Enalapryl-Darnytsia

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Enalapryl-Darnytsia (Enalapryl-Darnytsia)

SkÅ ad:

substancja czynna: enalapril;

1 tabletka zawiera enalaprÄ lu malean 10 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ czna, skrobia ziemniaczana, laktoza jednowodna, stearynian wapnia.

PostaÄ c leku. Tabletka.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: tabletki biaÅ e, ksztaÅ tu waÅ kowato-cylindrycznego, z rowkiem i faskÄ .

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertujÄ cego angiotensynÄ .

Kod ATC C09AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enalaprylu maleinian – sól kwasu maleinowego i enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydylo-dipeptydazą, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w wazopresorowy związek angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, w wyniku czego wzrasta aktywność reniny (z powodu usunięcia negatywnego sprzężenia zwrotnego hamującego uwalnianie reniny) oraz zmniejsza się sekrecja aldosteronu.

ACE jest identyczne z kininazą II. W związku z tym enalapryl może również blokować rozszczepienie bradykininy, silnego wazodepresyjnego peptydu. Jednak znaczenie tego zjawiska dla efektu terapeutycznego enalaprylu pozostaje niejasne.

Mechanizm, dzięki któremu enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się głównie z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron; enalapryl może wykazywać działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny.

Stosowanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez zwiększania częstości skurczów serca.

Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego może wymagać kilku tygodni terapii. Nagłe przerwanie przyjmowania enalaprylu nie wiązało się ze szybkim wzrostem ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE następuje zazwyczaj 2–4 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania przeciwciśnieniowego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest 4–6 godzin po podaniu. Czas trwania działania zależy od dawki. Jednak przy podawaniu dawek zalecanych wykazano, że działanie przeciwciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymywało się co najmniej przez 24 godziny.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia tętniczego po przyjęciu enalaprylu wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego arterii, wzrostem minutowego rzutu serca oraz czasem z nieznaczną zmianą częstości skurczów serca. Po przyjęciu enalaprylu obserwowano zwiększenie przepływu krwi w nerkach; szybkość filtracji kłębuszkowej pozostawała niezmieniona. Nie stwierdzono dowodów zatrzymania sodu ani wody. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed leczeniem szybkość ta zazwyczaj wzrastała.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą lub bez niej, z chorobą nerek, po podaniu enalaprylu obserwowano zmniejszenie proteinurii oraz wydalania immunoglobuliny G i całkowitego białka z moczem.

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopętnymi podobnymi do tiazydowych, efekty enalaprylu w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego przynajmniej uzupełniały działanie moczopętników. Enalapryl może obniżać lub zapobiegać rozwojowi spowodowanej tiazydem hipokaliemii. U pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących glikozydy naparstnicy i moczopętniki, przyjmowanie enalaprylu zmniejszało opór obwodowy i ciśnienie tętnicze. Rzut serca wzrastał, a częstość skurczów serca (która zazwyczaj jest zwiększona u pacjentów z niewydolnością serca) zmniejszała się. Obniżał się ciśnienie w końcowych naczyńkach płucnych. Leczenie enalaprylem poprawia tolerancję wysiłku fizycznego i zmniejsza nasilenie niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association. Te efekty utrzymywały się przez cały okres długoterminowej terapii enalaprylem. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca enalapryl spowalnia postęp rozszerzania się serca i niewydolności (zmniejszenie końcowego ciśnienia rozkurczowego i skurczowego w lewej komorze oraz poprawa frakcji wyrzutowej).

U pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl zmniejsza ryzyko poważnych powikłań niedokrwieniowych, częstość występowania zawału mięśnia sercowego oraz liczbę hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 lat. Do badania klinicznego zakwalifikowano 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i szybkości filtracji kłębuszkowej > 0,5 ml/s/1,73 m². Dzieci o masie ciała < 50 kg przyjmowały 0,625 mg i 2,5 mg lub 20 mg enalaprylu raz dziennie, a dzieci o masie ciała ≥ 50 kg przyjmowały 1,25 mg i 5 mg lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Obniżenie ciśnienia tętniczego zależało od dawki; efekt był taki sam we wszystkich podgrupach dawkowania (ze względu na wiek, stopień Tanner, płeć, rasę). Wyniki badania wskazują, że najniższe dawki – 0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadające średniej dawce 0,02 mg/kg na dobę, nie zapewniają skuteczności terapeutycznej. Maksymalna dawka to 0,58 mg/kg (40 mg) raz dziennie. Profil działań niepożądanych u dzieci nie różnił się od profilu u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Enalapryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w surowicy krwi w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania wynosi około 60%, a przyjmowanie posiłku nie wpływa na wchłanianie. Po wchłonięciu enalapryl szybko i szeroko ulega hydrolizie do enalaprylatu, silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenia enalaprylatu w surowicy krwi pojawiają się 4 godziny po doustnym przyjęciu dawki enalaprylu. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu po wielokrotnym stosowaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. U osób z normalną funkcją nerek stężenia enalaprylatu w surowicy krwi w stanie stacjonarnym osiągane są po 4 dniach leczenia.

Rozkład.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych 60% enalaprylatu wiąże się z białkami surowicy krwi.

Metabolizm.

Z wyjątkiem hydrolizy do enalaprylatu, nie ma żadnych dowodów na istotny metabolizm enalaprylu.

Wydalanie.

Enalaprylat wydobywa się głównie z moczem. Głównymi składnikami w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40% dawki, oraz niezmieniony enalapryl (około 20%).

Upośledzenie funkcji nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek zwiększa się ekspozycja na enalapryl i enalaprylat. U pacjentów z niewydolnością nerek łagodną i umiarkowaną (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) AUC enalaprylatu w stanie stacjonarnym była około 2 razy wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek po podaniu 5 mg raz dziennie. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) AUC wzrosła około 8-krotnie. W takich przypadkach niewydolności nerek efektywny okres półtrwania enalaprylatu wydłuża się, a osiągnięcie stanu stacjonarnego opóźnia się.

Enalaprylat może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy. Klirens enalaprylatu podczas dializy wynosi 62 ml/min.

Dzieci i młodzież.

Badanie farmakokinetyczne wielokrotnego podawania przeprowadzono u 40 chłopców i dziewcząt w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, którzy cierpieli na nadciśnienie tętnicze i otrzymywali doustnie codziennie 0,07–0,14 mg/kg enalaprylu maleinianu. Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych enalaprylatu u dzieci w porównaniu z danymi u dorosłych. Dane wskazywały na wzrost AUC (znormalizowanej do dawki na masę ciała) wraz ze wzrostem wieku; jednak wzrost AUC nie obserwowano, gdy dane były znormalizowane do powierzchni ciała. W stanie stacjonarnym średni efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu wynosi 14 godzin.

Okres laktacji.

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg pięciu kobietom po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 0,54–5,9 μg/l) po 4–6 godzinach. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2–2,3 μg/l); maksima osiągane były w różnym czasie w ciągu 24-godzinnego okresu. Na podstawie danych dotyczących maksymalnych stężeń w mleku matki oszacowano maksymalne spożycie przez niemowlęta karmione wyłącznie piersią, które wynosiło około 0,16% dawki matki skorygowanej do masy ciała. Kobiety przyjmujące doustnie enalapryl w dawce 10 mg dziennie przez 11 miesięcy miały maksymalne stężenie enalaprylu w mleku 2 μg/l po 4 godzinach po przyjęciu dawki, a maksymalne stężenie enalaprylatu 0,75 μg/l około 9 godzin po przyjęciu leku. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprylatu zmierzona w mleku matki w ciągu 24-godzinnego okresu wynosiła odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l mleka. Stężeń enalaprylatu w mleku nie można było określić (< 0,2 μg/l) 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki enalaprylu 5 mg jednej matce oraz 10 mg dwóm matkom.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Leczenie wyrażonej niewydolności serca.
• Profilaktyka wyrażonej niewydolności serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 35%).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na enalapryl, dowolny substancję pomocniczą lub inny inhibitor ACE.
• Wywiad o obrzęku naczynioruchowym związany z zastosowaniem inhibitorów ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Przeciwwskazane w ciąży oraz u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Nie należy stosować enalaprylu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu. Inhibitory ACE zmniejszają utratę potasu spowodowaną przez diuretyki. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub zastępcy soli zawierające potas mogą prowadzić do hiperkaliemii. W przypadku jednoczesnego stosowania w obecności hipokaliemii należy zachować dużą ostrożność oraz często kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi.

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe). Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami diuretyków może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka nadmiernej hipotensji tętniczej. Efekt hipotensyjny można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie spożycia soli i płynów lub rozpoczęcie terapii od niskiej dawki enalaprylu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie enalaprylu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi może nasilić działanie hipotensyjne enalaprylu. Enalapryl można stosować razem z dowolnymi innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną, innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Lity. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i litu może prowadzić do tymczasowego wzrostu stężenia litu w surowicy krwi i zatrucia litem. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i diuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu w surowicy krwi i zwiększyć ryzyko zatrucia litem. Nie zaleca się stosowania enalaprylu z litem. Jeśli taka kombinacja jest konieczna dla pacjenta, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi.

Trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji/lekty przeciwpsychotyczne/anestetyki/środki narkotyczne. Jednoczesne stosowanie niektórych anestetyków, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID). Leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), mogą zmniejszać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Dlatego działanie hipotensyjne antagonistów receptorów angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory COX-2. Stosowanie leków przeciwbólowych niesteroidowych może zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Inhibitory ACE i leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, dodatkowo wpływają na wzrost stężenia potasu w surowicy krwi, co może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek i/lub niewydolności serca. Zazwyczaj ten efekt jest odwracalny. Rzadko może dojść do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (osoby starsze lub pacjenci ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, w tym ci, którzy stosują diuretyki). Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i kontrolować funkcję nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo podczas leczenia.

Złoto. Rzadko opisywano reakcje przypominające reakcje na azotany (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję tętniczą) u pacjentów otrzymujących wstrzykiwania złota (sód aurotiomalan) i jednocześnie stosujących inhibitory ACE, w tym enalapryl.

Leki przeciwdiabetyczne. Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insuliny lub doustnych leków przeciwdiabetycznych) może powodować hipoglikemię. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu jest większe w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Etanol. Etanol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Sympatomimetyki. Sympatomimetyki mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i β-blokery. Enalapryl można bezpiecznie stosować równolegle z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach stosowanych w wskazaniach kardiologicznych), trombolitykami i β-blokerami.

Opisywano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów stosujących jednocześnie alteplazę i inhibitory ACE.

Cyklosporyna. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z enalaprylem oraz kontrolować funkcję nerek.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków i prowadzona z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomu elektrolitów. W kilku badaniach stwierdzono, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada układu RAAS wiązała się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na układ RAAS. Nie należy stosować enalaprylu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Terapia skojarzona inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny. Opisywano, że u pacjentów z potwierdzoną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, terapia skojarzona inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny wiązała się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem pojedynczym lekiem oddziałującym na układ RAAS. Podwójna blokada (np. połączenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków i towarzyszyć jej dokładny monitoring funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory mTOR. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, ewerolimus) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Kombinacja trimetoprimu i sulfametoksazolu. Pacjenci stosujący jednocześnie leki zawierające trimetoprim i sulfametoksazol mają zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipotensja objawowa. Hipotensja objawowa bardzo rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. Ryzyko jej wystąpienia jest większe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których występuje zmniejszona objętość krwi, np. w wyniku terapii lekami moczopędnymi, ograniczenia spożycia soli kuchennej, dializy, biegunki lub wymiotów. Hipotensja objawowa może wystąpić u pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Ryzyko jej wystąpienia jest większe u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności serca, w wyniku przyjmowania wysokich dawek moczopędnych pętlowych, hiponatremii lub zaburzeń funkcji nerek. Leczenie tych pacjentów należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy dokładnie monitorować, nawet po skorygowaniu dawki enalaprylu i/lub leku moczopędnego. Dotyczy to również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i w razie potrzeby zwiększyć objętość osocza przez wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza nie stanowi przeciwwskazania do leczenia enalaprylem. Po przywróceniu normalnego ciśnienia tętniczego i objętości osocza pacjenci zazwyczaj dobrze tolerują kolejne dawki.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym przyjmowanie enalaprylu może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego. Efekt ten jest przewidywalny i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerywania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy rozważyć zmniejszenie dawki i/lub zaprzestanie stosowania leków moczopędnych i/lub enalaprylu.

Stenoz aorty lub zastawki mitralnej serca / przerostowa kardiomiopatia. Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z obturacją drogu odpływowego lewej komory i unikać stosowania w przypadkach szoku kardiogennego oraz hemodynamicznie istotnej obturacji drogu odpływowego lewej komory z uogólnionym miażdżycem. U tych pacjentów nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do hipoperfuzji oraz niedokrwienia serca, mózgu lub nerek.

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 1,33 ml/s) wymagają dostosowania dawki zgodnie z klirensem kreatyniny, a następnie – zgodnie z odpowiedzią na leczenie. Należy regularnie kontrolować stężenie kreatyniny i potasu w surowicy krwi.

U pacjentów z ciężką postacią niewydolności serca lub chorobą nerek, w tym z wąskością tętnic nerkowych, podczas leczenia enalaprylem może wystąpić niewydolność nerek. Przy wczesnym wykryciu i odpowiednim leczeniu zazwyczaj ma ona charakter odwracalny.

U niektórych pacjentów bez choroby nerek może wystąpić niewielkie i przejściowe podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, gdy enalapryl jest stosowany równolegle z lekami moczopędnymi. Może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów ACE i/lub zaprzestanie stosowania leków moczopędnych. Sytuacja taka może wskazywać na istnienie zwężenia tętnic nerkowych.

Hipertensja nerek-naczyniowa. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jednej nerki, przyjmujących inhibitory ACE, może wystąpić przejściowa hipotensja lub niewydolność nerek. Może dojść do utraty funkcji nerki przy bardzo niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Leczenie tych pacjentów należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza od małych dawek; w trakcie leczenia konieczne jest ostrożne dozowanie i monitorowanie funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu enalaprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki, dlatego nie zaleca się stosowania enalaprylu tym pacjentom.

Niewydolność wątroby. Podczas leczenia inhibitorami ACE rzadko może wystąpić zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestotycznej, postępujący do nagłego zapalenia wątroby z martwicą i (czasem) prowadzący do śmiertelnego skutku. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Jeśli podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpi żółtaczka lub istotne podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, leczenie należy natychmiast przerwać, pacjenta należy dokładnie monitorować i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Neutropenia/agranulocytoza. Zgłaszano przypadki wystąpienia neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową (np. toczeń układowy, twardzina zesztywniająca), którzy otrzymują terapię wspomagającą antydepresantami, leczeni allopurynolem lub prokainamidem lub przy kombinacji tych czynników, szczególnie jeśli wystąpiło już zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów może rozwinąć się ciężka infekcja, która czasem nie odpowiada na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli stosuje się enalapryl tym pacjentom, zaleca się okresowe badanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Podwyższona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. Rzadko podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, może wystąpić obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani. Może to wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy całkowicie przerwać leczenie i wprowadzić odpowiednie monitorowanie, aby upewnić się, że wszystkie objawy całkowicie ustąpiły.

Nawet jeśli występuje tylko obrzęk języka bez zaburzeń dróg oddechowych, pacjenci mogą wymagać długotrwałego monitorowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu obrzęku naczynioruchowego krtani i języka.

W przypadku obrzęku naczynioruchowego języka, szczeliny głosowej lub krtani, który może spowodować obturację dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów z historią zabiegów chirurgicznych, należy natychmiast podać adrenalina (0,3–0,5 ml roztworu adrenaliny do wstrzyknięcia podskórnie w stosunku 1:1000) i zapewnić dostęp powietrza pacjentowi.

Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przypadki obrzęku naczynioruchowego niezwiązane z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE.

U pacjentów rasy czarnoskórej stosujących inhibitory ACE częściej występuje obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji alergenami jadu osy lub pszczoły.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas desensytyzacji jadem osy lub pszczoły rzadko mogą wystąpić reakcje przypominające alergiczne (pseudouczuleniowe), stanowiące zagrożenie dla życia. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie terapii inhibitorami ACE przed każdą desensytyzacją.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstryną siarczanem rzadko mogą wystąpić reakcje przypominające alergiczne (pseudouczuleniowe), stanowiące zagrożenie dla życia. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie terapii inhibitorami ACE przed każdą aferzą.

Pacjenci poddawani sesjom hemodializy. Zgłaszano przypadki reakcji podwyższonej wrażliwości przypominających alergiczne (pseudouczuleniowe) u pacjentów poddawanych sesjom dializy z użyciem membran poliakrylonitrylowych (np. AN 69) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE. Dla tych pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania innych typów membran dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwciśnieniowych.

Hipoglikemia. Pacjentom z cukrzycą stosującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę wymagany jest dokładny kontrolę glikemii, szczególnie w pierwszych miesiącach wspomaganego leczenia inhibitorami ACE.

Kaszel. Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały, ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie. U pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu lekami powodującymi hipotensję tętniczą, enalapryl może blokować powstawanie angiotensyny II w wyniku kompensacyjnego wydzielania reniny. Jeśli wystąpi hipotensja i uznaje się, że rozwinęła się ona dzięki temu mechanizmowi, należy skorygować ją poprzez zwiększenie objętości krwi.

Hipokaliemia. Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u niektórych pacjentów może wzrosnąć stężenie potasu we krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub zmniejszona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, hipoadosteronizm, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, leków moczopędnych zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować powstanie ciężkiej, czasem śmiertelnej arytmii. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych wyżej leków jest uznawane za konieczne, zaleca się regularne sprawdzanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Lit. Zazwyczaj kombinacja litu i enalaprylu nie jest zalecana.

Terapia wspomagająca z inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny.

Łączenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków, przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Cechy etniczne / rasowe. Jak wszystkie inhibitory ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u przedstawicieli rasy czarnoskórej niż u pacjentów rasy europejskiej, prawdopodobnie ze względu na większy udział stanów z niskim stężeniem reniny u przedstawicieli rasy czarnoskórej cierpiących na nadciśnienie tętnicze.

Ostrzeżenia dotyczące substancji nieczynnych. Enalapryl-Darnytsia zawiera laktozę, dlatego nie należy stosować leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niemiarzliwości glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Leku nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym, którym przepisano leczenie inhibitorami ACE, należy poinformować o negatywnym wpływie tych leków na płód i konieczności natychmiastowej konsultacji lekarza po potwierdzeniu ciąży.

Karmienie piersią.

Niektóre dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia w mleku matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć stężenia te uważane są za klinicznie nieistotne, stosowanie leku nie jest zalecane podczas karmienia piersią niemowląt przedwcześnie urodzonych i noworodków w pierwszych kilku tygodniach po porodzie ze względu na hipotetyczne ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz ze względu na niewystarczające doświadczenie w takim zastosowaniu. U starszych niemowląt stosowanie enalaprylu w okresie karmienia piersią może być rozważane, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a nad dzieckiem będzie prowadzone monitorowanie w kierunku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy wziąć pod uwagę, że czasem mogą wystąpić zawroty głowy lub hipotensja tętnicza, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować całkowicie, popijając niewielką ilością wody, niezależnie od spożycia posiłków. Enalapryl-Darnytsia należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia i nie należy przekraczać zaleconej dawki.

Tabletkę 10 mg można dzielić, w przypadku przepisania dawki 5 mg stosuje się ½ tabletu.

U pacjentów z bardzo aktywnym układem renina-angiotensyna-aldosteron (np. z nadciśnieniem naczyniowo-nerek, zaburzeniami równowagi solowej i/lub wodnej, niewydolnością serca w stadium dekompensacji lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po przyjęciu dawki początkowej. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą, a rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Dawka początkowa leku dla dorosłych wynosi 5 mg, 10 mg lub 20 mg raz dziennie, w zależności od stopnia nasilenia nadciśnienia. W przypadku nadciśnienia łagodnego zalecana dawka początkowa to 5–10 mg dziennie. W przypadku nadciśnienia umiarkowanego i ciężkiego dawka początkowa wynosi 20 mg raz dziennie. Dawka utrzymująca – 10 mg dwa razy dziennie. Dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, jednak dawka nie powinna przekraczać 40 mg dziennie.

Nadciśnienie naczyniowo-nerek.

U dorosłych pacjentów z tej grupy terapię należy rozpocząć od niskiej dawki początkowej, np. 5 mg, stosując ½ tabletu pod nadzorem lekarza. W przypadku przepisania dawki mniejszej niż 5 mg należy zastosować odpowiednią formę lekarską enalaprylu umożliwiającą takie dawkowanie. Następnie dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta. Można oczekiwać, że dla większości chorych Enalapryl-Darnytsia okaże się skuteczny przy dawce 20 mg dziennie. Należy zachować ostrożność podczas leczenia enalaprylem u pacjentów, którzy niedawno przyjmowali diuretyki.

Leczenie wspomagające nadciśnienia diuretykami.

Po pierwszym przyjęciu leku może wystąpić hipotensja tętnicza. Taki efekt jest najbardziej prawdopodobny u pacjentów przyjmujących diuretyki. W takim przypadku Enalapryl-Darnytsia zaleca się przepisywać z ostrożnością, ponieważ u tych pacjentów może występować niedobór płynów lub sodu.

Zwykła dawka utrzymująca to 20 mg raz dziennie. Maksymalna dawka utrzymująca wynosi 40 mg dziennie. Leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii enalaprylem. Jeśli nie jest to możliwe, dawkę początkową należy zmniejszyć do 5 mg lub mniej, stosując odpowiednią formę lekarską enalaprylu umożliwiającą takie dawkowanie, aby określić wstępny wpływ leku na ciśnienie tętnicze. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu. Następnie dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta.

Niewydolność nerek.

Ogólnie należy wydłużyć odstępy między dawkami enalaprylu i/lub zmniejszyć dawkę leku.

*Zob. sekcję „Szczególne zastosowania. Pacjenci poddawani hemodializie”.

**Enalapryl jest usuwany podczas hemodializy. Dawkowanie w dniach, w których nie przeprowadza się hemodializy, należy dostosować w zależności od poziomu ciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca/bezobjawowa dysfunkcja lewej komory.

Początkowa dawka enalaprylu u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca wynosi 2,5 mg (należy stosować odpowiednią formę leku enalaprylu umożliwiającą takie dawkowanie), przy czym lek należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza w celu ustalenia jego pierwotnego wpływu na ciśnienie tętnicze. Enalapryl-Darnytsia można stosować w leczeniu niewydolności serca z objawami, w połączeniu z diuretykami oraz, w razie potrzeby, glikozydami nasercowymi, beta-blokerami. W przypadku braku efektu lub po odpowiednim skorygowaniu występującej objawowo hipotensji spowodowanej leczeniem enalaprylem, dawkę należy stopniowo zwiększać do dawki docelowej – 20 mg, którą należy podać jednorazowo lub podzielić na 2 dawki, w zależności od tego, co pacjent lepiej toleruje. Dobór dawki można przeprowadzać w ciągu 2–4 tygodni lub w krótszym czasie. Taki tryb terapii skutecznie zmniejsza wskaźniki śmiertelności u pacjentów z klinicznie wyrażoną niewydolnością serca.

Maksymalna dobową dawką enalaprylu jest 40 mg, którą należy podzielić na 2 dawki.

Dozowanie enalaprylu u pacjentów z niewydolnością serca/bezobjawową dysfunkcją lewej komory

*W przypadku przepisywania enalaprylu w dawce mniejszej niż 5 mg należy stosować odpowiednią formę lekarską enalaprylu umożliwiającą takie dawkowanie. Enalapryl-Darnytsia należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub u tych, którzy przyjmują diuretyki.

Zarówno przed, jak i po rozpoczęciu leczenia lekiem u chorych z niewydolnością serca należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcje nerek (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»). Rozwój hipotensji po dawce początkowej nie oznacza, że hipotensja będzie utrzymywać się w trakcie leczenia długoterminowego, ani nie świadczy o konieczności przerwania przyjmowania leku. Podczas leczenia enalaprylem należy również kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dostosować w zależności od funkcji nerek (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 lat.

Doświadczenie kliniczne z zastosowania leku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone.

Enalapryl-Darnytsia może być stosowany u dzieci od 6. roku życia. Dawkowanie zależy od stanu pacjenta, stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego oraz masy ciała dziecka. Dla pacjentów o masie ciała od 20 do 50 kg dawka początkowa wynosi 2,5 mg enalaprylu na dobę, dla pacjentów o masie ciała od 50 kg dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę. Maksymalna zbadana dawka dla dzieci to 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę (patrz punkt «Dzieci»).

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 kg do 50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg.

Enalapryl-Darnytsia nie jest zalecany do stosowania u noworodków i dzieci z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² ze względu na brak danych.

Dzieci .

Lek jest wskazany wyłącznie dla dzieci z nadciśnieniem tętniczym, ale nie jest zalecany do stosowania u dzieci w innych wskazaniach.

Enalapryl-Darnytsia należy stosować dzieciom od 6. roku życia.

Ze względu na brak danych enalapryl nie jest zalecany do leczenia dzieci z wartością filtracji kłębuszkowej mniejszą niż 30 ml/min/1,73 m².

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy . Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest hipotensja, która rozpoczyna się 6 godzin po przyjęciu tabletek, równolegle z blokadą układu renina-angiotensyna oraz stępnięciem. Objawy charakterystyczne dla przedawkowania obejmują wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone tętno, bradykardię, zawroty głowy, uczucie lęku, kaszel. Stężenia enalaprylu w surowicy krwi przekraczają 100 i 200 razy poziomy obserwowane po zastosowaniu dawek terapeutycznych po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu.

Leczenie . Zalecane jest przeprowadzenie wlewu dożylnego 0,9 % roztworu chlorku sodu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. W razie potrzeby należy zastosować wlew angiotensyny II i/lub dożylne podanie katecholamin. Jeżeli przyjęcie miało miejsce niedawno, należy podjąć działania zmierzające do usunięcia enalaprylu (wymioty, przemywanie żołądka, podanie sorbentów oraz siarczanu sodu).

Enalapryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest leczenie za pomocą stymulatora serca. Należy stale kontrolować ważne wskaźniki czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy.

Działania niepożądane.

Ze strony narządów wzroku: zamazane widzenie.

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, duszność, rzężenie, zapalenie gardła, dysfonia, ból gardła, chrypka, skurcz oskrzeli/astma, infiltrat w płucach, katar, alergicznego zapalenie pęcherzyków powietrznych/eozynofilowe zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, biegunka, ból brzucha, zaburzenia smaku, niedrożność jelita, zapalenie trzustki, wymioty, wzdęcia, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, owrzodzenie żołądka, zapalenie jamy ustnej/żylaki, zapalenie języka, obrzęk naczynioruchowy przewodu pokarmowego.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby; zapalenie wątroby – hepatocytarne lub cholesteryczne; martwica wątroby; cholestaza, w tym żółtaczka.

Ze strony nerek i układu moczowego: zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, białkomocz, oliguria.

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieprawidłowej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: hipoglikemia.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, depresja, zawroty głowy, dezorientacja, senność, bezsenność, niepokój, parestezje, zaburzenia snu, niepokój podczas snu, nietypowe sny.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja tętnicza (w tym ortostatyczna), omdlenia, ból za mostkiem, zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, tachykardia, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (może być wtórny przy nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem), zespół Raynauda.

Ze strony krwi i układu chłonnego: anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna), neutropenia, obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, supresja szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy: zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub nagłośni; nadmierne pocenie się, swędzenie, pokrzywka, łysienie, erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowy zapalenie skóry, toksyczny zespół martwicy, trądzik, erytrodermia.

Zgłaszano zespół objawów, który może obejmować: gorączkę, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, bóle mięśni/zapalenie mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, dodatni wynik testu na przeciwciała antyjądrowe, przyspieszenie osiadania erytrocytów (OB), eozynofilię, leukocytozę. Mogą występować wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: impotencja, ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: osłabienie, zwiększona zmęczliwość, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, napady gorąca, uczucie dyskomfortu, gorączka.

Wskaźniki laboratoryjne: hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kreatyniny, mocznika, enzymów wątrobowych, bilirubiny we krwi, hiponatremia.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

10 tabletów w blistrze. 2, 3 lub 9 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna „Farmaceutyczna firma „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.