Enalapril-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Enalapril-Darnytsia (Enalapril-Darnitsa)

Composizione:

Principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene enalapril maleato 10 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di patate, lattosio monoidrato, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco, forma cilindrica piatta, con smusso e solco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il maleato di enalapril è il sale dell'acido malico e dell'enalapril, derivato da due aminoacidi: L-alanina e L-prolina. L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasopressoria angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione dell'angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività del renina (a causa dell'eliminazione del feedback negativo sul rilascio della renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l'enalapril può anche bloccare la scissione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, l'importanza di questo fenomeno per l'effetto terapeutico dell'enalapril rimane poco chiara.

Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone; l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L'uso di enalapril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza aumento della frequenza cardiaca.

L'ipotensione posturale sintomatica è un evento raro. In alcuni pazienti, lo sviluppo di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di enalapril non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre la riduzione massima della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, è stato dimostrato che gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono per almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici, nei pazienti con ipertensione arteriosa, la riduzione della pressione arteriosa indotta dall'enalapril è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica, con aumento della gittata cardiaca e talvolta con modifiche minime della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non vi sono state evidenze di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa velocità di solito aumenta.

In studi clinici a breve termine, in pazienti con o senza diabete mellito e con malattia renale, dopo la somministrazione di enalapril è stata osservata una riduzione della proteinuria, dell'escrezione urinaria di immunoglobulina G e della proteina totale urinaria.

Quando assunto insieme a diuretici di tipo tiazidico, gli effetti dell'enalapril sulla riduzione della pressione arteriosa almeno si sommano a quelli dei diuretici. L'enalapril può ridurre o prevenire l'ipokaliemia indotta dalle tiazidi. Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione di enalapril riduce la resistenza periferica e la pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Diminuisce la pressione nei capillari polmonari in fase finale. Il trattamento con enalapril migliora la tolleranza all'esercizio fisico e il grado di gravità dell'insufficienza cardiaca secondo i criteri della New York Heart Association. Questi effetti si mantengono per tutta la durata della terapia a lungo termine con enalapril. Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta il progresso della dilatazione/aumento del cuore e dell'insufficienza (riduzione della pressione telediastolica e telesistolica nel ventricolo sinistro e miglioramento della frazione di eiezione).

Nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, l'enalapril riduce il rischio di complicanze ischemiche gravi, l'incidenza di infarto miocardico e il numero di ricoveri per angina instabile.

L'esperienza sull'efficacia e la sicurezza nell'uso pediatrico nei bambini con ipertensione arteriosa di età superiore ai 6 anni è limitata. In uno studio clinico sono stati inclusi 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 0,5 ml/s/1,73 m². I bambini con peso < 50 kg assumevano 0,625 mg e 2,5 mg oppure 20 mg di enalapril una volta al giorno, mentre i bambini con peso ≥ 50 kg assumevano 1,25 mg e 5 mg oppure 40 mg di enalapril una volta al giorno. La riduzione della pressione arteriosa era dose-dipendente; l'effetto era simile in tutti i sottogruppi di dosaggio (per età, stadio di Tanner, sesso, razza). I risultati dello studio indicano che le dosi più basse – 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti a una dose media di 0,02 mg/kg al giorno – non assicurano efficacia terapeutica. La dose massima è di 0,58 mg/kg (40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differiva da quello negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

L'enalapril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con concentrazioni massime nel siero raggiunte entro un'ora. Il grado di assorbimento è di circa il 60 % e l'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. Le concentrazioni massime di enalaprilato nel siero si raggiungono entro 4 ore dopo l'assunzione orale di enalapril. Il periodo emivita efficace per l'accumulo di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con funzionalità renale normale, le concentrazioni di enalaprilato nel siero allo stato stazionario si raggiungono entro 4 giorni di trattamento.

Distribuzione.

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il 60 % di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

A parte l'idrolisi a enalaprilato, non esistono ulteriori evidenze di un significativo metabolismo dell'enalapril.

Eliminazione.

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enalapril invariato (circa il 20 %).

Alterazione della funzione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC di enalaprilato allo stato stazionario era circa il doppio rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumentava di circa 8 volte. In questi casi, il periodo emivita efficace di enalaprilato si prolunga e il raggiungimento dello stato stazionario è ritardato.

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell'enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Bambini e adolescenti.

Uno studio farmacocinetico con somministrazione ripetuta è stato condotto su 40 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 mesi e 16 anni, affetti da ipertensione arteriosa e trattati giornalmente con 0,07–0,14 mg/kg di maleato di enalapril per via orale. Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici di enalaprilato nei bambini rispetto agli adulti. I dati indicavano un aumento dell'AUC (normalizzata per dose e peso corporeo) con l'aumentare dell'età; tuttavia, non si osservava un aumento dell'AUC quando i dati erano normalizzati per superficie corporea. Allo stato stazionario, il periodo emivita efficace medio per l'accumulo di enalaprilato è di 14 ore.

Allattamento.

Dopo somministrazione orale singola di 20 mg a cinque donne nel periodo postpartum, la concentrazione media massima di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 0,54–5,9 µg/l) entro 4-6 ore. La concentrazione media massima di enalaprilato è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi entro un periodo di 24 ore. Utilizzando i dati sulle concentrazioni massime nel latte, è stato calcolato un consumo massimo da parte dei neonati allattati esclusivamente al seno pari a circa lo 0,16 % della dose materna, corretto per peso corporeo. Donne che assumevano enalapril per via orale a 10 mg al giorno per 11 mesi hanno mostrato picchi di enalapril nel latte di 2 µg/l entro 4 ore dall'assunzione della dose e picchi di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l'assunzione del farmaco. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato misurata nel latte materno entro un periodo di 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l di latte. I livelli di enalaprilato nel latte non sono stati determinabili (< 0,2 µg/l) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di enalapril da 5 mg a una madre e da 10 mg a due madri.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'Enalapril-Darnytsia, a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).
• Anamnesi di angioedema associato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Controindicato in gravidanza e nelle donne che intendono diventare incinte (vedere "Uso in gravidanza o durante l'allattamento").
• Non somministrare Enalapril-Darnytsia in combinazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio. Gli inibitori dell'ACE riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può causare iperkaliemia. In caso di ipokaliemia, tali medicinali devono essere usati con grande cautela e la concentrazione di potassio nel siero deve essere monitorata frequentemente.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa). Una terapia pregressa con diuretici ad alte dosi può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione eccessiva. L'effetto ipotensivo può essere attenuato sospendendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale e liquidi oppure iniziando la terapia con una bassa dose di Enalapril-Darnytsia.

Altri medicinali antipertensivi. L'uso concomitante di Enalapril-Darnytsia con altri medicinali antipertensivi può aumentare l'effetto antipertensivo. Enalapril-Darnytsia può essere somministrato insieme a qualsiasi altro medicinale per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio può causare un aumento transitorio dei livelli sierici di litio e intossicazione da litio. L'associazione di inibitori dell'ACE con diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione. Non è raccomandato l'uso concomitante di Enalapril-Darnytsia e litio. Se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Antidepressivi triciclici/neurolittici/anestetici/opioidi. L'uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolittici con inibitori dell'ACE può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. L'uso cronico di FANS può ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE. Gli inibitori dell'ACE e i FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, possono avere un effetto additivo sull'aumento dei livelli sierici di potassio, con possibile compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca. Generalmente tale effetto è reversibile. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione renale (pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio della terapia combinata e periodicamente durante il trattamento.

Oro. Raramente sono state riportate reazioni simili a quelle da nitriti (sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti sottoposti a iniezioni di oro (sodio aurotiomalato) e trattati contemporaneamente con inibitori dell'ACE, inclusi Enalapril-Darnytsia.

Farmaci antidiabetici. Studi epidemiologici indicano che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina o farmaci antidiabetici orali) può causare ipoglicemia. Tale evento è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Etanolo. L'etanolo potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti. Enalapril-Darnytsia può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (alle dosi indicate per indicazioni cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

È stato riportato un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono inibitori dell'ACE contemporaneamente all'uso di alteplasi.

Ciclosporina. Ciclosporina deve essere usata con cautela in associazione con Enalapril-Darnytsia e la funzionalità renale deve essere monitorata.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La doppia inibizione (ad esempio aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitata a casi selezionati e con rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi, nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone è stata associata a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non somministrare Enalapril-Darnytsia con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista recettoriale dell'angiotensina. È stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista recettoriale dell'angiotensina è associata a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di singoli medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. La doppia inibizione (ad esempio combinando un inibitore dell'ACE con un antagonista recettoriale dell'angiotensina II) deve essere limitata a casi specifici e accompagnata da rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Inibitori di mTOR. L'assunzione concomitante con inibitori di mTOR (come temsirilimo, sirolimo, everolimo) aumenta il rischio di angioedema.

Combinazione di trimetoprima e sulfametossazolo. I pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione di trimetoprima e sulfametossazolo hanno un rischio aumentato di iperkaliemia.

Caratteristiche di impiego.

Ipotesi sintomatica. L’ipotensione sintomatica si verifica molto raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. È più probabile che si verifichi in pazienti con ipertensione arteriosa nei quali il volume ematico è stato ridotto, ad esempio a causa di terapia con diuretici, restrizione dell’assunzione di sale, dialisi, diarrea o vomito. L’ipotensione sintomatica può verificarsi anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza concomitante insufficienza renale. È più probabile che si manifesti in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, in seguito all’assunzione di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Tali pazienti devono iniziare il trattamento sotto stretta supervisione medica e devono essere attentamente monitorati, anche se la dose di enalapril e/o del diuretico viene aggiustata. Lo stesso vale per i pazienti con malattia ischemica cardiaca o malattia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

Se si sviluppa ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, il volume plasmatico deve essere aumentato mediante somministrazione di soluzione fisiologica allo 0,9%. Un’ipotensione temporanea non costituisce controindicazione al trattamento con enalapril. Dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e del volume plasmatico, i pazienti di solito tollerano bene le dosi successive.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, durante l’assunzione di enalapril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa. Tale effetto è prevedibile e di solito non rappresenta motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, è necessario ridurre la dose e/o interrompere l’assunzione di diuretici e/o di enalapril.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia. Come tutti i farmaci vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere utilizzati con grande cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro con aterosclerosi generalizzata. In tali pazienti, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a ipoperfusione e ischemia del cuore, del cervello o dei reni.

Alterazione della funzionalità renale. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 1,33 ml/s) richiedono un aggiustamento della dose in base al clearance della creatinina e successivamente in base alla risposta al trattamento. È necessario controllare regolarmente i livelli di creatinina e potassio nel siero.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattia renale, compresa la stenosi delle arterie renali, durante il trattamento con enalapril può svilupparsi insufficienza renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, di solito è reversibile.

In alcuni pazienti senza malattia renale può verificarsi un lieve e transitorio aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero quando enalapril viene somministrato contemporaneamente ai diuretici. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’ACE e/o l’interruzione del diuretico. Tale situazione potrebbe indicare la presenza di stenosi delle arterie renali.

Ipertensione arteriosa renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene unico, che assumono inibitori dell’ACE, può verificarsi ipotensione temporanea o insufficienza renale. Può verificarsi perdita della funzionalità renale anche con lievi alterazioni della creatinina nel siero. Tali pazienti devono iniziare il trattamento sotto stretta supervisione medica con dosi basse; durante il trattamento è necessario un attento titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale. Non esiste esperienza riguardo all’uso di enalapril in pazienti con trapianto renale recente; pertanto, non è raccomandato l’uso di enalapril in tali pazienti.

Insufficienza epatica. Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, raramente può svilupparsi un quadro clinico che inizia con ittero colestatico, progredisce a epatite necrotizzante acuta e (talvolta) porta a esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. Se durante il trattamento con inibitori dell’ACE si sviluppa ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere attentamente monitorato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento specifico.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumono inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altre complicanze, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere utilizzato con grande cautela in pazienti con collagene vascolare (ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) che ricevono terapia concomitante con antidepressivi, allopurinolo o procainamide o con combinazione di questi fattori, specialmente se è già presente compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti può svilupparsi un’infezione grave, che talvolta non risponde alla terapia intensiva con antibiotici. Se si somministra enalapril a tali pazienti, si raccomanda di effettuare analisi periodiche del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono informare immediatamente il medico di qualsiasi segno di infezione.

Sensibilità aumentata/edema angioneurotico. Raramente, durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso enalapril, può verificarsi edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento deve essere completamente interrotto e deve essere attuato un adeguato monitoraggio per assicurarsi che tutti i sintomi siano completamente scomparsi.

Anche se si osserva solo un edema della lingua senza alterazioni delle vie respiratorie, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con farmaci antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Sono stati segnalati raramente casi fatali a causa di edema angioneurotico della laringe e della lingua.

In caso di edema angioneurotico della lingua, della glottide o della laringe, che potrebbe causare ostruzione delle vie respiratorie, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici, si deve somministrare immediatamente adrenalina (0,3–0,5 ml di soluzione di adrenalina per iniezione sottocutanea al rapporto 1:1000) e garantire al paziente l’accesso all’aria.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante l’assunzione di inibitori dell’ACE.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell’ACE, l’edema angioneurotico si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione agli allergeni del veleno di vespa o di ape.

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante la desensibilizzazione al veleno di vespa o di ape, raramente possono verificarsi reazioni simili ad allergiche (pseudoanafilattiche) potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi con lipoproteine a bassa densità. Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante l’aferesi con lipoproteine a bassa densità con destriano solfato, raramente possono verificarsi reazioni simili ad allergiche (pseudoanafilattiche) potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti sottoposti a sedute di emodialisi. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità simili ad allergiche (pseudoanafilattiche) in pazienti sottoposti a dialisi con membrane di poliacrilonitrile (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE. Per tali pazienti, è necessario considerare la possibilità di utilizzare altri tipi di membrane dialitiche o un altro classe di farmaci antipertensivi.

Ipo-glicemia. Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento controllo glicemico, specialmente durante i primi mesi di terapia concomitante con inibitori dell’ACE.

Tosse. È stata segnalata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Di solito la tosse è non produttiva e persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia. Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril può bloccare la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a tale meccanismo, è necessario correggere aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia. Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso enalapril, in alcuni pazienti può aumentare il livello di potassio nel sangue. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età superiore ai 70 anni, diabete mellito, ipoaldosteronismo, condizioni intercorrenti come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina). L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’uso concomitante di tali farmaci è considerato necessario, si raccomanda di controllare regolarmente il livello di potassio nel siero.

Litio. Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata.

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista dei recettori dell’angiotensina.

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II deve essere limitata a casi specifici, individualmente determinati, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche etniche/razziali. Come tutti gli inibitori dell’ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza europea, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina nei pazienti di razza nera affetti da ipertensione arteriosa.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi. Enalapril-Darnytsia contiene lattosio; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza né a quelle che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Le donne in età fertile a cui viene prescritto un trattamento con inibitori dell’ACE devono essere informate dell’effetto negativo di questi farmaci sul feto e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di conferma di gravidanza.

Allattamento.

Alcuni dati farmacocinetici indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso del medicinale non è raccomandato durante l’allattamento di neonati prematuri e lattanti nei primi settimane dopo la nascita a causa del rischio ipotetico di effetti sul sistema cardiovascolare e renale, nonché per l’esperienza insufficiente con tale uso. Per lattanti più grandi, l’uso di enalapril durante l’allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre e se il bambino viene monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Si deve considerare che occasionalmente possono verificarsi capogiri o ipotensione arteriosa, che possono influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte intere, con una piccola quantità di acqua, indipendentemente dai pasti. Enalapril-Darnytsia deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora e non deve essere superata la dose prescritta.

La compressa da 10 mg può essere divisa; in caso di dose prescritta di 5 mg, si utilizza ½ compressa.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio ipertensione renovenosa, squilibrio elettrolitico e/o idrosalino, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una eccessiva riduzione della pressione arteriosa. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico.

Ipertensione essenziale.

La dose iniziale del medicinale negli adulti è di 5 mg, 10 mg oppure 20 mg una volta al giorno, a seconda del grado di ipertensione. Nell’ipertensione lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5–10 mg al giorno. Nell’ipertensione moderata e grave, la dose iniziale è di 20 mg una volta al giorno. La dose di mantenimento è di 10 mg due volte al giorno. La posologia deve essere adattata individualmente per ogni paziente, ma la dose non deve superare i 40 mg al giorno.

Ipertensione renovenosa.

Negli adulti di questo gruppo, la terapia deve essere iniziata con una bassa dose iniziale, ad esempio 5 mg (½ compressa), sotto controllo medico. Se la dose prescritta è inferiore a 5 mg, si deve utilizzare una forma farmaceutica di enalapril che consenta tale posologia. Successivamente, la posologia deve essere adattata individualmente per ogni paziente. Si può prevedere che per la maggior parte dei pazienti Enalapril-Darnytsia risulti efficace con una dose giornaliera di 20 mg. È necessario prestare particolare cautela nel trattare con enalapril i pazienti che abbiano recentemente assunto diuretici.

Trattamento concomitante dell’ipertensione con diuretici.

Dopo la prima assunzione del medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa. Questo effetto è più probabile nei pazienti in trattamento con diuretici. In questi casi, Enalapril-Darnytsia deve essere somministrato con cautela, poiché in tali pazienti può essere presente carenza di liquidi o di sodio.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2–3 giorni prima dell’inizio della terapia con enalapril. Se ciò non è possibile, la dose iniziale deve essere ridotta a 5 mg o meno, utilizzando una forma farmaceutica di enalapril che consenta tale posologia, al fine di valutare l’effetto iniziale del medicinale sulla pressione arteriosa. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. Successivamente, la posologia deve essere adattata individualmente per ogni paziente.

Insufficienza renale.

In generale, è necessario aumentare l’intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridurre la dose del medicinale.

Condizione renale	Clearance della creatinina (ml/min)	Dose iniziale (mg/giorno)
Compromissione lieve della funzione	< 80 > 30 ml/min	5˗10 mg
Compromissione moderata della funzione	£ 30 > 10 ml/min	2,5 mg
Compromissione grave. Tali pazienti di solito sono in emodialisi*	£ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi**

*Vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso. Pazienti sottoposti a sessioni di emodialisi».

**L'enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La correzione della dose nei giorni in cui non viene effettuata l'emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli di pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

La dose iniziale di enalapril nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca è di 2,5 mg (utilizzare la formulazione farmaceutica di enalapril che permette tale dose); il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo medico al fine di valutare l'effetto iniziale sulle pressione arteriosa. Enalapril-Darnytsia può essere utilizzato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica, in associazione con diuretici e, se necessario, glicosidi digitalici, beta-bloccanti. In assenza di effetto o dopo adeguata gestione della ipotensione sintomatica indotta dal trattamento con enalapril, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose obiettivo di 20 mg, da assumere in monosomministrazione giornaliera o frazionata in due somministrazioni, a seconda della migliore tollerabilità per il paziente. L'aggiustamento della dose può essere effettuato nell'arco di 2-4 settimane o in tempi più brevi. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.

La dose massima giornaliera di enalapril è di 40 mg, da suddividere in due somministrazioni.

Titolazione della dose di enalapril nei pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimane	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	Giorni 1-3: 2,5 mg/giorno* in una dose Giorni 4-7: 5 mg/giorno in due dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due dosi
Settimane 3 e 4	20 mg/giorno in una o due dosi

*Se viene prescritto enalapril in dosi inferiori a 5 mg, utilizzare la forma farmaceutica appropriata di enalapril che permetta tale dosaggio. Enalapril-Darnytsia deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o a coloro che assumono diuretici.

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con il medicinale, nei pazienti con insufficienza cardiaca è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa e la funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»). Lo sviluppo di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale non implica che l’ipotensione persista durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l’assunzione del medicinale. Durante il trattamento con enalapril è inoltre necessario monitorare la concentrazione di potassio nel siero ematico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Bambini con ipertensione di età pari o superiore a 6 anni.

L’esperienza clinica sull’uso del medicinale nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata.

Enalapril-Darnytsia può essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 6 anni. Il dosaggio dipende dalle condizioni del paziente, dal grado di riduzione della pressione arteriosa e dal peso corporeo del bambino. Per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg, la dose iniziale è di 2,5 mg di enalapril al giorno; per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, la dose iniziale è di 5 mg al giorno. La dose massima studiata nei bambini è di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno (vedere la sezione «Bambini»).

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 20 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg per i pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg.

Enalapril-Darnytsia non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Il medicinale è indicato solo per i bambini con ipertensione arteriosa, ma non è raccomandato per l’uso nei bambini per altre indicazioni.

Enalapril-Darnytsia deve essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 6 anni.

A causa della mancanza di dati, l’enalapril non è raccomandato per il trattamento dei bambini con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m².

Sovradosaggio.

I dati riguardanti il sovradosaggio nell’uomo sono limitati.

Sintomi. La manifestazione più probabile del sovradosaggio è l’ipotensione, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione delle compresse, insieme al blocco del sistema renina-angiotensina e stordimento. I sintomi tipici del sovradosaggio comprendono shock cardiovascolare, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, vertigini, sensazione di paura e tosse. I livelli di enalapril nel siero ematico superano rispettivamente di 100 e 200 volte quelli osservati dopo l’assunzione di dosi terapeutiche, a seguito dell’ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Trattamento. È raccomandata l’infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9%. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se necessario, deve essere somministrata un’infusione di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine. Se l’ingestione è avvenuta recentemente, si devono adottare misure per eliminare l’enalapril (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e di sodio solfato).

L’enalapril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero ematico.

Effetti indesiderati.

Organi di senso visivi: offuscamento della vista.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: ronzio nelle orecchie, vertigini.

Sistema respiratorio, organi toracici e mediastino: tosse, dispnea, rinorrea, faringite, disfonia, dolore alla gola, raucedine, broncospasmo/asma, infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, occlusione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema gastrointestinale.

Fegato e vie biliari: insufficienza epatica; epatite – di tipo epatocellulare o colestasico; epatonecrosi; colestasi, compresa la jaundice.

Ren**i e sistema urinario: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: ipoglicemia.

Sistema nervoso: cefalea, depressione, capogiri, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, disturbi del sonno, alterazioni del sonno, sogni anomali.

Sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa (inclusa l'ipotensione ortostatica), sincope, dolore retrosternale, aritmia, angina pectoris, tachicardia, palpitazioni, infarto del miocardio o ictus cerebrovascolare (possibilmente secondario a eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio), sindrome di Raynaud.

Sangue e sistema linfatico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione della funzionalità del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema: sono stati riportati casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe; sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato un complesso di sintomi che può includere: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia, leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri segni dermatologici.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, facile affaticabilità, crampi muscolari, spasmi muscolari, vampate, sensazione di malessere, febbre.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina, urea, enzimi epatici e bilirubina nel siero, iponatriemia.

In caso di reazioni avverse gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

10 compresse in blister. 2, 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.