Enalapril

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ENALAPRIL (ENALAPRIL)

Composizione:

principio attivo: enalapril maleato;

1 compressa contiene enalapril maleato 0,01 g (10 mg);

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, povidone.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o quasi bianco con una linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Enalapril. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il maleato di enalapril è il sale dell'acido malico di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione.

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, sostanza con attività pressoria. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'angiotensina II e il rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l'Enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, l'importanza di questo fenomeno nell'effetto terapeutico del farmaco non è ancora del tutto chiarita.

Il meccanismo attraverso cui l'Enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'Enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a basso livello di renina.

L'uso di Enalapril nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L'ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa di Enalapril non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE viene generalmente raggiunta entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre la riduzione massima della pressione arteriosa si verifica entro 4-6 ore dalla somministrazione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, l'effetto antipertensivo ed emodinamico si mantiene per almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici effettuati su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa, con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione della frequenza cardiaca o senza variazioni. Dopo la somministrazione di Enalapril, generalmente aumenta il flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare generalmente non cambia. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare basale, tale valore generalmente aumenta.

Negli studi clinici a breve termine su pazienti con o senza diabete e con malattia renale, dopo la somministrazione di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteina totale urinaria.

Quando somministrato in associazione con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di Enalapril sono almeno additivi. Enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, la somministrazione orale o parenterale di Enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (generalmente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Viene anche ridotta la pressione capillare polmonare in fase finale. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del miocardio e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione del volume telediastolico e sistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata studiata una popolazione con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo (n=2117) o al gruppo enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti hanno sviluppato insufficienza cardiaca o esito letale (38,6%) rispetto a 630 pazienti nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio del 29%, IC 95%, 21-36%, p < 0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 pazienti nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca insorta o peggiorata (riduzione del rischio del 20%, IC 95%; 9-30%, p < 0,001). In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata studiata una popolazione con sintomi di insufficienza cardiaca congestizia associata a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35%). 2569 pazienti in trattamento standard per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). Nel gruppo placebo si sono verificati 510 esiti letali (39,7%) rispetto ai 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio del 16%, IC 95%, 5-26%, p=0,0036). Nel gruppo placebo si sono verificati 461 eventi letali cardiovascolari rispetto ai 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio del 18%, IC 95%, 6-28%, p < 0,002), principalmente grazie alla riduzione della mortalità per insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo e 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio del 22%, IC 95%, 6-35%). Meno pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio del 26%, IC 95%, 18-34%, p < 0,0001). Nel complesso, nello studio SOLVD, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, Enalapril ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%, 11-34%, p < 0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%, 9-29%, p < 0,001).

Farmacologia clinica in età pediatrica.

L'esperienza nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. In uno studio clinico che ha coinvolto 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso < 50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno. La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente.

L'effetto antipertensivo dose-dipendente di enalapril è stato simile in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti in media a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non hanno garantito un effetto antipertensivo prolungato. La dose massima studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce da quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima di enalapril nel siero viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione. Il grado di assorbimento di enalapril dopo somministrazione orale sotto forma di compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento orale di Enalapril. Dopo l'assorbimento, l'enalapril somministrato per via orale viene rapidamente ed estesamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel siero viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione della dose di enalapril.

Il periodo effettivo di dimezzamento (T½) di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione.

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, non più del 60% di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

A parte la conversione in enalaprilato, non esistono prove di un significativo metabolismo ulteriore di enalapril.

Eliminazione.

Enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti presenti nell'urina sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a enalapril e enalaprilato aumenta. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC di enalaprilato a regime stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni di insufficienza renale, il periodo effettivo di dimezzamento di enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario si allunga (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance di enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Trattamento della insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.

Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'Enalapril, a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Anamnesi di angioedema associato al trattamento con inibitori dell'ACE.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Non utilizzare Enalapril con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non assumere Enalapril entro 36 ore dal passaggio da o verso il trattamento con sacubitril/valsartan, un farmaco contenente un inibitore della neprilisina (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva.

L'uso concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo dell'Enalapril. L'associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio.

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), supplementi alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può portare ad un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. Se questi farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa).

Un trattamento pregresso con diuretici ad alte dosi può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con Enalapril (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di Enalapril.

Agenti antidiabetici.

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'associazione di inibitori dell'ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con insufficienza renale (vedere sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Litio sierico.

Sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio. L'associazione di inibitori dell'ACE con diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di Enalapril e litio; tuttavia, se questa combinazione è necessaria per il paziente, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolpettici/anestetici/sonniferi.

L'uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolpettici con inibitori dell'ACE può causare un'ulteriore riduzione della press游戏副本

Caratteristiche di impiego.

Ipotensione sintomatica.

L’ipotensione sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con Enalapril, l’ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in presenza di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia diuretica, restrizione dell’assunzione di sale, in pazienti sottoposti ad emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con alte dosi di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con alterazioni della funzionalità renale. In questi pazienti il trattamento con Enalapril deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. Una particolare attenzione deve essere mantenuta durante la modifica della dose di Enalapril e/o del diuretico. Analogamente, si raccomanda un attento monitoraggio in pazienti con malattia coronarica o con patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Un’ipotensione transitoria durante il trattamento con Enalapril non costituisce una controindicazione all’ulteriore impiego del farmaco, che può generalmente proseguire senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, Enalapril può ulteriormente abbassare i valori pressori. Tale reazione all’assunzione del farmaco è prevista e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con diuretico e/o con Enalapril.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o con ostruzione del tratto di efflusso; il loro impiego deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e di ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli di potassio e della creatinina.

Alterazioni della funzionalità renale sono state riportate in relazione all’uso di enalapril, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con patologie renali, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non erano state precedentemente riscontrate patologie renali, l’associazione di enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»: Ipertensione reninale).

Ipertensione reninale.

Esiste un aumentato rischio di ipotensione arteriosa e di insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante, trattati con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato con basse dosi, sotto stretta supervisione medica, con un’accurata titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale.

Non esistono esperienze sull’uso del medicinale Enalapril in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Insufficienza epatica.

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico rimane sconosciuto. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e il paziente deve essere sottoposto a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi.

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collagene vascolare in trattamento con terapie immunosoppressive, allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente una compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti ai quali viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Iperreattività/angioedema.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi Enalapril, sono stati riportati casi isolati di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che possono manifestarsi in diversi momenti del trattamento. In tali casi, il trattamento con Enalapril deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere sospeso. Anche quando si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti possono richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti fatali dovuti ad angioedema della laringe o gonfiore della lingua. Quando l’angioedema interessa la lingua, la glottide o la laringe, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando la lingua, la faringe o la laringe sono coinvolte e ciò può causare un’ostruzione delle vie aeree, si deve immediatamente iniziare un trattamento appropriato, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera che assumono inibitori dell’ACE, l’angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non legato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri.

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità.

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi.

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo di un’altra classe.

Ipopoglicemia.

Ai pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina e che iniziano la terapia con un inibitore dell’ACE, si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia, specialmente nei primi mesi di trattamento concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, in alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni transitorie come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e con l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, nonché in pazienti in trattamento con altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel sangue (ad esempio eparina, farmaci contenenti trimetoprim). In particolare, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazioni della funzionalità renale può portare a un significativo aumento dei livelli di potassio nel sangue. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’associazione concomitante di enalapril con uno dei farmaci sopra menzionati è considerata necessaria, questi devono essere utilizzati con cautela, con un controllo regolare dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio.

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina.

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere limitata a casi specifici, valutati individualmente, e deve essere accompagnata da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio.

Enalapril contiene lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Enalapril contiene meno di 100 mg di lattosio per compressa.

Bambini.

L’esperienza sull’efficacia e la sicurezza dell’uso del farmaco nei bambini ipertesi di età superiore a 6 anni è limitata.

Caratteristiche etniche.

Come altri inibitori dell’ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore frequenza di bassi livelli di renina in questa popolazione con ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che prevedono di diventare gravide.

Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Gli inibitori dell’ACE, se assunti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia renale e cranica fetale.

Neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento.

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso del medicinale Enalapril non è raccomandato durante l’allattamento di neonati prematuri e lattanti nei primi settimane di vita, a causa del rischio teorico di effetti sul sistema cardiovascolare e renale e per l’esperienza insufficiente in questo ambito. Nel caso di lattanti più grandi, l’uso del medicinale Enalapril durante l’allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, purché il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nel guidare veicoli o utilizzare macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o affaticamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril.

Nel caso in cui sia prescritto un dosaggio inferiore a 5 mg, si devono utilizzare preparazioni di enalapril che permettano tale titolazione.

Il dosaggio deve essere stabilito individualmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali») e alla risposta della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose di enalapril varia da una dose iniziale di 5 mg fino a un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e delle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalapril deve essere assunto una volta al giorno. Nell’ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio, ipertensione renovascolare, squilibrio idro-salino, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave) è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo la somministrazione della dose iniziale. A tali pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può causare deplezione di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con Enalapril. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente evidente, Enalapril viene utilizzato in associazione con diuretici e, se necessario, con digitossici o beta-bloccanti. La dose iniziale di Enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg. La somministrazione deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di monitorare l’effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti collaterali o dopo adeguata gestione di una ipotensione sintomatica insorta all’inizio del trattamento con Enalapril, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumersi in un’unica somministrazione o suddivisa in due dosi, a seconda della migliore tollerabilità da parte del paziente. L’adeguamento della dose dovrebbe avvenire nell’arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Titolazione proposta della dose di Enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

* Il medicamento deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in quelli che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) di successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con Enalapril. Lo sviluppo di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento a lungo termine e non indica la necessità di interrompere il trattamento. È inoltre necessario monitorare la concentrazione sierica di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell’insufficienza renale.

In generale, deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni di Enalapril e/o ridotta la dose del medicamento.

* Vedi sezione «Caratteristiche d’uso»: pazienti sottoposti a emodialisi.

L’Enalapril viene rimosso mediante emodialisi. La correzione della dose nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli di pressione arteriosa.

Pazienti anziani.

Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni.

L’esperienza clinica sull’uso dell’Enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Caratteristiche d’uso»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere prescritta individualmente in base allo stato del paziente, alla risposta della pressione arteriosa al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. L’Enalapril viene somministrato una volta al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alle esigenze, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Bambini»).

L’Enalapril non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

L’Enalapril non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili riguardo al sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Può essere presa in considerazione la somministrazione di angiotensina II e/o di catecolammine per via endovenosa. Se il farmaco è stato assunto di recente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (ad esempio induzione artificiale del vomito, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprillato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»: pazienti sottoposti a emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, la concentrazione degli elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Enalapril sono stati di lieve entità, di carattere temporaneo e non hanno richiesto l'interruzione della terapia.

Disturbi del sistema emopoietico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica); neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici: depressione, cefalea; confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini; disturbi del sonno, sogni anomali.

Disturbi dell'organo della vista: offuscamento della vista.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: capogiri; ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia; ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), fenomeno di Raynaud.

Disturbi del sistema respiratorio: tosse; dispnea; rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea; diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto; ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche; stomatite/ulcere aftose, glossite; angioedema intestinale.

Disturbi del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, epatite, inclusa necrosi, colestasi (inclusa itterizia).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia; eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono inoltre manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Disturbi del sistema urinario: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria; oliguria.

Disturbi del sistema riproduttivo: impotenza; ginecomastia.

Disturbi generali e alterazioni in relazione al sito di somministrazione: astenia; affaticamento; crampi muscolari, vampate di calore, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero; aumento dell'azotemia, iponatriemia; aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Scadenza.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1, 2, 3, 5 o 9 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Società per azioni privata «Tekhnolog».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.

Ucraina, 20300, oblast' di Cherkasy, città di Uman', via Stara Prorina, 8.