Eksazemestan Jenefarm

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Eksazemestan Jenefarm (Exemestane Genepharm)

SkÅ ad:

substancja czynna: eksazemestan;

1 tabletka zawiera eksazemestanu 25 mg;

substancje pomocnicze: polisorbat 80, manitol, hydroksypropyloceluloza 5sP, crospovidon (typ A), celuloza mikrokryształyczna, skrobiopochłodnia sodowa (typ A), dwutlenek krzemu (koloidalny, bezwodny), stearynian magnezu;

otoczka tabletki Opadry OY-S-9622: dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy, hydroksypropyloceluloza 5sP.

Postać leku. Tabletki powlekane o zawartości 25 mg eksazemestanu.

GÅ‚ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki powlekane, z oznaczeniem „E” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. AntagoniÅ›ci hormonów i Å›rodki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Eksazemestan Jenefarm jest niemodyfikowalnym sterydowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez hamowanie aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia raka piersi związanego z hormonami u kobiet w okresie menopauzy. U kobiet w okresie menopauzy eksazemestan znacząco obniżał stężenie estrogenów w surowicy, począwszy od dawki 5 mg; maksymalne obniżenie (> 90%) osiągane jest przy dawce 10–25 mg. U pacjentek w okresie menopauzy z rozpoznanym rakiem piersi, które otrzymywały 25 mg eksazemestanu dziennie, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98%.

Eksazemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielka aktywność androgenowa, prawdopodobnie związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu eksazemestanu w wysokich dawkach. W badaniach długoterminowego codziennego stosowania eksazemestan nie wpływał na biosyntezę takich hormonów jak kortyzol czy aldosteron w nadnerczach, których poziom oznaczano przed lub po teście z ACTH (hormon adrenokortykotropowy); w ten sposób wykazano selektywność wobec innych enzymów biorących udział w metabolizmie steroidowym.

Z tego powodu nie ma potrzeby stosowania terapii zastępczej glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami.

Niewielkie, niezależne od dawki podwyższenie poziomu hormonu люtekotropowego i hormonu folikulostymulującego w surowicy obserwuje się nawet przy niskich dawkach. Jednakże ten efekt jest oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; prawdopodobnie rozwija się on zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, w wyniku obniżenia stężenia estrogenów, co stymuluje wydzielanie przez przysadkę gonadotropin (również u kobiet w okresie menopauzy).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie adiuwantowe wczesnych stadiów raka piersi

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu (IES – Międzygrupowe Badanie Eksazemestanu), w którym wzięło udział 4724 kobiet w okresie menopauzy z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe lub z nieokreślonym wynikiem testu na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie zaobserwowano nawrotu po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem, zostały zrandomizowane do stosowania eksazemestanu (25 mg na dobę) lub tamoksyfenu (20 lub 30 mg na dobę) przez kolejne 2–3 lata, w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu leczenia hormonalnego.

Dalsze obserwacje z medianą 52 miesiące w Międzygrupowym Badaniu Eksazemestanu

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy oraz medianą czasu dalszych obserwacji około 52 miesiące wykazały, że kontynuacja leczenia eksazemestanem po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem wiązała się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksazemestan obniżał ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,76; p=0,00015). Korzystniejszy efekt stosowania eksazemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w zakresie przeżycia wolnego od choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych czy wcześniejszego poddania chemioterapii.

Stosowanie eksazemestanu znacząco obniżało również ryzyko rozwoju nowotworu piersi po stronie przeciwnej (stosunek ryzyka – 0,57; p=0,04158).

W całej populacji badanej obserwowano tendencję do poprawy ogólnego przeżycia przy stosowaniu eksazemestanu (222 zgonów) w porównaniu z tamoksyfenem (262 zgony), ze stosunkiem ryzyka 0,85 (test logarytmiczno-rangowy: p=0,07362), co odpowiadało 15% redukcji ryzyka zgonu na korzyść eksazemestanu. Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p=0,0069) obserwowano przy stosowaniu eksazemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wynik testu na receptory estrogenowe, status węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonoterapii zastępczej oraz bisfosfonianów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentek (populacja pacjentek według protokołu) oraz u pacjentek z rakiem z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 52 miesiącach

*Kryterium logarytmiczny rang; pacjenci ER+ = pacjenci z dodatnim wynikiem receptora estrogenowego.

a Przeżycie bez objawów choroby definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, raka piersi kontralateralnej lub zgonu z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie bez raka piersi definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, raka piersi kontralateralnej lub zgonu z powodu raka piersi.

c Przeżycie bez nawrotów systemowych definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu systemowego lub zgonu z powodu raka piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako zgon z dowolnej przyczyny.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem receptora estrogenowego wykazały, że niepoprawione stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wyniosły 0,83 (kryterium logarytmiczne rang: p=0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 17 %.

Wyniki dodatkowego badania stanu tkanki kostnej przeprowadzonego w ramach Międzygrupowego Badania Eksazemestanu wykazały umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u kobiet stosujących eksazemestan po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem. W całym badaniu częstość złamań występujących po rozpoczęciu leczenia, oceniana w okresie leczenia trwającym 30 miesięcy, była wyższa u pacjentów stosujących eksazemestan w porównaniu z pacjentami stosującymi tamoksyfen (4,5 % i 3,3 % odpowiednio, p=0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu endometrium przeprowadzonym w ramach Międzygrupowego Badania Eksazemestanu wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianę 33 % u pacjentów stosujących eksazemestan, w porównaniu z brakiem istotnej zmiany u pacjentów stosujących tamoksyfen. Zgrubienie endometrium, zarejestrowane na początku stosowania eksazemestanu, powróciło do normy (< 5 mm) u 54 % pacjentów stosujących eksazemestan.

Dalsze obserwacje z medianą 87 miesięcy w Międzygrupowym Badaniu Eksazemestanu

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszej obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie eksazemestanem po 2–3 latach terapii adjuwantowej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksazemestan istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16 % w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka 0,84; p=0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania eksazemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do przeżycia bez objawów choroby była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została wykazana w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazano tendencję na korzyść eksazemestanu u pacjentów z więcej niż 9 węzłami dodatnimi lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentów z nieznanym statusem węzłów, inną wcześniejszą chemioterapią oraz nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Ponadto eksazemestan znacząco wydłużał również przeżycie bez raka piersi (stosunek ryzyka – 0,82; p=0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów systemowych (stosunek ryzyka – 0,85; p=0,02425).

Eksazemestan zmniejszał również ryzyko raka piersi kontralateralnej, choć efekt nie był już statystycznie istotny w tym okresie obserwacji w badaniu (stosunek ryzyka – 0,74; p=0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu eksazemestanu (373 zgony) w porównaniu z tamoksyfenem (420 zgonów) ze stosunkiem ryzyka 0,89 (kryterium logarytmiczne rang: p=0,08972), co oznaczało 11-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść eksazemestanu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wynik receptora estrogenowego, status węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie hormonozastępczej terapii i bisfosfonatów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18 % (stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p=0,0082) przy stosowaniu eksazemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem receptora estrogenowego wykazały, że niepoprawione stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wyniosły 0,86 (kryterium logarytmiczne rang: p=0,04262), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 14 %.

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu tkanki kostnej wskazują, że stosowanie eksazemestanu przez 2–3 lata po stosowaniu tamoksyfenu przez 3–2 lata doprowadziło do zwiększenia utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach: -3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu eksazemestanu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednak pod koniec okresu po leczeniu trwającym 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe dla wszystkich obszarów (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością na poziomie wyjściowym: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu eksazemestanu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresach leczenia i dalszej obserwacji była istotnie większa w grupie leczenia eksazemestanem w porównaniu z grupą leczenia tamoksyfenem (169 (7,3 %) w porównaniu z 122 (5,2 %); p=0,004), ale nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy.

Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, porównawczym, kontrolowanym badaniu klinicznym zastosowanie eksazemestanu w dawce dobowej 25 mg wykazało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do ustalenia braku efektu leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z zastosowaniem acetatu megesterolu u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, który postępował po lub podczas leczenia tamoksyfenem jako terapii adjuwantowej lub jako terapii pierwszej linii zaawansowanego raka.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po przyjęciu doustnym eksazemestan jest szybko wchłaniany. Dawkę wchłanianą z przewodu pokarmowego charakteryzuje wysoki poziom. Absolutnej bio dostępności nie ustalono, choć rozprzestrzenianie powinno być ograniczone efektem pierwszego przejścia. Po jednorazowym przyjęciu dawki 25 mg po posiłku średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 17 ng/ml. Farmakokinetyka eksazemestanu jest liniowa i niezależna od czasu, przy długotrwałym stosowaniu nie obserwowano kumulacji. Ostateczny okres półtrwania leku wynosi około 24 godziny. Stwierdzono, że jedzenie poprawia wchłanianie: stężenie w osoczu jest wtedy o 40 % wyższe niż u pacjentek przyjmujących lek na czczo.

Rozkład

Objętość rozkładu eksazemestanu bez korekty na doustną biodostępność wynosi około 20 000 l. Farmakokinetyka eksazemestanu jest liniowa, ostateczny okres półtrwania eksazemestanu wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90 % i nie zależy od stężenia. Eksazemestan i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Eksazemestan nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podawaniu dawek powtarzanych.

Metabolizm i wydalanie

Eksazemestan metabolizowany jest poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) z udziałem izoenzymu CYP 3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej z udziałem aldo-ketoreduktazy i dalszą koniugację. Klirens eksazemestanu wynosi 500 l/godz. Metabolity te są albo nieaktywne, albo mniej aktywne niż związek pierwotny w zakresie hamowania aromatazy. Po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki eksazemestanu znakowanego radioaktywnym izotopem 14C stwierdzono, że eliminacja leku i jego metabolitów była zasadniczo zakończona w ciągu tygodnia, przy czym równe części dawki wydzielane były z moczem i kałem (po 40 %). 0,1 – 1 % dawki radioaktywnej wydzielane było z moczem w postaci niezmienionego radioaktywnie znakowanego eksazemestanu.

Grupy specjalne

Wiek. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ogólnym wydzielaniem eksazemestanu a wiekiem.

Niewydolność nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CLcr < 30 ml/min) ogólny klirens eksazemestanu był dwukrotnie wyższy niż u zdrowych ochotników.

Biorąc pod uwagę dane dotyczące bezpieczeństwa eksazemestanu, regulacja dawki nie jest konieczna.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami funkcji wątroby ogólny klirens eksazemestanu był 2–3 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę dane dotyczące bezpieczeństwa eksazemestanu, regulacja dawki nie jest konieczna.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie uzupełniające u kobiet w okresie po menopauzie z wczesnymi stadiami inwazyjnego raka piersi z dodatnim testem na receptory estrogenowe po 2–3 latach wstępnego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnej lub indukowanej menopauzy, u których doszło do postępu choroby po leczeniu antyestrogenami. Skuteczność nie została wykazana u pacjentek z ujemnym testem na receptory estrogenowe.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że ekzemestan jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP3A4) oraz aldo- keto-reduktazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym stwierdzono, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę ekzemestanu.

W badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP450, przy dawce dziennym 600 mg i jednorazowej dawce ekzemestanu 25 mg, pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) ekzemestanu zmniejszyło się o 54%, a maksymalne stężenie (Cmax) – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz ziołowe preparaty zawierające naparstnicę pospolitą, które znane są jako induktory CYP3A4, może obniżać skuteczność leku Eksazemestan Jenefarm.

Eksazemestan Jenefarm należy stosować z ostrożnością razem z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i mającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brak doświadczenia klinicznego w jednoczesnym stosowaniu ekzemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Eksazemestan Jenefarm nie powinien być stosowany z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie farmakologiczne wzajemnie znosi się.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Eksazemestan Jenefarm nie należy stosować u kobiet w przedmenopauzie. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy potwierdzić stan po menopauzie poprzez ocenę stężenia hormonu люtekogennego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz estradiolu.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Eksazemestan Jenefarm jest lekiem, który silnie obniża poziom estrogenów; obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zwiększenie częstości złamani po zastosowaniu eksazemestanu (patrz dział „Farmakodynamika”). Na początku leczenia adiuwantowego eksazemestanem Jenefarm u kobiet z osteoporozą lub z ryzykiem jej wystąpienia, należy ocenić BMD na poziomie wyjściowym, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi i praktykami. Ocena BMD u pacjentów z zaawansowaną chorobą powinna odbywać się indywidualnie.

Chociaż brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę BMD wywołaną przez eksazemestan, należy monitorować stan pacjentów przyjmujących eksazemestan Jenefarm oraz rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentów z grupy ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy przeprowadzić rutynową ocenę stężenia 25-hydroksy metabolitów witaminy D, ponieważ u kobiet z rakiem piersi w wczesnym stadium często występuje ciężki deficyt witaminy D. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać ją w formie suplementacji.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania eksazemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego eksazemestan Jenefarm jest przeciwwskazany w ciąży.

Na podstawie badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, eksazemestan może wykazywać działanie embriotoksyczne w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach podawanie eksazemestanu ciężarnym szczurom i królikom powodowało zwiększenie częstości poronień oraz toksyczność dla embrionu i płodu. Kobiety w ciąży, którym przepisano eksazemestan, należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy uprzedzić o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia eksazemestanem Jenefarm oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu przyjmowania leku.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy eksazemestan przenika do mleka matki. Eksazemestan Jenefarm nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym. Lekarz powinien omówić konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u kobiet, które mogą zajść w ciążę, a także u kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno przebywających w okresie po menopauzie, dopóki ich stan po menopauzie nie zostanie jednoznacznie potwierdzony (patrz działy „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas stosowania eksazemestanu zgłaszano senność, osłabienie, osłabienie ogólne (astenię) oraz zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia tych objawów może dojść do zaburzeń reakcji fizycznych i/lub psychicznych niezbędnych do prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka leku Eksazemestan Jenefarm to 1 tabletka 25 mg na dobę, przyjmować codziennie po posiłku.

U pacjentek w wczesnych stadiach raka piersi leczenie lekiem Eksazemestan Jenefarm powinno być kontynuowane do ukończenia pięcioletniej kombinowanej sekwencyjnej adiuwantowej terapii hormonalnej (tameksyfen, następnie Eksazemestan Jenefarm) lub do pojawienia się nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi stosowanie leku Eksazemestan Jenefarm należy kontynuować, dopóki nie stwierdzi się postępującego rozwoju guza.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Eksazemestan Jenefarm nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Dane badań klinicznych dotyczące stosowania eksazemestanu w dawkach jednorazowych do 800 mg u zdrowych kobiet ochotniczek oraz do 600 mg u kobiet w okresie pomenopauzalnym z złośliwym nowotworem piersi wskazują na dobrą tolerancję tych dawek. Nie ustalono jednorazowej dawki eksazemestanu, która mogłaby spowodować wystąpienie objawów zagrażających życiu. W badaniach na zwierzętach śmiertelność obserwowano po podaniu dawek jednorazowych odpowiadających 2000 i 4000 zalecanych dawek ludzkich w mg/m². Nie istnieją specyficzne środki przeciwdziałające przedawkowaniu; należy prowadzić leczenie objawowe. Wskazane są ogólne działania wspierające, w tym ciągłe monitorowanie wskaźników czynności życiowych organizmu i staranne obserwowanie stanu zdrowia pacjenta.

Niepożądane reakcje.

Eksazemestan Jenefarm był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych przy dawce standardowej 25 mg na dobę; niepożądane reakcje były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane.

Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji wynosiła 7,4% u pacjentek z rakiem piersi w stadium wczesnym, które otrzymywały terapię adiuwantową eksazemestanem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęściej zgłaszano następujące niepożądane reakcje: uderzenia gorąca (22%), artrologię (18%) oraz zwiększone zmęczenie (16%).

Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji wynosiła 2,8% w ogólnej populacji pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszano następujące niepożądane reakcje: uderzenia gorąca (14%) oraz nudności (12%).

Większość niepożądanych reakcji może być wyjaśniona normalnymi skutkami farmakologicznymi blokowania estrogenów (np. uderzenia gorąca).

Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz doświadczeń z użycia po rejestracji eksazemestanu są wymienione poniżej według klas układów narządów i częstości występowania.

Częstości są definiowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – leukopenia**;

często – trombocytopenia**;

częstość nieznana – obniżenie liczby limfocytów**.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania:

często – anoreksja.

Ze strony psychiki:

bardzo często – depresja, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy, zawroty głowy;

często – zespół cieśni nadgarstka, parestezja; rzadko – senność.

Ze strony układu krążenia:

bardzo często – uderzenia gorąca.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – ból brzucha, nudności;

często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

bardzo często – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi;

rzadko – zapalenie wątroby†, cholesteryczne zapalenie wątroby†.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często – nadmierne pocenie się;

często – łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd; rzadko – ostra ogólna wypryskowa pęcherzyca†.

Ze strony układu ruchu i tkanki kostnej:

bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*;

często – złamania, osteoporoza.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból, zwiększone zmęczenie; często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artrologię oraz rzadziej ból kończyn, osteoartretyzm, ból pleców, artretyzm, mięśniagię i sztywność stawów.

** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii odnotowano rzadko. Okresowe obniżenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek leczonych eksazemestanem, szczególnie u pacjentek z już istniejącą limfopenią. Jednak średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek w miarę czasu znacząco się nie zmieniały i nie obserwowano zwiększonej częstości infekcji wirusowych. Nie obserwowano tych efektów u pacjentek leczonych w badaniach nad rakiem piersi w stadium wczesnym.

† Częstość obliczona zgodnie z zasadą 3/X.

W poniższej tabeli przedstawiono częstości wcześniej określonych niepożądanych reakcji i chorób w badaniu międzygrupowym eksazemestanu u pacjentek z rakiem piersi w stadium wczesnym, niezależnie od związku przyczynowego, zarejestrowanych u pacjentek otrzymujących terapię eksazemestanem oraz w okresie do 30 dni po jej zakończeniu.

W badaniu międzygrupowym częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych eksazemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9% w porównaniu z 8,4%), zawału mięśnia sercowego (0,6% w porównaniu z 0,2%) oraz niewydolności serca (1,1% w porównaniu z 0,7%).

W badaniu międzygrupowym stosowanie eksazemestanu wiązało się z wyższą częstością hipercholesterolemii w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem (3,7% w porównaniu z 2,1%).

W oddzielnym podwójnym ślepych badaniu randomizowanym wśród kobiet w okresie menopauzy z wczesnymi stadiami raka piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie eksazemestanem (N=73) lub placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksazemestanu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWN w osoczu krwi o 7–9% w porównaniu do wzrostu o 1% w grupie placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu apolipoproteiny A1 o 5–6% w grupie leczonej eksazemestanem w porównaniu do zmniejszenia o 0–2% w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne przeanalizowane parametry lipidowe (poziomy całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ, trójglicerydów, apolipoproteiny B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczenia. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu międzygrupowym wrzód żołądka występował częściej w grupie leczonej eksazemestanem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (0,7% w porównaniu z < 0,1%). Większość pacjentek, które stosowały eksazemestan i u których wystąpił wrzód żołądka, jednocześnie przyjmowała lub wcześniej przyjmowała niesteroidowe leki przeciwzapalne i/lub stosowała je wcześniej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze, po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Genepharm S.A.

Djenefarm S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

18th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Greece.

18. km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grecja.