Exemestano GenePharm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXEMESTANO GENEPHARM (EXEMESTANE GENEPHARM)

Composición:

Principio activo: exemestano;

1 tableta contiene 25 mg de exemestano;

Excipientes: polisorbato 80, manitol, hipromelosa 5cP, crospovidona (tipo A), celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta Opadry OY-S-9622: dióxido de titanio (E 171), propilenglicol, hipromelosa 5cP.

Forma farmacéutrica. Tabletas recubiertas con película, de 25 mg de exemestano.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la marca «E» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC L02BG06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Exemestano es un inhibidor irreversible de la aromatasa de tipo esteroideo, cuya estructura es similar a la de la sustancia natural androstendiona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la conversión de andrógenos en estrógenos catalizada por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La inhibición de la aromatasa, bloqueando así la formación de estrógenos, constituye un método eficaz y selectivo para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, exemestano redujo significativamente la concentración sérica de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg; la reducción máxima (> 90 %) se alcanza con dosis de 10–25 mg. En pacientes posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron 25 mg de exemestano diariamente, el nivel total de aromatasa se redujo en un 98 %.

Exemestano no posee actividad progestogénica ni estrogénica. Una ligera actividad androgénica, probablemente relacionada con el derivado 17-hidro, se observó principalmente tras la administración de exemestano en dosis altas. Durante estudios de administración diaria prolongada, exemestano no afectó la biosíntesis de hormonas como el cortisol o la aldosterona en las glándulas suprarrenales, cuyos niveles se midieron antes o después de la prueba con ACTH (hormona adrenocorticotrópica); esto demostró su selectividad frente a otras enzimas implicadas en el metabolismo esteroideo.

Por consiguiente, no existe necesidad de terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralcorticoides.

Se observa un ligero aumento, independiente de la dosis, en los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH), incluso con dosis bajas. Sin embargo, este efecto es esperado para los fármacos de este grupo farmacológico; probablemente se desarrolla por un mecanismo de retroalimentación a nivel hipofisario, como consecuencia de la disminución de la concentración de estrógenos, lo que estimula la secreción de gonadotropinas por la hipófisis (también en mujeres posmenopáusicas).

Eficacia clínica y seguridad

Terapia adyuvante del cáncer de mama en estadios tempranos

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (IES – Estudio Intergrupo de Exemestano), realizado con 4724 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o con estado de receptores de estrógenos no determinado, los pacientes que no habían presentado recidiva tras recibir terapia adyuvante con tamoxifeno durante 2–3 años fueron aleatorizados para recibir exemestano (25 mg al día) o tamoxifeno (20 o 30 mg al día) durante 2–3 años adicionales, completando así un curso total de terapia hormonal de 5 años.

Seguimiento adicional con mediana de 52 meses en el Estudio Intergrupo de Exemestano

Los resultados con una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento adicional de aproximadamente 52 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en el parámetro de supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que, durante el período de observación del estudio, exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos – 0,76; p=0,00015). El efecto más favorable de exemestano frente a tamoxifeno respecto al parámetro de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

El uso de exemestano también redujo significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral (razón de riesgos – 0,57; p=0,04158).

En la población total del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con exemestano (222 eventos letales) en comparación con tamoxifeno (262 eventos letales), con una razón de riesgos de 0,85 (prueba de rango logarítmico: p=0,07362), lo que representa una reducción del riesgo de muerte del 15 % a favor de exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 23 % (razón de riesgos para la supervivencia global – 0,77; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p=0,0069) con exemestano en comparación con tamoxifeno, tras ajustar por factores pronósticos previamente definidos (es decir, estado de receptores de estrógenos, estado de los ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y de bifosfonatos).

Resultados principales de evaluación de eficacia en todos los pacientes (población de pacientes según el tratamiento asignado) y en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos tras 52 meses

*Prueba logarítmica de rangos; pacientes ER+ = pacientes con receptores de estrógenos positivos.

a La supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer contralateral de mama o muerte por cualquier causa.

b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer contralateral de mama o muerte por cáncer de mama.

c La supervivencia libre de recidivas sistémicas se define como el primer caso de recidiva sistémica o muerte por cáncer de mama.

d La supervivencia global se define como la ocurrencia de muerte por cualquier causa.

Los resultados de un análisis adicional en la subpoblación de pacientes con receptores de estrógenos positivos o indeterminados mostraron que la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue de 0,83 (prueba logarítmica de rangos: p=0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17 % en el riesgo de muerte.

Los resultados de un estudio complementario sobre el estado del tejido óseo dentro del Estudio Intergrupo de Exemestano mostraron que en mujeres que recibieron exemestano tras 2–3 años de tratamiento con tamoxifeno, se observó una disminución moderada de la densidad mineral ósea (DMO). En el estudio general, la frecuencia de fracturas ocurridas tras el inicio del tratamiento, evaluada durante un periodo de tratamiento de 30 meses, fue mayor en los pacientes que recibieron exemestano en comparación con aquellos que recibieron tamoxifeno (4,5 % frente a 3,3 %, respectivamente; p=0,038).

Los resultados obtenidos en un estudio complementario sobre el estado del endometrio dentro del Estudio Intergrupo de Exemestano indican que tras 2 años de tratamiento, se observó una reducción en el grosor del endometrio con una mediana del 33 % en los pacientes que recibieron exemestano, en comparación con la ausencia de cambios notables en los pacientes que recibieron tamoxifeno. El engrosamiento endometrial registrado al inicio del tratamiento con exemestano volvió a la normalidad (< 5 mm) en el 54 % de los pacientes tratados con exemestano.

Seguimiento adicional con mediana de 87 meses en el Estudio Intergrupo de Exemestano

Los resultados del seguimiento con una mediana de tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 87 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el periodo de estudio, exemestano redujo significativamente el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 16 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos 0,84; p=0,002).

En general, la mayor ventaja del uso de exemestano frente a tamoxifeno según el parámetro de supervivencia libre de enfermedad fue evidente independientemente del estado de los ganglios linfáticos o del tratamiento previo con quimioterapia o terapia hormonal. No se observó significación estadística en varios subgrupos con muestras pequeñas. Se observó una tendencia favorable hacia exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o con tratamiento previo con quimioterapia según el esquema CMF (ciclofosfamida + metotrexato + 5-fluorouracilo). En pacientes con estado ganglionar desconocido, con otro régimen previo de quimioterapia o con estado de terapia hormonal previa desconocido/ausente, se observó una tendencia estadísticamente no significativa a favor de tamoxifeno.

Además, exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (razón de riesgos: 0,82; p=0,00263) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (razón de riesgos: 0,85; p=0,02425).

Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque este efecto ya no fue estadísticamente significativo durante este periodo de observación en el estudio (razón de riesgos: 0,74; p=0,12983). En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con exemestano (373 muertes) en comparación con tamoxifeno (420 muertes), con una razón de riesgos de 0,89 (prueba logarítmica de rangos: p=0,08972), lo que representa una reducción del 11 % en el riesgo de muerte a favor de exemestano. Tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógenos, estado ganglionar, tratamiento previo con quimioterapia, uso de terapia de reemplazo hormonal y bifosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del 18 % en el riesgo de muerte (razón de riesgos para la supervivencia global: 0,82; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p=0,0082) con exemestano en comparación con tamoxifeno en la población general del estudio.

Los resultados de un análisis adicional en la subpoblación de pacientes con receptores de estrógenos positivos o indeterminados mostraron que la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue de 0,86 (prueba logarítmica de rangos: p=0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte.

Los resultados obtenidos en el estudio complementario sobre el estado del tejido óseo indican que el uso de exemestano durante 2–3 años tras 3–2 años de tamoxifeno provocó un aumento en la pérdida de masa ósea durante este tratamiento (cambio medio porcentual en DMO respecto al valor basal a los 36 meses: -3,37 (columna vertebral), -2,96 (cadera completa) con exemestano y -1,29 (columna vertebral), -2,02 (cadera completa) con tamoxifeno). Sin embargo, al final del periodo de tratamiento de 24 meses, el cambio en la DMO respecto al valor basal fue mínimo en ambos grupos de tratamiento, siendo la reducción final ligeramente mayor en el grupo de tamoxifeno en todas las localizaciones (cambio medio porcentual en DMO a los 24 meses respecto al valor basal: -2,17 (columna vertebral), -3,06 (cadera completa) con exemestano y -3,44 (columna vertebral), -4,15 (cadera completa) con tamoxifeno).

El número total de fracturas registradas durante los periodos de tratamiento y seguimiento posterior fue significativamente mayor en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (169 (7,3 %) frente a 122 (5,2 %); p=0,004), aunque no se observaron diferencias en el número de fracturas registradas como consecuencia de osteoporosis.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un estudio clínico aleatorizado, controlado y comparativo, el uso de exemestano a una dosis diaria de 25 mg demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y el tiempo hasta la falta de respuesta al tratamiento, en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que progresó tras o durante el tratamiento con tamoxifeno como terapia adyuvante o como terapia de primera línea para cáncer avanzado.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, exemestano se absorbe rápidamente. La fracción absorbida desde el tracto gastrointestinal es alta. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta, aunque la distribución debe estar limitada por el efecto de primer paso. Tras una dosis única de 25 mg administrada después de las comidas, la concentración media en plasma alcanza su máximo a las 2 horas y es de 17 ng/ml. La farmacocinética de exemestano es lineal e independiente del tiempo, y no se observó acumulación tras la administración prolongada. El periodo de semivida terminal es de aproximadamente 24 horas. Se ha demostrado que la comida mejora la absorción: la concentración en plasma es un 40 % mayor que en pacientes que tomaron el fármaco en ayunas.

Distribución

El volumen de distribución de exemestano, sin corrección por biodisponibilidad oral, es de aproximadamente 20 000 l. La farmacocinética de exemestano es lineal, y el periodo de semivida terminal de exemestano es de 24 horas. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 90 % y no depende de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos. Exemestano no se acumula de forma impredecible tras la administración de dosis repetidas.

Metabolismo y excreción

Exemestano se metaboliza mediante la oxidación del grupo metileno (6) con participación de la isoenzima CYP 3A4 y/o mediante la reducción del grupo 17-ceto con participación de aldoketoreductasa, seguida de conjugación. El aclaramiento de exemestano es de 500 l/hora. En cuanto a la inhibición de la aromatasa, estos metabolitos son inactivos o menos activos que el compuesto original. Tras la administración oral de una dosis única de exemestano marcado con isótopo radiactivo 14C, se determinó que la eliminación del fármaco y sus metabolitos se completaba principalmente en una semana, con cantidades similares de la dosis excretadas en orina y heces (40 %). Entre el 0,1 y el 1 % de la dosis radiactiva se excretó en orina como exemestano radiomarcado sin cambios.

Grupos especiales

Edad. No se observó ninguna correlación sustancial entre la exposición sistémica a exemestano y la edad.

Insuficiencia renal. En pacientes con alteración de la función renal (CLcr < 30 ml/min), la exposición sistémica a exemestano fue el doble que en voluntarios sanos. Considerando los datos de seguridad de exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, la exposición sistémica a exemestano fue 2–3 veces mayor que en voluntarios sanos. Considerando los datos de seguridad de exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adyuvante en mujeres con carcinoma invasivo de mama en estadios iniciales, con receptores de estrógenos positivos, en periodo postmenopáusico, tras 2-3 años de terapia adyuvante inicial con tamoxifeno.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado postmenopáusico natural o inducido, en quienes se ha observado progresión de la enfermedad tras terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado eficacia en pacientes con receptores de estrógenos negativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El medicamento también está contraindicado en mujeres en periodo premenopáusico, así como en mujeres durante el embarazo o la lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los resultados de estudios in vitro han mostrado que el exemestano se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP3A4) y las aldo-ceto reductasas (ver sección «Farmacocinética»), y no inhibe ninguno de los principales isoformas CYP. En un estudio clínico farmacocinético se determinó que la inhibición específica de CYP3A4 por ketoconazol no ejerce un efecto significativo sobre la farmacocinética del exemestano.

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor del CYP450, administrada en dosis diaria de 600 mg junto con una dosis única de exemestano de 25 mg, el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) del exemestano disminuyó un 54 % y la concentración máxima (Cmax) un 41 %. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada, la administración concomitante de medicamentos como la rifampicina, agentes anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína y carbamazepina) y fitoterápicos que contengan Hypericum perforatum (melisa perforada), conocidos inductores de CYP3A4, podría reducir la eficacia del medicamento Exemestano Djenefarm.

Exemestano Djenefarm debe administrarse con precaución junto con medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico. No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de exemestano con otros medicamentos antineoplásicos.

Exemestano Djenefarm no debe administrarse junto con medicamentos que contengan estrógenos, ya que su acción farmacológica se anula con la administración concomitante.

Características de uso.

Exemestane GenePharm no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por tanto, en los casos clínicos apropiados, se debe confirmar el estado postmenopáusico mediante la evaluación de los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Exemestane GenePharm es un fármaco que reduce significativamente los niveles de estrógenos; se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y un aumento de la frecuencia de fracturas tras el uso de exemestano (véase la sección «Farmacodinámica»). Al iniciar la terapia adyuvante con Exemestane GenePharm en mujeres con osteoporosis o con riesgo de desarrollarla, se debe evaluar la DMO basal, basándose en las recomendaciones y prácticas clínicas actuales. La DMO en pacientes con enfermedad avanzada debe evaluarse de forma individualizada.

Aunque no existen datos suficientes sobre el impacto del tratamiento en la pérdida de DMO inducida por exemestano, se debe realizar un seguimiento de los pacientes que toman Exemestane GenePharm y se debe iniciar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis en los pacientes con riesgo.

Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, se debe realizar una evaluación rutinaria de los niveles de metabolitos 25-hidroxivitamina D, ya que en mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos es frecuente la deficiencia grave de vitamina D. Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementación adecuada.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos clínicos sobre el uso de exemestano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva, por lo que Exemestane GenePharm está contraindicado durante el embarazo.

Basándose en los resultados de los estudios en animales y en el mecanismo de acción, exemestano puede tener efectos embriotóxicos si se administra durante el embarazo. En estudios en animales, la administración de exemestano a ratas y conejas preñadas provocó un aumento de la frecuencia de abortos y toxicidad embrio-fetal. A las mujeres embarazadas a las que se prescriba exemestano se les debe informar sobre el posible riesgo para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe advertir sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Exemestane GenePharm y durante al menos 1 mes después de finalizar la administración del medicamento.

Periodo de lactancia. No se sabe si exemestano se excreta en la leche materna. Exemestane GenePharm no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Mujeres en periodo perimenopáusico o en edad fértil. El médico debe discutir la necesidad de una anticoncepción adecuada con las mujeres que puedan quedar embarazadas, así como con aquellas que se encuentren en periodo perimenopáusico o que hayan pasado recientemente a la menopausia, hasta que su estado postmenopáusico esté completamente confirmado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de exemestano se han notificado casos de somnolencia, somnolencia diurna, astenia y mareo. Los pacientes deben ser informados de que, si aparecen estos síntomas, podrían verse afectadas sus reacciones físicas y/o psíquicas necesarias para conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada del medicamento Exemestano GenePharm es de 1 tableta de 25 mg al día, que debe tomarse diariamente después de las comidas.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, el tratamiento con Exemestano GenePharm debe continuar hasta completar el tratamiento hormonal adyuvante secuencial combinado de cinco años (tamoxifeno seguido de Exemestano GenePharm) o hasta la aparición de recidiva tumoral.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemestano GenePharm debe continuar mientras no se evidencie progresión tumoral.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Niños.

Exemestano GenePharm no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis.

Los datos de estudios clínicos sobre la administración de exemestano en dosis únicas de hasta 800 mg en mujeres sanas voluntarias y de hasta 600 mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama maligno indican una buena tolerancia a estas dosis. No se ha establecido una dosis única de exemestano que pueda provocar síntomas potencialmente mortales. En estudios realizados en animales, la letalidad se observó tras la administración de dosis únicas equivalentes a 2000 y 4000 veces la dosis humana recomendada, expresada en mg/m². No existe antídoto específico para la sobredosis; debe administrarse tratamiento sintomático. Se recomiendan medidas generales de soporte, incluyendo monitoreo continuo de los signos vitales y cuidados minuciosos del estado de salud del paciente.

Reacciones adversas

El exemestano fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos con la dosis estándar de 25 mg al día; las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada.

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos que recibieron tratamiento adyuvante con exemestano tras una terapia adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y fatiga (16 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 2,8 % en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de las reacciones adversas pueden explicarse como consecuencias farmacológicas normales del bloqueo del estrógeno (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos y la experiencia tras la comercialización del exemestano se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:
muy frecuente: leucopenia**;
frecuente: trombocitopenia**;
frecuencia no conocida: disminución del número de linfocitos**.

Del sistema inmunitario:
poco frecuente: hipersensibilidad.

Alteraciones del metabolismo y nutrición:
frecuente: anorexia.

Del sistema psíquico:
muy frecuente: depresión, insomnio.

Del sistema nervioso:
muy frecuente: cefalea, mareo;
frecuente: síndrome del túnel carpiano, paréstesis; raro: somnolencia.

Del sistema vascular:
muy frecuente: sofocos.

Del tubo digestivo:
muy frecuente: dolor abdominal, náuseas;
frecuente: vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Del sistema hepatobiliar:
muy frecuente: aumento de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre;
raro: hepatitis†, hepatitis colestásica†.

De la piel y del tejido subcutáneo:
muy frecuente: sudoración excesiva;
frecuente: alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; raro: pustulosis exantemática generalizada aguda†.

Del aparato osteoarticular y huesos:
muy frecuente: dolor articular y dolor musculoesquelético*;
frecuente: fractura, osteoporosis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
muy frecuente: dolor, fatiga; frecuente: edema periférico, astenia.

* Incluye artralgia y, con menor frecuencia, dolor en extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

** En pacientes con cáncer de mama avanzado, los casos de trombocitopenia y leucopenia se notificaron raramente. Se observó una disminución periódica del número de linfocitos en aproximadamente el 20 % de los pacientes que recibieron exemestano, especialmente en aquellos con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores medios del número de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo, y no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones víricas. Estos efectos no se observaron en pacientes tratados en los estudios de cáncer de mama en estadios tempranos.

† Frecuencia calculada según la regla 3/X.

En la tabla siguiente se muestran las tasas de frecuencia de reacciones adversas y enfermedades predefinidas en el Estudio Intergrupo con exemestano en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, independientemente de la relación causal, registradas en pacientes que recibieron tratamiento con exemestano y durante el periodo hasta 30 días después de su finalización.

En el Estudio Intergrupo con exemestano, la frecuencia de eventos de isquemia miocárdica en los grupos tratados con exemestano y tamoxifeno fue del 4,5 % y del 4,2 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo hipertensión arterial (9,9 % frente a 8,4 %), infarto de miocardio (0,6 % frente a 0,2 %) e insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,7 %).

En el Estudio Intergrupo con exemestano, el uso de exemestano se asoció con una mayor frecuencia de hipercolesterolemia en comparación con el uso de tamoxifeno (3,7 % frente a 2,1 %).

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales de bajo riesgo que recibieron tratamiento con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, el tratamiento con exemestano se asoció con una reducción media del 7–9 % en los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en comparación con un aumento del 1 % en el grupo placebo. Asimismo, se observó una reducción del 5–6 % en los niveles de apolipoproteína A1 en el grupo tratado con exemestano frente a una reducción del 0–2 % en el grupo placebo. El impacto sobre todos los demás parámetros lipídicos analizados (niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína-a) fue similar en ambos grupos de tratamiento. La importancia clínica de estos resultados es desconocida.

En el Estudio Intergrupo con exemestano, la úlcera gástrica se observó con mayor frecuencia en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (0,7 % frente a < 0,1 %). La mayoría de los pacientes que recibieron exemestano y presentaron úlcera gástrica también estaban tomando simultáneamente o habían tomado previamente antiinflamatorios no esteroideos y/o aspirina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos establecidos por la legislación.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Genepharm S.A.

Dirección del titular de la autorización de comercialización y del fabricante.

18th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Greece.