Ekzemestan-Vista AS

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Ekzemestan-Vista AS (Exemestane-Vista AC)

Skład:

substancja czynna: ekzemestan;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg ekzemestanu;

substancje pomocnicze: krzemionka koloidalna bezwodna, krosypwiłidon, hydroksypropyloceluloza 5cP, stearyna magnezu, manitol, celuloza mikrokryształowa (PH 102), polisorbat 80, skrobiopochłodniak sodu (typ A);

skład powłoki: hydroksypropyloceluloza 5cP, makrogol (PEG 400), dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol (PEG 600).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Ekzemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie postmenopauzalnym estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez inhibicję aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie postmenopauzalnym. U kobiet w okresie postmenopauzalnym ekzemestan istotnie obniża stężenie estrogenów w surowicy krwi, począwszy od dawki 5 mg. Maksymalne obniżenie (> 90%) osiąga się przy dawkach 10–25 mg. U pacjentek w okresie postmenopauzalnym z rozpoznanym rakiem piersi, które otrzymywały codziennie 25 mg ekzemestanu, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98%.

Ekzemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielka aktywność androgenowa, prawdopodobnie związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu ekzemestanu w wysokich dawkach. W badaniach długotrwałego codziennego stosowania ekzemestan nie wpływał na biosyntezę hormonów takich jak kortyzol czy aldosteron, których poziom nie zmieniał się przed ani po teście ACTH; wykazano tym samym selektywność działania wobec innych enzymów uczestniczących w metabolizmie hormonalnym. Z tego powodu nie ma potrzeby stosowania terapii zastępczej glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami.

Niewielki wzrost stężenia hormonu люteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy krwi obserwuje się nawet przy niskich dawkach. Ten efekt jest oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; prawdopodobnie rozwija się on na zasadzie sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki: obniżenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie przez przysadkę gonadotropin (również u kobiet w okresie postmenopauzalnym). Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Terapia adiuwantowa raka piersi wczesnych stadiów.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu (IES – Międzygrupowe Badanie Ekzemestanu), w którym wzięło udział 4724 kobiety w okresie postmenopauzalnym z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe lub z nieokreślonym wynikiem testu na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie wystąpił nawrót po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem, zostały zrandomizowane do przyjmowania ekzemestanu (25 mg/dobę) lub tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę) przez kolejne 3–2 lata, w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu terapii hormonalnej.

Obserwacja dalszego przebiegu z medianą 52 miesiące w Międzygrupowym Badaniu Ekzemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy oraz medianą czasu dalszej obserwacji około 52 miesięcy wykazały, że kontynuowanie leczenia ekzemestanem po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia bez objawów choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wskazały, że w okresie obserwacji badania ekzemestan zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,76; p = 0,00015). Korzystniejszy efekt stosowania ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w zakresie przeżycia bez objawów choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych czy wcześniejszego przeprowadzenia chemioterapii.

Stosowanie ekzemestanu znacząco zmniejszało również ryzyko rozwoju nowotworu przeciwnego piersi (stosunek ryzyka – 0,57; p = 0,04158).

W całej populacji badanej obserwowano tendencję do poprawy ogólnej przeżywalności przy stosowaniu ekzemestanu (222 przypadki śmiertelne) w porównaniu z tamoksyfenem (262 przypadki śmiertelne), ze stosunkiem ryzyka 0,85 (test logarytmu rangowego: p = 0,07362), co odpowiadało 15% zmniejszeniu ryzyka zgonu na korzyść ekzemestanu. Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (stosunek ryzyka dla przeżycia całkowitego – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0069) obserwowano przy stosowaniu ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku testu na receptory estrogenowe, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszej chemioterapii, stosowania hormonoterapii zastępczej oraz bisfosfonianów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentów (populacja pacjentów według przypisanego leczenia) oraz u pacjentek z rakiem z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 52 miesiącach.

* Kryterium logarytmu rangowego; pacjenci ER+ = pacjenci z pozytywnym wynikiem badania receptorów estrogenowych.

a Przeżycie wolne od choroby definiuje się jako pierwsze wystąpienie lokalnego lub ogólnoustrojowego nawrotu, nowotworu gruczołu piersiowego po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie wolne od raka piersi definiuje się jako pierwsze wystąpienie lokalnego lub ogólnoustrojowego nawrotu, nowotworu gruczołu piersiowego po przeciwnej stronie lub zgonu z przyczyn związanych z rakiem piersi.

c Przeżycie wolne od nawrotów ogólnoustrojowych definiuje się jako pierwsze wystąpienie nawrotu ogólnoustrojowego lub zgonu z przyczyn związanych z rakiem piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako wystąpienie zgonu z dowolnej przyczyny. Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentek z pozytywnym lub nieokreślonym wynikiem badania receptorów estrogenowych wykazały, że niepoprawione współczynniki ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosiły 0,83 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 17 %. Wyniki dodatkowego badania oceniającego stan tkanki kostnej w ramach Badania Międzygrupowego z użyciem ekzemestanu wykazały umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości u kobiet stosujących ekzemestan po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem. W całym badaniu częstość złamań występujących po rozpoczęciu leczenia, oceniana w okresie leczenia trwającym 30 miesięcy, była wyższa u pacjentek stosujących ekzemestan w porównaniu z tamoksyfenem (4,5 % i 3,3 % odpowiednio, p = 0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceniającym stan endometrium w ramach Badania Międzygrupowego z użyciem ekzemestanu wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianę 33 % u pacjentek stosujących ekzemestan, w porównaniu z brakiem istotnej zmiany u pacjentek stosujących tamoksyfen. Grubienie endometrium, zarejestrowane na początku stosowania ekzemestanu, powróciło do normy (< 5 mm) u 54 % pacjentek stosujących ekzemestan.

Dalsze obserwacje z medianą 87 miesięcy w badaniu międzygrupowym z użyciem ekzemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy oraz medianą czasu dalszej obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie ekzemestanem po 2–3 latach terapii adjuwantowej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania ekzemestan istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaźnika przeżycia wolnego od choroby była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została wykazana w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazano tendencję na korzyść ekzemestanu u pacjentek z ponad 9 pozytywnymi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentek z nieznanym statusem węzłów, innym wcześniejszym kursem chemioterapii oraz nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Dodatkowo ekzemestan istotnie wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (współczynnik ryzyka – 0,82; p = 0,00263) oraz przeżycie wolne od nawrotów ogólnoustrojowych (współczynnik ryzyka – 0,85; p = 0,02425).

Ekzemestan zmniejszał również ryzyko wystąpienia nowotworu gruczołu piersiowego po przeciwnej stronie, choć efekt ten nie był już statystycznie istotny w trakcie tego okresu obserwacji w badaniu (współczynnik ryzyka – 0,74; p = 0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu ekzemestanu (373 zgonów) w porównaniu z tamoksyfenem (420 zgonów) z współczynnikiem ryzyka – 0,89 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,08972), co oznaczało zmniejszenie ryzyka zgonu o 11 % na korzyść ekzemestanu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku badania receptorów estrogenowych, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszej chemioterapii, stosowania hormonozastępczej terapii oraz bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18 % (współczynnik ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0082) przy stosowaniu ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania. Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentek z pozytywnym lub nieokreślonym wynikiem badania receptorów estrogenowych wykazały, że niepoprawiony współczynnik ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosił 0,86 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 14 %. Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceniającym stan tkanki kostnej wskazują, że stosowanie ekzemestanu przez 2–3 lata po 3–2 latach stosowania tamoksyfenu doprowadziło do zwiększenia utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach:

-3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu ekzemestanu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednakże na końcu okresu po leczeniu trwającego 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe we wszystkich lokalizacjach (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością na poziomie wyjściowym: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu ekzemestanu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresie leczenia i dalszej obserwacji była istotnie większa w grupie leczonej ekzemestanem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (169 (7,3 %) w porównaniu z 122 (5,2 %); p = 0,004), jednak nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy. Leczenie zaawansowanego raka piersi.

W randomizowanym, porównawczym, kontrolowanym badaniu klinicznym zastosowanie ekzemestanu w dawce dobowej 25 mg wykazało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do stwierdzenia braku efektu leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z użyciem acetatu megesterolu u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, który postępował po lub podczas leczenia tamoksyfenem jako terapii adjuwantowej lub jako terapii pierwszego rzutu zaawansowanego raka.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ekzemestan jest szybko wchłaniany. Działa wysoka dawka wchłonięta z przewodu pokarmowego. Nie ustalono absolutnej bio dostępności, choć biodostępność powinna być ograniczona efektem pierwszego przejścia. Po jednorazowym przyjęciu dawki 25 mg średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Jednoczesne przyjmowanie ekzemestanu z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40 %.

Rozprzestrzenianie. Objętość rozprzestrzeniania ekzemestanu bez korekty na biodostępność doustną wynosi około 20 000 l. Farmakokinetyka ekzemestanu jest liniowa, okres półtrwania końcowego ekzemestanu wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90 % i nie zależy od stężenia. Ekzemestan i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Ekzemestan nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podawaniu dawek powtarzanych.

Metabolizm i wydalanie. Ekzemestan metabolizowany jest poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) przy udziale izoenzymu CYP3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej przy udziale aldo-keto-reduktazy, z późniejszą koniugacją. Klirens ekzemestanu wynosi około 500 l/h bez korekty na biodostępność doustną. Metabolity te są nieaktywne lub mniej aktywne niż związek wyjściowy w odniesieniu do hamowania aromatazy. Ilość ekzemestanu wydalanego z moczem w niezmienionej formie wynosi 1 % dawki. Równa ilość ekzemestanu (40 %) znaczonego izotopem 14C była wydalana z moczem i kałem w ciągu tygodnia.

Grupy specjalne.

Wiek. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ekspozycją systemową na ekzemestan a wiekiem pacjentek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (CLcr < 30 ml/min) poziom ekspozycji systemowej na ekzemestan był dwukrotnie wyższy niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa ekzemestanu, korekta dawki nie jest wymagana. Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby poziom ekspozycji na ekzemestan był 2–3 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa ekzemestanu, korekta dawki nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie uzupełniające u kobiet w okresie po menopauzie z wczesnymi stadiami inwazyjnego raka piersi z dodatnim testem na receptory estrogenowe po 2–3 latach wstępnego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet w naturalnym lub wywołanym stanem po menopauzie, u których wystąpił postęp choroby po leczeniu antyestrogenami. Skuteczność nie została wykazana u pacjentek z ujemnym testem na receptory estrogenowe.

Przeciwwskazania.

Ekzemestan-Vista AS jest przeciwwskazany u pacjentek z nadwrażliwością na ekzemestan lub którykolwiek inny składnik leku. Ekzemestan-Vista AS jest również przeciwwskazany u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wyniki badań in vitro wykazały, że lek ten metabolizowany jest pod wpływem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz aldo- i ketoreduktaz (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym stwierdzono, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez klotkonazol nie wpływa na farmakokinetykę ekzemestanu. W badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP450, przy dawce dobowej 600 mg i dawce pojedynczej ekzemestanu 25 mg, wartość AUC ekzemestanu zmniejszyła się o 54%, a Cmax – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz ziołowe preparaty zawierające naparstnicę zwyczajną (Hypericum perforatum), które jak wiadomo indukują CYP3A4, może obniżać skuteczność leku Ekzemestan-Vista AS.

Ekzemestan-Vista AS należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i posiadającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brakuje doświadczenia w jednoczesnym klinicznym stosowaniu leku Ekzemestan-Vista AS z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Ekzemestan-Vista AS nie powinien być stosowany z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie farmakologiczne ulega zniesieniu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Nie należy stosować leku Ekzemestan-Vista AS u kobiet z przedmenopauzalnym stanem endokrynologicznym. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy ustalić stan pomenopauzalny poprzez ocenę poziomu LH, FSH oraz estradiolu.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy ocenić poziom witaminy D (25-hydroksywitamina D) w organizmie, ponieważ niedobór tej witaminy występuje często i jest związany z wczesnymi stadiami raka piersi. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać dodatkowo witaminę D.

Ekzemestan-Vista AS należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Ekzemestan-Vista AS jest lekiem, który silnie obniża poziom estrogenów; obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz zwiększoną częstość złamania po zastosowaniu ekzemestanu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na początku terapii adiuwantowej lekiem u kobiet z osteoporozą lub z ryzykiem jej wystąpienia, należy ocenić początkową gęstość mineralną kości zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi i praktykami. Gęstość mineralną kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą należy oceniać indywidualnie.

Chociaż brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę gęstości mineralnej kości spowodowaną ekzemestanem, należy monitorować stan pacjentów stosujących lek Ekzemestan-Vista AS oraz rozpocząć leczenie lub zapobieganie osteoporozie u pacjentów w grupie ryzyka.

Lek Ekzemestan-Vista AS może wywoływać łagodne działanie przeciwbiegunkowe.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ekzemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego ekzemestan jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ekzemestan przenika do mleka matki. Leku nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym. Lekarz powinien omówić konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji z kobietami, które mogą zajść w ciążę, a także z kobietami w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno przebytymi menopauzę, dopóki ich stan pomenopauzalny nie zostanie całkowicie potwierdzony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Podczas stosowania leku zgłaszano senność, somnolencję, osłabienie i zawroty głowy. Pacjenci powinni być poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów może dojść do zaburzeń reakcji fizycznych i/lub psychicznych niezbędnych do prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosli, w tym pacjentki w wieku podeszłym.

Ekzemestan-Vista AS zaleca się stosować w dawce 25 mg 1 raz na dobę, codziennie, najlepiej po posiłku. U pacjentek z rakiem piersi w wczesnych stadiach leczenie lekiem Ekzemestan-Vista AS należy kontynuować do ukończenia pięcioletniego cyklu kolejnej adjuwantowej terapii hormonalnej (kontynuacja terapii Ekzemestan-Vista AS po zastosowaniu tamoksyfenu) lub do wystąpienia nawrotu nowotworu.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie lekiem Ekzemestan-Vista AS należy kontynuować, dopóki nie stwierdzi się postępu choroby.

U pacjentek z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania ekzemestanu w pojedynczej dawce do 800 mg u zdrowych ochotniczek oraz w dawce do 600 mg na dobę u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi; wyniki badań wskazują na dobrą tolerancję tych dawek.

Objawy. Nie ustalono pojedynczej dawki ekzemestanu, która mogłaby spowodować wystąpienie objawów zagrażających życiu. W badaniach na zwierzętach śmiertelność odnotowano po podaniu jednorazowej dawki doustnej, która odpowiadała odpowiednio 2000 i 4000 zalecanej dawki ludzkiej w mg/m2.

Leczenie. Nie istnieją specyficzne antydoty w przypadku przedawkowania; należy przeprowadzać leczenie objawowe. Wskazane jest wspomagające leczenie ogólne, w tym częste monitorowanie podstawowych wskaźników czynności organizmu oraz staranne obserwowanie pacjentów.

Niepożądane działania

Ekzemestan był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach przy dawce 25 mg na dobę, niepożądane zjawiska występowały zazwyczaj w stopniu od lekkiego do umiarkowanego. Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 7,4% u pacjentek z rakiem piersi wczesnego stadium, które otrzymywały leczenie adiuwantowe ekzemestanem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęstszymi niepożądanymi zjawiskami były napady gorąca (22%), artralgia (18%) oraz zwiększona zmęczalność (16%). Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 2,8% w ogólnej grupie chorych z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi niepożądanymi zjawiskami były napady gorąca (14%) oraz nudności (12%).

Większość niepożądanych zjawisk może być wyjaśniona normalnymi skutkami farmakologicznymi blokowania estrogenów (np. napady gorąca).

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje zgłoszone podczas badań klinicznych oraz doświadczenia użycia po rejestracji leku, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i chłonnego:
bardzo często – leukopenia**;
często – trombocytopenia**;
nieznana częstość – obniżenie liczby limfocytów**.

Ze strony układu immunologicznego:
rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe:
często – anoreksja.

Ze strony psychiki:
bardzo często – depresja, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego:
bardzo często – ból głowy, zawroty głowy;
często – zespół cieśni nadgarstka, parestezje; rzadko – senność.

Ze strony naczyń:
bardzo często – napady gorąca.

Ze strony przewodu pokarmowego:
bardzo często – ból brzucha, nudności;
często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:
bardzo często – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi;
rzadko – zapalenie wątroby†, zapalenie wątroby cholestaryczne†.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:
bardzo często – nadmierne pocenie się;
często – łysienie, wysypka, pokrzywka, swędzenie; rzadko – ostra ogólna wypryskowa pustulacja†.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i kości:
bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*;
często – złamania, osteoporoza.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból, zwiększona zmęczalność; często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artralgię oraz rzadziej ból kończyn, osteoartretyzm, ból pleców, artretyzm, mięśnioból i sztywność stawów.
** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii notowano rzadko. Okresowe obniżenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek leczonych ekzemestanem, szczególnie u pacjentek z już istniejącą limfopenią. Niemniej jednak średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek w miarę upływu czasu nie zmieniały się istotnie, a nie obserwowano również wzrostu częstości infekcji wirusowych. Nie obserwowano tych efektów u pacjentek leczonych w badaniach nad rakiem piersi wczesnego stadium.

† Częstość obliczona według zasady 3/X.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość wcześniej określonych niepożądanych reakcji i chorób w Międzygrupowym Badaniu Ekzemestanu u pacjentek z rakiem piersi wczesnego stadium, niezależnie od związku przyczynowego, zarejestrowanych u pacjentek otrzymujących leczenie badanym lekiem oraz w okresie do 30 dni po jego zakończeniu.

W badaniu międzygrupowym ekzemesztanu częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych ekzemesztanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5 % i 4,2 %. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9 % w porównaniu z 8,4 %), zawału mięśnia sercowego (0,6 % w porównaniu z 0,2 %) oraz niewydolności serca (1,1 % w porównaniu z 0,7 %). W badaniu międzygrupowym zastosowanie ekzemesztanu wiązało się z wyższą częstością występowania hipercholesterolemii w porównaniu z zastosowaniem tamoksyfenu (3,7 % w porównaniu z 2,1 %).

W oddzielnym podwójnie ślepej randomizowanym badaniu przeprowadzonym wśród kobiet w okresie menopauzy z wczesnymi stadiami raka piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie ekzemesztanem (N = 73) lub placebo (N = 73) przez 24 miesiące, zastosowanie ekzemesztanu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWNŻ w osoczu krwi o 7–9 % w porównaniu z wzrostem o 1 % w grupie placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu apo-lipoproteiny A1 o 5–6 % w grupie leczonej ekzemesztanem w porównaniu z obniżeniem o 0–2 % w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne przeanalizowane parametry lipidowe (poziomy cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ, trójglicerydów, apo-lipoproteiny-B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczenia. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu międzygrupowym wrzód żołądka występował częściej w grupie leczonej ekzemesztanem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (0,7 % w porównaniu z < 0,1 %). Większość pacjentów, którzy przyjmowali ekzemesztan i mieli wrzód żołądka, jednocześnie stosowała niesteroidowe leki przeciwzapalne i/lub stosowała je wcześniej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy za pośrednictwem linku: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Remedika Limited

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzonej działalności

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr.