférica y de la presión arterial. El gasto cardíaco aumenta y la frecuencia cardíaca (generalmente elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuye. También disminuye la presión en los capilares pulmonares finales. Mejora la tolerancia al esfuerzo físico y se reduce la gravedad de la insuficiencia cardíaca, evaluada según los criterios de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York). Estos efectos se mantienen durante el tratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada, el enalaprilo ralentiza la progresión de la dilatación/aumento del miocardio y de la insuficiencia cardíaca, evidenciado por una reducción del volumen diastólico final y del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo, así como una mejora de la fracción de eyección.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, se estudió una población con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35 %). 4228 pacientes fueron aleatorizados al grupo de placebo (n=2117) o al grupo de enalaprilo (n=2111). En el grupo placebo, 818 pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca o fallecieron (38,6 %), frente a 630 pacientes en el grupo enalaprilo (29,8 %) (reducción del riesgo del 29 %, IC 95 %, 21-36 %, p < 0,001). 518 pacientes en el grupo placebo (24,5 %) y 434 pacientes en el grupo enalaprilo (20,6 %) fallecieron o fueron hospitalizados por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo del 20 %, IC 95 %; 9-30 %, p < 0,001). En otro estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, se estudió una población con síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva asociada a disfunción sistólica (fracción de eyección < 35 %). 2569 pacientes que recibían tratamiento habitual para insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n=1284) o enalaprilo (n=1285). En el grupo placebo, ocurrieron 510 muertes (39,7 %) frente a 452 en el grupo enalaprilo (35,2 %) (reducción del riesgo del 16 %, IC 95 %, 5-26 %, p=0,0036). En el grupo placebo ocurrieron 461 eventos cardiovasculares fatales frente a 399 en el grupo enalaprilo (reducción del riesgo del 18 %, IC 95 %, 6-28 %, p < 0,002), principalmente debido a una reducción en la mortalidad por insuficiencia cardíaca progresiva (251 en el grupo placebo y 209 en el grupo enalaprilo, reducción del riesgo del 22 %, IC 95 %, 6-35 %). Menos pacientes fallecieron o fueron hospitalizados por empeoramiento de insuficiencia cardíaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo enalaprilo, reducción del riesgo del 26 %, IC 95 %, 18-34 %, p < 0,0001). En general, en el estudio SOLVD, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, el enalaprilo redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 % (IC 95 %, 11-34 %, p < 0,001) y redujo el riesgo de hospitalización por angina inestable en un 20 % (IC 95 %, 9-29 %, p < 0,001).

Farmacología clínica en niños.

La experiencia en niños de 6 años o más con hipertensión arterial es limitada. En un estudio clínico con 110 niños hipertensos de 6 a 16 años de edad, con peso corporal ≥ 20 kg y velocidad de filtración glomerular (VFG) > 30 ml/min/1,73 m², los pacientes con peso < 50 kg recibieron 0,625, 2,5 o 20 mg de enalaprilo por día, y los pacientes con peso ≥ 50 kg recibieron 1,25, 5 o 40 mg de enalaprilo por día. La administración de enalaprilo una vez al día redujo la presión arterial de forma dependiente de la dosis.

El efecto antihipertensivo dependiente de la dosis fue similar en todos los subgrupos (edad, estadio de Tanner, sexo, raza). Sin embargo, las dosis más bajas estudiadas, 0,625 mg y 1,25 mg (equivalente a una media de 0,02 mg/kg una vez al día), no proporcionaron un efecto antihipertensivo sostenido. La dosis máxima estudiada fue de 0,58 mg/kg (hasta 40 mg) una vez al día. El perfil de efectos adversos en niños no difiere del observado en adultos.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, el enalaprilo se absorbe rápidamente; la concentración máxima de enalaprilo en suero se alcanza dentro de la primera hora tras la administración oral. El grado de absorción del enalaprilo tras la administración oral de tabletas es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción oral del enalaprilo. Tras la absorción, el enalaprilo administrado por vía oral se hidroliza rápidamente y de forma extensiva a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. La concentración máxima de enalaprilato en suero se observa aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral de enalaprilo.

El período efectivo de semivida (T½) del enalaprilato tras la administración oral repetida es de 11 horas.

Disposición.

En todo el rango de concentraciones terapéuticas, no más del 60 % del enalaprilato se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatálisis.

Aparte de su conversión a enalaprilato, no existe evidencia de un metabolismo significativo del enalaprilo.

Eliminación.

El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalaprilo inalterado (aproximadamente el 20 %).

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, aumenta la exposición al enalaprilo y al enalaprilato. En pacientes con disfunción renal leve a moderada (clearance de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en estado estacionario fue aproximadamente el doble que en pacientes con función renal normal tras la administración de 5 mg una vez al día. En insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces. En estos niveles de insuficiencia renal, el período efectivo de semivida del enalaprilato se prolonga y el tiempo para alcanzar el estado estacionario se ralentiza (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El enalaprilato puede eliminarse del torrente circulante mediante hemodiálisis. El clearance del enalaprilato durante la diálisis es de 62 ml/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta.

Prevención de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35 %).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al enalapril, a cualquier excipiente o a cualquier otro inhibidor de la ECA.

Antecedentes de angioedema asociado al uso de inhibidores de la ECA.

Angioedema hereditario o idiopático.

No debe administrarse enalapril con medicamentos que contengan aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe tomarse enalapril dentro de las 36 horas posteriores a la interrupción o inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán, un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Terapia hipotensora.

La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles séricos de potasio.

Los inhibidores de la ECA potencian la pérdida de potasio inducida por diuréticos. El uso de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), así como suplementos nutricionales o sustitutos de la sal que contengan potasio, u otros medicamentos que puedan elevar el nivel sérico de potasio (por ejemplo, medicamentos que contienen trimetoprim), especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. Si estos productos están indicados por hipokalemia, deben usarse con precaución, realizando controles regulares del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o de asa).

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con enalapril (véase la sección «Precauciones de uso»). Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento en la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril.

Medicamentos antidiabéticos.

Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración conjunta de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una disminución de los niveles de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Litio sérico.

Se han notificado casos de aumento reversible del nivel sérico de litio y toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y litio. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más el nivel sérico de litio y elevar el riesgo de intoxicación por litio. No se recomienda la combinación de enalapril con litio, pero si esta combinación es necesaria para un paciente, debe realizarse un control riguroso del nivel sérico de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/hipnóticos.

La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

Los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto hipotensor de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse disminuido por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2.

La administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, y antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la ECA provoca un efecto aditivo en el aumento del potasio sérico y puede provocar alteraciones de la función renal. Habitualmente, estos efectos son reversibles.

Raramente puede ocurrir insuficiencia renal aguda, especialmente en ciertos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, incluidos aquellos que toman diuréticos). Por lo tanto, esta combinación debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones renales. Los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos y estar bajo un control riguroso de la función renal al inicio del tratamiento combinado y periódicamente durante el mismo.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

El bloqueo dual (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse únicamente a casos específicos con control riguroso de la presión arterial, la función renal y los niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño orgánico terminal, el bloqueo dual del SRAA se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA. No debe administrarse enalapril con aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Contraindicaciones» o «Precauciones de uso»).

Preparaciones de oro.

Raramente se han notificado reacciones tipo nitrito (síntomas que incluyen edema facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes tratados con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y simultáneamente con un inhibidor de la ECA, incluido el enalapril.

Inhibidores de mTOR.

La administración concomitante con inhibidores de mTOR (como temsirolimus, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de aparición de angioedema.

Inhibidores de la neprilisina.

La administración concomitante con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo) puede aumentar el riesgo de angioedema.

Simpaticomiméticos.

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Alcohol.

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantes.

El enalapril puede administrarse de forma segura junto con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

Terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de la angiotensina.

Se ha notificado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica confirmada, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño de órgano terminal, la terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de la angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (por ejemplo, combinando un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse a casos individualmente determinados y acompañarse de un control riguroso de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial.

Características de uso.

Hipotensión sintomática.

La hipotensión sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En pacientes con hipertensión arterial que reciben Enalapril, la hipotensión sintomática se desarrolla más frecuentemente en presencia de hipovolemia, que puede ocurrir, por ejemplo, como consecuencia del tratamiento con diuréticos, restricción en la ingesta de sal, en pacientes sometidos a hemodiálisis, así como en pacientes con diarrea o vómitos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal. La hipotensión sintomática se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con formas más graves de insuficiencia cardíaca, que reciben dosis más altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. El tratamiento con Enalapril en estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica. La supervisión debe ser especialmente cuidadosa al cambiar la dosis de Enalapril y/o del diurético. De manera similar, se debe observar cuidadosamente a pacientes con enfermedad isquémica del corazón y enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse solución fisiológica por vía intravenosa. Una hipotensión arterial transitoria durante el tratamiento con Enalapril no constituye una contraindicación para su uso continuado, que generalmente puede proseguirse sin complicaciones tras la normalización de la presión arterial mediante la recuperación del volumen de líquidos.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el Enalapril puede reducir aún más el nivel de presión arterial. Esta reacción al medicamento es esperada y generalmente no constituye motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve resistente al tratamiento, se debe reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con diuréticos y/o con Enalapril.

Estenosis aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica.

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo y obstrucción del tracto de salida; su uso debe evitarse en caso de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de enalapril debe ajustarse según la depuración de creatinina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») y posteriormente según la respuesta al tratamiento. Para estos pacientes, la práctica médica habitual incluye el control periódico de los niveles de potasio y creatinina en sangre.

Se han notificado alteraciones de la función renal asociadas con el uso de enalapril, observadas principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedades renales, incluyendo la estenosis de la arteria renal. Si se detecta a tiempo y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada con el tratamiento con enalapril generalmente es reversible.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes no se detectaron enfermedades renales antes del inicio del tratamiento, el enalapril combinado con diuréticos provocó generalmente un aumento leve y transitorio de la urea en sangre y de la creatinina en suero. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético. Esta situación aumenta la probabilidad de una estenosis de la arteria renal (véase la sección «Características de uso»: Hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular.

Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional son tratados con inhibidores de la ECA. La pérdida de función renal puede ocurrir incluso con mínimos cambios en los niveles de creatinina en suero. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con dosis bajas bajo estricta supervisión médica, con titulación cuidadosa y monitoreo de la función renal.

Trasplante renal.

No existe experiencia sobre el uso del medicamento Enalapril en pacientes que han sido sometidos recientemente a un trasplante renal. Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Insuficiencia hepática.

Rara vez, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hacia necrosis hepática fulminante y (a veces) resultado fatal. El mecanismo de este síndrome permanece sin aclarar. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y permanecer bajo observación médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores complicantes, la neutropenia es rara. El enalapril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol o procainamida, o con combinaciones de estos factores complicantes, especialmente si ya existen alteraciones de la función renal. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves que a veces no responden a la terapia antibiótica intensiva. En pacientes que reciben enalapril, se recomienda monitoreo periódico del recuento de leucocitos, y los pacientes deben informar sobre cualquier signo de infección.

Sensibilidad aumentada/edema angioneurótico.

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el enalapril, se han descrito casos aislados de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, que pueden ocurrir en diferentes momentos del tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Enalapril y mantenerse una observación continua del paciente hasta asegurar la completa desaparición de los síntomas. Solo después de esto puede suspenderse la observación. Incluso cuando solo hay edema de la lengua sin alteración respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado casos fatales debidos a edema angioneurótico de la laringe o edema de la lengua. Si el edema se localiza en la lengua, glotis o laringe, especialmente en pacientes con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias, puede desarrollarse obstrucción de las vías respiratorias. Cuando la lengua, faringe o laringe están afectadas y existe riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En pacientes de raza negra, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia durante el tratamiento con inhibidores de la ECA en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de desarrollarlo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (véase también la sección «Contraindicaciones»).

La administración conjunta de inhibidores de la ECA con inhibidores de mTOR (como temsirólamo, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico.

La administración simultánea de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante la hiposensibilización con alérgenos de veneno de himenópteros.

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la hiposensibilización con alérgenos de veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que pueden poner en peligro la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso del inhibidor de la ECA antes de iniciar la hiposensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad.

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides que ponen en peligro la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis.

En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69®) y que reciben simultáneamente un inhibidor de la ECA, a veces se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, se recomienda considerar el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de un agente antihipertensivo de otro grupo para estos pacientes.

Hipoglucemia.

Se debe recomendar a pacientes diabéticos que toman medicamentos antidiabéticos orales o insulina y que comienzan el tratamiento con un inhibidor de la ECA que controlen cuidadosamente sus niveles de glucosa en sangre, especialmente durante los primeros meses de tratamiento combinado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos.

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos generalmente es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia.

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, esta se corrige mediante el aumento del volumen de líquidos.

Hiperkalemia.

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el enalapril, en algunos pacientes se ha observado un aumento de los niveles séricos de potasio. El riesgo de hiperkalemia está aumentado en pacientes con insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), uso de suplementos nutricionales o sustitutos salinos que contienen potasio, así como en pacientes que toman otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio en sangre (por ejemplo, heparina, medicamentos que contienen trimetoprim). En particular, el uso de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos nutricionales o sustitutos salinos que contienen potasio en pacientes con alteraciones de la función renal puede provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Si se considera necesario el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los medicamentos mencionados anteriormente, deben usarse con precaución, con control regular de los niveles séricos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio.

Generalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de angiotensina.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II debe limitarse a casos individualmente determinados, con monitoreo cuidadoso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactosa.

El enalapril contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa. El enalapril contiene menos de 100 mg de lactosa por comprimido.

Niños.

Existe experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad del uso del medicamento en niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años.

Características étnicas.

Como otros inhibidores de la ECA, el enalapril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido a que en esta población con hipertensión arterial se observa con mayor frecuencia un bajo nivel de renina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No debe administrarse este medicamento a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedar embarazadas.

Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Los inhibidores de la ECA, cuando se usan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden provocar toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) o toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si se ha usado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar los riñones y el cráneo fetal.

A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA debe observárseles cuidadosamente para detectar hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Periodo de lactancia.

Datos farmacocinéticos limitados indican concentraciones muy bajas del medicamento en la leche materna (véase la sección «Farmacocinética»). Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente insignificantes, no se recomienda el uso del medicamento Enalapril durante la lactancia en neonatos prematuros y recién nacidos durante las primeras semanas posteriores al nacimiento, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales, así como a la experiencia insuficiente en este aspecto. En el caso de lactantes mayores, el uso de Enalapril durante la lactancia puede considerarse si el tratamiento es necesario para la madre, siempre que el niño sea observado para detectar cualquier efecto adverso.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar mareo o fatiga.

Vía de administración y dosis.

La ingestión de alimentos no afecta la absorción de los comprimidos de Enalapril.

En caso de prescripción de la dosis inferior a 5 mg, deben utilizarse formas farmacéuticas de enalapril que permitan dicha dosificación.

La dosis debe ajustarse individualmente según el estado de cada paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y la respuesta de la presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis del medicamento oscila entre una dosis inicial de 5 mg y una dosis máxima de 20 mg, dependiendo del grado de hipertensión arterial y del estado del paciente (véase más abajo). El enalapril se toma una vez al día. En la hipertensión arterial leve, la dosis inicial recomendada es de 5-10 mg.

En pacientes con sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (por ejemplo, con hipertensión renovascular, alteración del equilibrio salino y/o hídrico, descompensación de la función cardíaca o hipertensión arterial grave), puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras la administración de la dosis inicial. A estos pacientes se les recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior, y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica.

El tratamiento previo con altas dosis de diuréticos puede provocar déficit de líquidos y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al comenzar la terapia con enalapril. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o menor. Siempre que sea posible, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Enalapril. Debe evaluarse la función renal y el nivel sérico de potasio.

La dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg al día.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta, el enalapril se utiliza junto con diuréticos y, si es necesario, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta o con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo es de 2,5 mg, debiendo administrarse bajo estricto control médico con el fin de evaluar el efecto inicial del fármaco sobre la presión arterial. En ausencia de efectos adversos o tras la adecuada corrección de la hipotensión sintomática que pudiera presentarse al inicio del tratamiento con enalapril en la insuficiencia cardíaca, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o dividida en dos dosis, según sea mejor tolerada por el paciente. El ajuste de la dosis debe realizarse durante un período de 2-4 semanas. Este régimen terapéutico reduce eficazmente la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta. La dosis máxima es de 40 mg al día, divididos en dos tomas.

Se propone la siguiente titulación de la dosis de enalapril para pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

Semana	Dosis, mg/día
Semana 1	del día 1 al 3: 2,5 mg/día* en 1 toma del día 4 al 7: 5 mg/día en 2 tomas
Semana 2	10 mg/día en 1 o 2 tomas
Semana 3 y 4	20 mg/día en 1 o 2 tomas

* Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal o a aquellos que están tomando diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Tanto antes como después del inicio del tratamiento con Enalapril, se debe realizar un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»), ya que se han notificado casos de hipotensión arterial y (más raramente) insuficiencia renal posterior. En los pacientes que toman diuréticos, siempre que sea posible, se debe reducir la dosis antes de iniciar el tratamiento con Enalapril. El desarrollo de hipotensión arterial tras la dosis inicial de Enalapril no implica que dicha hipotensión persistirá durante el tratamiento prolongado, ni indica necesariamente que deba interrumpirse la administración del medicamento. Asimismo, se debe controlar periódicamente la concentración sérica de potasio y la función renal.

Dosificación en la insuficiencia renal.

En general, debe aumentarse el intervalo entre las dosis de Enalapril y/o reducirse la dosis del medicamento.

Estado renal	Depuración de creatinina (CrCL), ml/min	Dosis inicial, mg/día
Alteración leve	30 < CrCL < 80 ml/min	5-10 mg
Alteración moderada de la función	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5-5 mg
Alteración grave. Habitualmente, estos pacientes están en hemodiálisis*	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg en los días de diálisis*

* Véase la sección «Propiedades farmacéuticas»: pacientes sometidos a hemodiálisis.

La enalaprila se elimina mediante hemodiálisis. El ajuste de la dosis en los días en que no se realiza hemodiálisis debe hacerse según el nivel de presión arterial.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años.

La experiencia clínica con enalaprila en niños con hipertensión arterial es limitada (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética», «Propiedades farmacéuticas»).

En los niños capaces de tragar tabletas, la dosis debe individualizarse según el estado del paciente, la respuesta de la presión arterial al tratamiento y el peso corporal. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg para pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg y de 5 mg para pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg. La enalaprila se administra una vez al día. La dosis debe ajustarse según las necesidades, hasta un máximo de 20 mg al día para pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg y de 40 mg al día para pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg (véanse las secciones «Propiedades farmacéuticas» y «Niños»).

La enalaprila no se recomienda en recién nacidos y niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m², debido a la falta de datos.

Niños.

Administrar a niños a partir de los 6 años de edad.

La enalaprila no se recomienda en recién nacidos y niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m², debido a la falta de datos.

Sobredosificación.

Existen datos limitados sobre la sobredosificación con este medicamento. Los principales signos de sobredosificación, según los datos disponibles, son hipotensión arterial marcada, que comienza aproximadamente 6 horas después de la administración del fármaco y coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación pulmonar, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han notificado niveles plasmáticos de enalaprílato que superan en 100 y 200 veces los niveles máximos alcanzados con dosis terapéuticas, tras la administración de 300 mg y 440 mg de enalaprila, respectivamente.

Para el tratamiento de la sobredosificación, se recomiendan infusiones intravenosas de solución isotónica. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Puede considerarse la administración de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si el fármaco ha sido ingerido recientemente, se recomiendan medidas para eliminar el maleato de enalaprila (como provocación del vómito, lavado gástrico, uso de absorbentes y sulfato de sodio). El enalaprílato puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»: pacientes sometidos a hemodiálisis). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la terapia con marcapasos. Deben vigilarse continuamente los parámetros vitales, la concentración de electrolitos y el nivel de creatinina en suero.

Reacciones adversas.

En la mayoría de los casos, los efectos adversos observados con el uso de enalapril fueron leves, de carácter temporal y no requirieron la interrupción del tratamiento.

Del sistema sanguíneo: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica); neutropenia, disminución de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Alteraciones metabólicas: hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso y psíquicas: depresión, cefalea; confusión mental, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesias, vértigo; trastornos del sueño, sueños anormales.

De los órganos de la visión: visión borrosa.

Del sistema cardiovascular: mareo; hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor en el pecho, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia; hipotensión ortostática, aceleración del ritmo cardíaco, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente debido a una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con alto riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»), fenómeno de Raynaud.

Del sistema respiratorio: tos; disnea; rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma; infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Del sistema digestivo: náuseas; diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto; obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlceras pépticas; estomatitis/úlceras aftosas, glossitis; edema angioneurótico intestinal.

Del sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o colestásica, hepatitis, incluyendo necrosis, colestasis (incluyendo ictericia).

De la piel y tejidos subcutáneos: erupciones cutáneas, hipersensibilidad/edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, hendidura glótica y/o laringe (ver sección «Instrucciones de uso»); sudoración excesiva, prurito, urticaria, alopecia; eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia.

Se han notificado casos de un complejo sintomático complejo que incluye algunos o todos los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva para anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Como reacciones adversas también pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización y otras reacciones cutáneas.

Del sistema urinario: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria; oliguria.

Del sistema reproductivo: impotencia; ginecomastia.

Trastornos generales y en el sitio de administración: astenia; fatiga; calambres musculares, sofocos, acúfenos, sensación de malestar, fiebre.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiperkalemia, aumento de la creatinina en suero; aumento de la urea en sangre, hiponatremia; aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en suero.

Plazo de caducidad.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 1, 2, 3, 5 o 9 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».

S.A.P. «Tehnolog».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototskogo, 36.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Staraya Proreznaya, 8.