ULOTKA dla lekarstwa DYNASTAT (DYNASTAT)

Skład:

substancja czynna: parekoxyb (parecoxib);

1 fiolka zawiera 40 mg parekoxybu w postaci 42,36 mg parekoxybu sodu;

substancje pomocnicze: sodu wodorofosforan bezwodny;

rozpuszczalnik: sodu chlorek, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciało stałe o barwie od białej do prawie białej w zamkniętej przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 5 ml (40 mg).

Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Parekoksib jest prolekamiem waldykoksibu. Waldykoksib jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy: cyklooksygenazę-1 (COX-1) i cyklooksygenazę-2 (COX-2). COX-2 to izoforma enzymu, której aktywność, jak się ustaliło, indukowana jest przez sygnały prozapalne i która jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i podwyższonej temperatury ciała. COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji i zamknięciu przewodu arterijnego, regulacji funkcji nerek oraz funkcji ośrodkowego układu nerwowego (indukcja podwyższonej temperatury ciała, odczuwanie bólu i funkcja poznawcza). Może również odgrywać rolę w gojeniu się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkankach wokół owrzodzeń żołądka u ludzi, jednak jej związek z procesem gojenia owrzodzeń nie został potwierdzony.

Różnica w działaniu przeciwagregacyjnym między poszczególnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia reakcji tromboembolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie prostacyklin systemowych (a tym samym, być może, śródbłonkowych), nie wpływając na tromboksany płytek krwi. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone.

Parekoksib stosowano podczas różnych dużych i małych zabiegów operacyjnych. Skuteczność leku Dynastat została potwierdzona w badaniach dotyczących zabiegów stomatologicznych, ginekologicznych (histerektomia), ortopedycznych (zastąpienie stawu kolanowego i biodrowego) oraz bólu po operacji aortokoronarnej. Pierwszy odczuwalny efekt przeciwbólowy pojawiał się po 7–13 minutach, a klinicznie istotna analgezja występowała po 23–39 minutach, z największym efektem w ciągu 2 godzin po dożylnej lub domięśniowej aplikacji pojedynczych dawek leku Dynastat w dawce 40 mg. Stopień działania przeciwbólowego dawki 40 mg odpowiadał takiej samej skuteczności ketorolaku w dawce 60 mg po domięśniowym podaniu lub 30 mg po dożylnej aplikacji. Po podaniu pojedynczej dawki czas trwania analgezji zależał od dawki i klinicznego modelu bólu i wynosił od 6 do ponad 12 godzin.

Stosowanie parekoksibu przez ponad 3 dni.

W większości badań klinicznych badano stosowanie parekoksibu przez okres do 3 dni. Połączono i przeanalizowano dane z 3 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, w których zgodnie z protokołami dopuszczono stosowanie parekoksibu przez okres dłuższy niż 3 dni. Zgodnie z analizą połączonych danych, w grupie 676 pacjentów, 318 pacjentów otrzymywało placebo, a 358 pacjentów otrzymywało parekoksib. Wśród pacjentów leczonych parekoksibem, 317 otrzymywało lek przez okres do 4 dni, 32 – do 5 dni, podczas gdy tylko 8 pacjentów otrzymywało lek przez okres do 6 dni, a 1 pacjent – przez 7 lub więcej dni. Wśród pacjentów otrzymujących placebo, 270 otrzymywało placebo przez okres do 4 dni, 43 – do 5 dni, podczas gdy tylko 3 pacjentów otrzymywało placebo przez okres do 6 dni, a 2 pacjentów – przez 7 lub więcej dni. Cechy demograficzne pacjentów były podobne w obu grupach. Średnia (SD) długość leczenia wynosiła 4,1 (0,4) dnia dla grupy parekoksibu i 4,2 (0,5) dnia dla grupy placebo, zakres wynosił 4–7 dni dla grupy parekoksibu i 4–9 dni dla grupy placebo. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów, którzy otrzymywali parekoksib przez 4–7 dni (średnia długość 4 dni), była niska po 3 dniu leczenia i zbliżona do wartości w grupie placebo.

Działanie oszczędzające opioidy.

W badaniu kontrolowanym placebo przy zabiegach ortopedycznych i ogólnych (n=1050) pacjenci otrzymywali lek Dynastat dożylne początkowo w dawce 40 mg, a następnie 20 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 72 godziny jako dodatek do standardowego leczenia, które obejmowało kontrolowane stosowanie opioidów u pacjentów. Zmniejszenie stosowania opioidów podczas leczenia lekiem Dynastat w 2. i 3. dniu wynosiło odpowiednio 7,2 mg i 2,8 mg (37% i 28%). To zmniejszenie stosowania opioidów wiązało się z istotnym zmniejszeniem objawów dyskomfortu wynikających z podawania opioidów, zgodnie z doniesieniami pacjentów. Wykazano dodatkowe zmniejszenie bólu w porównaniu z samym stosowaniem opioidów. W dodatkowych badaniach dotyczących innych chorób chirurgicznych uzyskano podobne wyniki. Brak danych wskazujących na mniejszą ogólną liczbę działań niepożądanych przy stosowaniu parekoksibu w porównaniu z placebo przy ich podawaniu w połączeniu z opioidami.

Badania patologii przewodu pokarmowego.

W krótkotrwałych badaniach (7 dni) częstość występowania wrzodów lub erozji żołądka i dwunastnicy wykrywanych podczas endoskopii u młodych i starszych ochotników (≥ 65 lat) otrzymujących lek Dynastat (5–21%) była choć wyższa niż w grupie placebo (5–12%), to jednak istotnie statystycznie niższa niż częstość stwierdzana przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (66–90%).

Badania bezpieczeństwa leku po operacji aortokoronarnej.

Oprócz zarejestrowanych typowych działań niepożądanych, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo, w których pacjenci otrzymywali parekoksib przez co najmniej 3 dni, a następnie przechodzili na doustne stosowanie waldykoksibu przez łącznie 10–14 dni, analizowano wcześniej określone kategorie działań niepożądanych ustalone przez niezależny komitet ekspertów. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię przeciwbólową podczas leczenia.

Przed randomizacją i w trakcie dwóch badań dotyczących operacji aortokoronarnej pacjenci otrzymywali niską dawkę kwasu acetylosalicylowego.

W pierwszym badaniu dotyczącym operacji aortokoronarnej oceniano pacjentów, którzy otrzymywali parekoksib dożylne w dawce 40 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 3 dni, a następnie leczeni waldykoksibem w dawce 40 mg 2 razy na dobę (grupa stosowania parekoksibu/waldykoksibu) (n=311) lub placebo/placebo (n=151) w 14-dniowym podwójnym ślepych badaniu kontrolowanym placebo. Oceny dokonywano w dziewięciu wcześniej określonych kategoriach działań niepożądanych (zdarzenia sercowo-naczyniowe tromboemboliczne, zapalenie osierdzia, pojawienie się lub nasilenie niewydolności serca, niewydolność nerek/poruszenie funkcji nerek, powikłania wrzodów górnych odcinków przewodu pokarmowego, znaczące nieprzewodowe krwotoki, infekcje, nieinfekcyjne powikłania płucne i przypadki śmiertelne). W grupie leczonej parekoksibem/waldykoksibem w porównaniu z grupą leczoną placebo/placebo zaobserwowano istotnie (p<0,05) wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych/tromboembolicznych (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie, ostre zaburzenia mózgowe, zakrzepica żył głębokich i zakrzembica tętnicy płucnej) w okresie dożylnej aplikacji leku (2,2% i 0,0% odpowiednio) oraz w całym okresie badania (4,8% i 1,3% odpowiednio). Powikłania pooperacyjne ran (głównie ran w okolicy mostka) występowały częściej podczas leczenia parekoksibem/waldykoksibem.

W drugim badaniu dotyczącym operacji aortokoronarnej oceniano cztery wcześniej określone kategorie działań niepożądanych (sercowo-naczyniowe/tromboemboliczne; zaburzenia funkcji nerek/niewydolność nerek; wrzody/krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego; powikłania ze strony rany chirurgicznej). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania w ciągu 24 godzin po operacji aortokoronarnej: parekoksibu dożylnie w dawce początkowej 40 mg, a następnie dożylne podawanie dawki 20 mg co 12 godzin przez co najmniej 3 dni, a następnie przejście na doustne leczenie waldykoksibem (20 mg co 12 godzin) (n=544) przez pozostały czas w ramach 10-dniowego okresu leczenia; placebo dożylne z późniejszym przejściem na doustne podawanie waldykoksibu (n=544) lub placebo dożylne z późniejszym doustnym podawaniem placebo (n=548). Zaobserwowano istotnie (p=0,033) wyższą częstość działań niepożądanych w kategorii zdarzeń sercowo-naczyniowych/tromboembolicznych w grupie leczonej parekoksibem/waldykoksibem (2,0%) w porównaniu z grupą leczoną placebo/placebo (0,5%). Leczenie placebo/waldykoksibem również wiązało się z wyższą częstością występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych tromboembolicznych w porównaniu z leczeniem placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Trzy z sześciu zdarzeń sercowo-naczyniowych tromboembolicznych w grupie leczonej placebo/waldykoksibem wystąpiły w okresie leczenia placebo; ci pacjenci nie otrzymywali waldykoksibu. Wcześniej określone działania niepożądane, które występowały najczęściej we wszystkich trzech grupach leczenia, obejmowały kategorię powikłań ze strony rany chirurgicznej, w szczególności głębokie infekcje pooperacyjne i zaburzenia gojenia rany w okolicy mostka.

Nie zaobserwowano istotnej różnicy między aktywnym leczeniem a placebo w przypadku żadnej innej wcześniej określonej kategorii działań niepożądanych (zaburzenia funkcji nerek/niewydolność nerek; powikłania wrzodów górnych odcinków przewodu pokarmowego lub powikłania ze strony rany chirurgicznej).

Chirurgia ogólna.

W dużym (N=1050) badaniu dotyczącym znaczących zabiegów ortopedycznych/ogólnych chirurgicznych pacjenci otrzymywali parekoksib dożylne w dawce początkowej 40 mg, a następnie dożylne podawanie dawki 20 mg co 12 godzin przez co najmniej 3 dni, a następnie przejście na doustne leczenie waldykoksibem (20 mg co 12 godzin) (n=525) przez pozostały czas w ramach 10-dniowego okresu leczenia lub otrzymywali placebo dożylne z późniejszym doustnym podawaniem placebo (n=525). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa (w tym w przypadku czterech wcześniej określonych kategorii działań niepożądanych opisanych w drugim badaniu dotyczącym operacji aortokoronarnej) dla parekoksibu/waldykoksibu w porównaniu z leczeniem placebo u tych pacjentów po zabiegu chirurgicznym.

Badania wpływu na płytki krwi.

W serii małych badań wielokrotnych dawek z udziałem młodych i starszych ochotników Dynastat w dawce 20 mg lub 40 mg 2 razy na dobę nie wpływał na agregację płytek krwi ani na rozwój krwawień w porównaniu z placebo. U młodych pacjentów Dynastat w dawce 40 mg 2 razy na dobę nie wpływał klinicznie istotnie na hamowanie funkcji płytek krwi wywołane przez kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Farmakokinetyka.

Po dożylnej lub domięśniowej iniekcji parekoksib szybko przekształca się w waldykoksib, substancję czynną farmakologicznie, poprzez enzymatyczny hydrolizę w wątrobie.

Wchłanianie.

Ekspozycja na waldykoksib po podaniu pojedynczych dawek leku Dynastat, mierzona polem pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) i szczytowym stężeniem (Cmax), jest w przybliżeniu liniowa w zakresie dawek klinicznych. AUC i Cmax po podaniu leku 2 razy na dobę są liniowe przy podawaniu do 50 mg dożylnie i 20 mg domięśniowo. Stężenia równowagowe we krwi osiągane są w ciągu 4 dni przy podawaniu leku 2 razy na dobę.

Po dożylnej i domięśniowej aplikacji pojedynczych dawek parekoksibu w dawce 20 mg Cmax waldykoksibu osiągane jest odpowiednio po około 30 minutach i 1 godzinie. Po dożylnej i domięśniowej aplikacji ekspozycja na waldykoksib była podobna, biorąc pod uwagę parametry AUC i Cmax. Po dożylnej lub domięśniowej aplikacji ekspozycja na parekoksib była podobna, biorąc pod uwagę parametr AUC. Średnie Cmax parekoksibu po domięśniowym podaniu było niższe niż po dożylnej infuzji, co związane jest z wolniejszym wchłanianiem z przestrzeni okołosączkowej po domięśniowym podaniu. Obniżenie to nie było uważane za klinicznie istotne, ponieważ Cmax waldykoksibu jest porównywalne po dożylnej i domięśniowej aplikacji parekoksibu.

Rozkład.

Objętość rozkładu waldykoksibu po jego dożylnej aplikacji wynosi około 55 litrów. Wiąże się z białkami osocza krwi w przybliżeniu w 98% w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu najwyższej zalecanej dawki 80 mg/dobę. Waldykoksib, ale nie parekoksib, intensywnie rozkłada się w erytrocytach.

Biotransformacja.

Parekoksib szybko i niemal całkowicie przekształca się in vivo w waldykoksib i kwas propionowy, z okresem półwylęgu z osocza krwi wynoszącym około 22 minut. Wydalanie waldykoksibu odbywa się poprzez aktywny metabolizm w wątrobie, w którym zaangażowanych jest wiele szlaków metabolizmu, w tym enzymy cytochromu P450 (CYP) 3A4 i CYP2C9, a także glukuronidacja (około 20%) grupy sulfonamidowej. W osoczu krwi człowieka wykryto metabolit hydroksylowany waldykoksibu (przez szlak metabolizmu CYP), który działa jako inhibitor COX-2. Ten metabolit stanowi około 10% stężenia waldykoksibu; ponieważ stężenie tego metabolitu jest niskie, nie oczekuje się istotnego udziału w efekcie klinicznym po podaniu terapeutycznych dawek parekoksibu.

Wydalanie.

Waldykoksib wydalany jest poprzez metabolizm w wątrobie, przy czym mniej niż 5% niezmienionego waldykoksibu wykrywane jest w moczu. Niezmieniony parekoksib nie wykrywany jest w moczu, a tylko śladowe ilości leku wykrywane są w kale. Około 70% dawki wydalane jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Klirens osoczowy (CLp) dla waldykoksibu wynosi około 6 l/h. Okres półwylęgu (t1/2) waldykoksibu po dożylnej lub domięśniowej aplikacji parekoksibu wynosi około 8 godzin.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dynastat podawano 335 pacjentom w wieku podeszłym (65–96 lat) w ramach badań farmakokinetyki i działania terapeutycznego. U zdrowych ochotników w wieku podeszłym pozorny klirens doustny waldykoksibu był obniżony, co prowadziło do wyższej ekspozycji na waldykoksib we krwi o około 40% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami młodymi. Biorąc pod uwagę masę ciała, ekspozycja na waldykoksib we krwi w stanie równowagi była o 16% wyższa u kobiet w wieku podeszłym w porównaniu z mężczyznami w wieku podeszłym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia ciężkości, którym podawano lek Dynastat dożylne w dawce 20 mg, parekoksib szybko wydalał się z osocza krwi. Ponieważ wydalanie waldykoksibu przez nerki nie odgrywa istotnej roli w jego dystrybucji, nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych dializie, nie zaobserwowano żadnych zmian w klirensie waldykoksibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby.

Umiarkowana niewydolność wątroby nie prowadziła do zmniejszenia szybkości lub intensywności przekształcania parekoksibu w waldykoksib. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) leczenie należy rozpoczynać od połowy standardowej zalecanej dawki leku Dynastat, a maksymalna dawka dobową powinna być zmniejszona do 40 mg, ponieważ u tych pacjentów ekspozycja na waldykoksib jest zwiększona ponad dwukrotnie (130%). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego lek Dynastat nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie bólu ostrzego. Analgezja przedoperacyjna (profilaktyczna). Krótkotrwałe leczenie bólu pody operacyjnego u dorosłych. Stosowanie łączone z analgetykami opioidowymi w celu zmniejszenia potrzeby stosowania opioidów.

Decyzja o stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych czynników ryzyka u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku.

Ciężkie reakcje alergiczne dowolnego typu na lek w wywiadzie, szczególnie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS), toksyczny epidermalny nekrolioza, erytema wielopostaciowe, lub stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy u pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.

W wywiadzie astma oskrzelowa, ostra katar dróg oddechowych, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne typy reakcji alergicznych po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2.

Trzeci trymestr ciąży lub karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub wynik wg skali Childa–Pugha ≥ 10).

Choroby zapalne jelit.

Niewydolność serca (klasa NYHA II–IV).

Leczenie bólu pody operacyjnego po zabiegu operacyjnym aortokoronarnego by-pass (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Stwierdzona choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i/lub choroba naczyniowa mózgu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Pacjentom stosującym warfarynę lub inne leki przeciwkrzepne należy kontrolować leczenie przeciwkrzepne, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu terapii lekiem Dynastat, ponieważ tacy pacjenci mają zwiększone ryzyko powikłań w postaci krwawień. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepne należy starannie monitorować czas protrombinowy oraz międzynarodowe znormalizowane stosunki, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu terapii parekoksibem lub po zmianie dawki tego leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dynastat nie wpływa na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez kwas acetylosalicylowy ani na czas krwawienia. Wyniki badań klinicznych wskazują, że Dynastat można stosować łącznie z niską dawką kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg). W przeprowadzonych badaniach wykazano, że podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jednoczesne stosowanie niskiej dawki kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych powikłań przewodu pokarmowego w porównaniu z monoterapią parekoksibem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie parekoksibu i heparyny nie wpływało na farmakodynamikę heparyny (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy) w porównaniu z monoterapią heparyną.

Hamowanie prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory COX-2, może zmniejszać działanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), antagonistów angiotensyny-II, blokerów beta-adrenergicznych i diuretyków. Takiej interakcji należy uwzględniać u pacjentów przyjmujących parekoksib łącznie z inhibitorami IEK, antagonistami angiotensyny-II, blokerami beta-adrenergicznymi i diuretykami.

U pacjentów starszych, pacjentów z obniżoną objętością krążącą (w szczególności tych, którzy otrzymują terapię diuretykami) lub z zaburzeniem funkcji nerek jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonistami angiotensyny-II może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Pacjenci powinni pić wystarczającą ilość wody; konieczność monitorowania funkcji nerek należy ocenić na początku jednoczesnego leczenia i okresowo podczas terapii.

Uważa się, że jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i cyklosporyny lub tarkolimusu zwiększa nefrotoksyczność cyklosporyny i tarkolimusu z powodu wpływu niesteroidowych leków przeciwzapalnych na prostaglandyny nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i któregokolwiek z tych leków należy starannie monitorować funkcję nerek.

Dynastat można stosować łącznie z analgetykami opioidowymi. W badaniach klinicznych stwierdzono istotne zmniejszenie dobowej dawki opioidów podawanych w razie potrzeby przy jednoczesnym stosowaniu z parekoksibem.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę parekoksibu (lub jego aktywnego metabolitu – waldekoksibu).

Parekoksib szybko ulega hydrolizie z utworzeniem aktywnego metabolitu waldekoksibu. Według wyników badań metabolizm waldekoksibu u ludzi odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymów 2C9 oraz CYP3A4.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z fentikonazolem (głównie inhibitorem CYP2C9) ekspozycja na waldekoksib w osoczu (AUC i Cmax) zwiększa się (odpowiednio o 62% i 19%), co wskazuje na potrzebę zmniejszenia dawki parekoksibu u pacjentów leczonych fentikonazolem.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z ketokonazolem (głównie inhibitorem CYP3A4) ekspozycja na waldekoksib w osoczu (AUC i Cmax) zwiększa się (odpowiednio o 38% i 24%), jednak zazwyczaj nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów leczonych ketokonazolem.

Wpływ indukcji enzymatycznej nie był badany. Metabolizm waldekoksibu może się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina lub dexametazon.

Wpływ parekoksibu (lub jego aktywnego metabolitu waldekoksibu) na farmakokinetykę innych leków.

Leczenie waldekoksibem (40 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) prowadziło do trzykrotnego wzrostu stężenia dextrometorfanu (substrat CYP2D6) w osoczu. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leku Dynastat i leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 i mają wąskie okno terapeutyczne (np. flekainid, propafenon, metoprolol), należy zachować ostrożność.

Ekspozycja na omeprazol (substrat CYP2C19) w osoczu po podawaniu w dawce 40 mg 1 raz dziennie zwiększała się o 46% po podaniu waldekoksibu w dawce 40 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, podczas gdy ekspozycja na waldekoksib w osoczu nie zmieniała się. Wyniki te wskazują, że mimo iż waldekoksib nie jest metabolizowany przez CYP2C19, może on hamować ten izoenzym. Dlatego należy ostrożnie stosować lek Dynastat razem z lekami, które są znane jako substraty CYP2C19 (takimi jak fenytoina, diazepan lub imipramina).

W dwóch badaniach farmakokinetycznych interakcji pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali stabilną tygodniową dawkę metotreksatu (5–20 mg tygodniowo w jednorazowej dawce doustnie lub domięśniowo), przyjmowali doustnie waldekoksib (10 mg 2 razy dziennie lub 40 mg 2 razy dziennie); wpływ na stężenia równowagowe metotreksatu w osoczu był nieistotny lub niewielki. Jednakże zaleca się ostrożne stosowanie metotreksatu łącznie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ponieważ przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do podwyższenia stężenia metotreksatu w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować toksyczność związaną z metotreksatem.

Jednoczesne stosowanie waldekoksibu i litu prowadziło do istotnego obniżenia klirensu litu w osoczu (25%) i klirensu nerkowego (30%) oraz do 34% wyższej ekspozycji na lek w osoczu w porównaniu z monoterapią litem. Na początku i przy zmianie terapii parekoksibem u pacjentów otrzymujących lit należy starannie monitorować stężenie litu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie waldekoksibu i glibenklamidu (substrat CYP3A4) nie wpływało na farmakokinetykę (ekspozycję) ani farmakodynamikę (stężenia glukozy i insuliny we krwi) glibenklamidu.

Leki znieczyszające wstrzykowe.

Jednoczesne dożylne podawanie parekoksibu w dawce 40 mg oraz propofolu (substrat CYP2C9) lub midazolamu (substrat CYP3A4) nie wpływało na farmakokinetykę (metabolizm i ekspozycję) ani farmakodynamikę (wpływ na EEG, testy psychomotoryczne i przebudzenie po sedacji) dożylnej podania propofolu lub midazolamu. Ponadto jednoczesne stosowanie waldekoksibu nie miało istotnego klinicznie wpływu na metabolizm midazolamu, mediowany przez CYP3A4, w wątrobie i jelitach po doustnym podaniu tego leku.

Dożylne podawanie parekoksibu w dawce 40 mg nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę fentanylu lub alfentanylu (substraty CYP3A4) przy ich dożylnej podaniu.

Leki znieczyszające inhalacyjne.

Formalnych badań interakcji nie przeprowadzono. W badaniach operacyjnych, w których parekoksib podawano przed zabiegiem, u pacjentów otrzymujących parekoksib i inhalacyjne leki znieczyszające – tlenek azotu i izofluran – nie obserwowano objawów interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Dynastat badano w zastosowaniu podczas zabiegów stomatologicznych, ortopedycznych, ginekologicznych (głównie histerectomii) oraz operacji aortokoronarnej. Doświadczenie w stosowaniu leku w innych typach zabiegów chirurgicznych, np. przewodu pokarmowego lub urologicznych, jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Inne drogi podania oprócz wewnątrzżylnej i wewnątrzmięśniowej (np. wewnąwstawkowej, intratekalnej) nie były badane i nie powinny być stosowane.

Ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek parekoksibu, innych inhibitorów COX-2 oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych, po zwiększeniu dawki pacjentów leczonych parekoksibem należy dokładnie przebadać, a jeśli skuteczność nie wzrasta, należy rozważyć inne opcje terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Doświadczenie kliniczne w leczeniu lekiem Dynastat przez okres dłuższy niż 3 dni jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli podczas leczenia u pacjentów pogarszają się funkcje układów narządów opisanych poniżej, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość przerwania terapii parekoksibem.

Reakcje sercowo-naczyniowe.

Długotrwałe stosowanie inhibitorów COX-2 wiązało się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepowych. Dokładny wskaźnik ryzyka związanego z podaniem pojedynczej dawki nie został ustalony, podobnie jak nieokreślona została długość leczenia, która wiąże się z zwiększonego ryzykiem.

Pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, paleniem tytoniu) należy leczyć parekoksibem po dokładnym rozważeniu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u tych pacjentów występują objawy pogorszenia stanu zdrowia w postaci objawów specyficznych, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość przerwania terapii parekoksibem. Dynastat nie był badany w operacjach rewaskularyzacji w patologii sercowo-naczyniowej, z wyjątkiem operacji aortokoronarnej. Badania dotyczące stosowania leku w innych zabiegach chirurgicznych niż operacje aortokoronarne obejmowały jedynie pacjentów z klasą I–III oceny stanu fizycznego według ASA (Amerykańskie Towarzystwo Anestezjologów).

Kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Inhibitory COX-2 nie mogą zastąpić kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie zmniejszają agregacji płytek krwi. Dlatego nie można przerwać terapii przeciwagregacyjnej (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Lek Dynastat należy stosować ostrożnie razem z warfaryną i innymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania parekoksibu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego.

Dynastat może maskować podwyższenie temperatury ciała i inne objawy zapalenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W pojedynczych przypadkach opisano pogorszenie przebiegu infekcji tkanek miękkich w związku ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz w badaniach przedklinicznych leku Dynastat. U pacjentów pooperacyjnych otrzymujących Dynastat należy dokładnie obserwować miejsce cięcia chirurgicznego w celu wykrycia objawów infekcji.

Reakcje przewodu pokarmowego.

U pacjentów leczonych parekoksibem obserwowano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), z których niektóre prowadziły do skutków śmiertelnych. Zaleca się ostrożne leczenie pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań przewodu pokarmowego przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych; osób starszych lub pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności owrzodzeniem i krwawieniem przewodu pokarmowego, lub pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy. Z klasą niesteroidowych leków przeciwzapalnych może również wiązać się zwiększone ryzyko powikłań przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z glikokortykosteroidami, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, innymi lekami przeciwpłytkowymi lub przy stosowaniu przez pacjentów spożywających alkohol. Obserwuje się dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego lub inne powikłania przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach).

Reakcje skórne.

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym eritemę wielopostaciową, dermatyt odłupkowy i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre śmiertelne), u pacjentów otrzymujących parekoksib, podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek. Ponadto zgłaszano przypadki śmiertelne toksycznego epidermalnego nekroliozy u pacjentów otrzymujących waldokoksib (czynny metabolit parekoksibu), podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek; i nie można wykluczyć wystąpienia tej choroby przy stosowaniu parekoksibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie niektórych NSAID i selektywnych inhibitorów COX-2 wiązano z zwiększonego ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych pęcherzowych wykwitów stałych. Na podstawie innych ciężkich reakcji skórnych zgłaszanych przy stosowaniu celekoksybu i waldokoksibu, zespół DRESS może wystąpić podczas leczenia parekoksibem. Prawdopodobnie pacjenci mają najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji na początku terapii; reakcja zazwyczaj pojawiała się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

W celu obserwacji wystąpienia jakichkolwiek ciężkich reakcji skórnych należy podjąć odpowiednie działania, np. przeprowadzić dodatkowe konsultacje dla pacjenta. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe powiadomienie lekarza o wszelkich zmianach skóry, które u nich wystąpiły.

Leczenie parekoksibem należy przerwać przy pierwszym wystąpieniu wysypek na skórze, zmian błon śluzowych lub jakichkolwiek objawów nadwrażliwości. Wiadomo, że ciężkie reakcje skórne występują przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, a także innych leków. Jednakże prawdopodobnie określona częstość ciężkich zjawisk skórnych jest większa dla waldokoksibu (czynny metabolit parekoksibu) w porównaniu z innymi selektywnymi inhibitorami COX-2. Pacjenci z alergią na sulfonamidy w wywiadzie mogą mieć większe ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pacjenci bez alergii na sulfonamidy w wywiadzie również mogą być w grupie ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji skórnych.

Nadwrażliwość.

Po wprowadzeniu waldokoksibu i parekoksibu na rynek zgłaszano reakcje nadwrażliwości (anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych reakcji obserwowano u pacjentów, którzy mieli reakcje alergiczne na sulfonamidy w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie parekoksibem należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu parekoksibu na rynek zgłaszano przypadki ciężkiego hipotensji tętniczej krótko po podaniu parekoksibu. Niektóre z tych przypadków obserwowano bez objawów anafilaksji. Lekarz powinien być przygotowany do leczenia ciężkiego hipotensji tętniczej.

Zatrzymanie płynu, obrzęki, reakcje nerkowe.

Tak jak przy stosowaniu innych leków znanych z hamowania syntezy prostaglandyn, u niektórych pacjentów otrzymujących parekoksib obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Dlatego parekoksib należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzoną funkcją serca, istniejącymi obrzękami i innymi stanami sprzyjającymi lub pogarszającymi się przy zatrzymaniu płynu, w szczególności u pacjentów leczonych diuretykami lub mających inne czynniki ryzyka hipowolemii. Jeśli u tych pacjentów występują objawy pogorszenia stanu, należy podjąć odpowiednie działania, w tym przerwanie leczenia parekoksibem.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów otrzymujących parekoksib obserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ hamowanie syntezy prostaglandyn może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek i zatrzymania płynu, należy ostrożnie stosować lek Dynastat u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub nadciśnieniem tętniczym lub pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub serca lub innymi stanami sprzyjającymi zatrzymaniu płynu.

Na początku leczenia pacjentom z odwodnieniem należy stosować Dynastat ostrożnie. W takim przypadku zaleca się najpierw przeprowadzenie rehydratacji, a następnie rozpoczęcie terapii lekiem Dynastat.

Nadciśnienie tętnicze.

Tak jak w przypadku wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych, stosowanie parekoksibu może prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia przebiegu istniejącego nadciśnienia tętniczego, co może zwiększyć częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym parekoksib należy stosować ostrożnie. Na początku terapii parekoksibem i przez cały okres leczenia należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze. Jeśli ciśnienie tętnicze znacząco wzrasta, należy rozważyć inne metody leczenia.

Niewydolność funkcji wątroby.

Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) Dynastat należy stosować ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi.

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Do doustnych leków przeciwkrzepliwych należą warfaryna, inne leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn i nowe doustne leki przeciwkrzepliwe (np. apiksaban, dabigatran i rywaroksaban) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zawartość sodu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące postępowania z lekiem i utylizacji resztek.

Przed zastosowaniem lek Dynastat należy odtworzyć. Dynastat nie zawiera konserwantów. Do jego odtworzenia należy przestrzegać techniki bezpiecznej.

Roztwory do odtworzenia.

Akceptowalnymi rozpuszczalnikami do odtworzenia leku Dynastat są:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji.

Proces odtworzenia.

Do odtworzenia liofilizowanego parekoksibu (jako parekoksibu) stosować technikę bezpieczną.

Z butelki zawierającej 40 mg parekoksibu zdjąć usuwalny kaptur, aby uwolnić centralną część gumowego zaworku. Za pomocą sterylnej igły ze strzykawki nabrać 2 ml akceptowanego rozpuszczalnika i włożyć igłę w centralną część gumowego zaworku, aby przenieść rozpuszczalnik do butelki z 40 mg leku. Całkowicie rozpuścić proszek, ostrożnie mieszając go ruchami kołowymi, i przejrzeć odtworzony środek przed zastosowaniem. Cała zawartość butelki przeznaczona jest do jednorazowego podania.

Po odtworzeniu roztwór powinien być klarowny. Przed podaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę leku Dynastat pod kątem obecności cząstek mechanicznych i zmiany barwy. Roztworu nie można stosować, jeśli zmienił barwę lub jest mętny lub zawiera cząstki mechaniczne. Dynastat należy podać w ciągu 24 godzin od odtworzenia lub zutylizować.

Odtworzony lek jest izotoniczny.

Zgodność z roztworem w systemie do wstrzykiwania dożylnego.

Po odtworzeniu akceptowanymi rozpuszczalnikami Dynastat można podawać wyłącznie dożylnie lub wewnątrzmięśniowo lub do systemu do wstrzykiwania dożylnego zawierającego następujące rozpuszczalniki:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;

lub

roztwór Ringer-Lakta do wstrzykiwań.

Tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy zutylizować.

Istnieją dane, że podczas stosowania chemiczna i fizyczna stabilność odtworzonego roztworu, który nie może być przechowywany w lodówce ani zamrażany, zachowuje się do 24 godzin w temperaturze 25 °C. Dlatego uważa się, że maksymalny okres przydatności odtworzonego środka wynosi 24 godziny. Jednak ze względu na znaczne ryzyko zakażenia mikrobiologicznego środków do wstrzykiwań odtworzony roztwór należy stosować natychmiastowo, z wyjątkiem odtworzenia w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli takie wymagania nie zostały spełnione, czas i warunki przechowywania leku przed użyciem powinny być określone przez osobę, która go stosuje, a czas przechowywania zazwyczaj nie powinien przekraczać 12 godzin w temperaturze 25 °C.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży.

Brak wystarczających danych uzyskanych z zastosowania parekoksibu u ciężarnych kobiet lub w okresie porodowym. Jednak hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży. Dane uzyskane w badaniach epidemiologicznych wskazują na obecność zwiększonego ryzyka poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Wykazano, że u zwierząt stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, w tym parekoksibu, prowadzi do zwiększonego przed- i poimplantacyjnego zgonu płodu i śmiertelności embrionalnej i fetelnej (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Stosowanie Dynastatu od 20. tygodnia ciąży może spowodować oligohydramnios w wyniku zaburzenia funkcji nerek płodu. Oligohydramnios, który może rozwinąć się natychmiast po rozpoczęciu leczenia, zazwyczaj ustępuje po przerwaniu takiej terapii. Ponadto po podaniu leku w drugim trymestrze ciąży zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego u płodu, z których większość ustępowała po przerwaniu stosowania leku. Dlatego w pierwszym i drugim trymestrze ciąży Dynastat nie powinien być stosowany bez wyraźnej konieczności. Jeśli Dynastat stosuje się kobiecie próbującej zajść w ciążę lub ciężarnej w pierwszym i drugim trymestrze, dawka leku powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. W przypadku podania Dynastatu przez kilka dni począwszy od 20. tygodnia ciąży należy rozważyć monitorowanie prenatalne pod kątem rozwoju oligohydramniosu lub zwężenia przewodu tętniczego. Jeśli stwierdzono oligohydramnios lub zwężenie przewodu tętniczego, stosowanie Dynastatu należy przerwać.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą prowadzić do rozwoju u płodu:

toksyczności sercowo-płucnej (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
zaburzeń funkcji nerek (patrz powyżej).

Wpływ inhibitorów syntezy prostaglandyn na końcu ciąży na matkę i noworodka objawia się w:

możliwym wydłużeniu czasu krwawienia, działaniu przeciwagregacyjnym, które może wystąpić nawet przy stosowaniu bardzo niskich dawek;
hamowaniu skurczów macicy, co prowadzi do opóźnienia lub przedłużenia porodu.

Zatem Dynastat jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie w okresie karmienia piersią.

Jednorazowe podanie dawki parekoksibu kobietom karmiącym piersią po cesarskim cięciu prowadziło do przenikania względnie niewielkiej ilości parekoksibu i jego aktywnego metabolitu waldokoksibu do mleka matki, co powodowało otrzymanie przez noworodka względnie niskiej dawki (około 1 % dawki matki skorygowanej o masę ciała). Dynastat nie powinien być stosowany kobietom karmiącym piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Stosowanie leku Dynastat, tak jak innych leków znanych z hamowania cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom próbującym zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”).

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może opóźniać lub zapobiegać pęknięciu folikuli jajnikowych, co wiązano z odwracalnym bezpłodnościem u niektórych kobiet. U kobiet mających trudności z zajściem w ciążę lub poddawanych badaniom z powodu bezpłodności, należy rozważyć możliwość odstawienia niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym leku Dynastat.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Pacjentom, u których po zastosowaniu leku Dynastat występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się w głowie lub senność, należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Leczenie bólu ostrzego. Zalecana dawka to 40 mg, podawana dożylnie lub domięśniowo, z możliwością kolejnego podania, w razie potrzeby, 20 mg lub 40 mg co 6–12 godzin, ale nie więcej niż 80 mg na dobę.

Ponieważ ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu specyficznych inhibitorów COX-2 może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia, należy stosować możliwie najkrótszy cykl terapii i najniższą skuteczną dawkę dzienną. Jednakże nie oceniano stosowalności tych danych w przypadku krótkotrwałego stosowania parekoksibu w okresie pooperacyjnym.

Doświadczenie kliniczne leczenia lekiem Dynastat przez ponad 3 dni jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Profilaktyka lub łagodzenie bólu pooderacyjnego. Zalecaną dawką jest 40 mg leku, podawanego dożylnie lub domięśniowo (lepiej dożylnie) 30–45 minut przed zabiegiem chirurgicznym. Może być konieczne kontynuowanie podawania leku Dynastat po zabiegu w celu osiągnięcia efektu przeciwbólowego.

Stosowanie łączone z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą być stosowane razem z lekiem Dynastat w dawkach opisanych powyżej. We wszystkich klinicznych raportach podano, że parekoksib podawano w stałych odstępach czasu, natomiast opioidy przyjmowano w razie potrzeby.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono istotne zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na opioidy (o 20–40%) przy stosowaniu parekoksibu w połączeniu. Optymalny efekt uzyskuje się, stosując lek Dynastat przed podaniem opioidów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Jednak u pacjentów w wieku podeszłym o masie ciała poniżej 50 kg leczenie należy rozpocząć od połowy standardowej zalecanej dawki leku Dynastat, a maksymalną dawkę dzienną należy zmniejszyć do 40 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugha), dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”). U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) zazwyczaj nie ma potrzeby korekty dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) leczenie lekiem Dynastat należy rozpocząć ostrożnie, stosując początkowo połowę standardowej zalecanej dawki, a maksymalna dawka dzienna powinna być zmniejszona do 40 mg.

Niewydolność nerek.

Leczenie parekoksibem u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub u pacjentów, u których może występować skłonność do zatrzymania płynów, należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (20 mg) z obowiązkowym starannym monitorowaniem czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Na podstawie danych farmakokinetycznych, u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) nie ma potrzeby korekty dawki.

Sposób stosowania.

Dożylną iniekcję strumieniową można podawać szybko bezpośrednio do żyły lub do istniejącego systemu do podania dożylnego. Iniekcję domięśniową należy wykonywać powoli, lek należy podawać głęboko do mięśnia. Aby zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku przed podaniem, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Jeśli lek Dynastat w roztworze zostanie połączony z innymi lekami, może dojść do wytrącenia osadu, dlatego Dynastat nie może być mieszany z żadnym innym lekiem ani podczas przygotowywania, ani podczas iniekcji. Jeśli ten sam system do podania dożylnego był używany do podania innego leku, należy go odpowiednio przepłukać roztworem o znanej zgodności przed i po podaniu leku Dynastat.

Po przygotowaniu odpowiednimi rozpuszczalnikami Dynastat można podawać wyłącznie dożylnie lub domięśniowo, lub do systemu do podania dożylnego zawierającego następujące substancje:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji

lub

roztwór Ringera z laktem do wstrzykiwań.

Nie zaleca się podawania iniekcji do systemu do podania dożylnego zawierającego glukozę 50 mg/ml (5 %) w roztworze Ringera z laktem do wstrzykiwań lub innych płynów do wstrzykiwań dożylnych, nie wymienionych powyżej, ponieważ może to prowadzić do wytrącenia osadu w roztworze.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania parekoksibu u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Dane są niedostępne, dlatego nie zaleca się stosowania parekoksibu u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania parekoksibu, które towarzyszyły wystąpieniu działań niepożądanych opisanych również przy zalecanych dawkach parekoksibu.

W przypadku ostrzego przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Nie ma dostępnych specyficznych przeciwdziałek. Parekoksib jest prolekarem waldekoksibu. Waldekoksib nie jest usuwany podczas hemodializy. Ze względu na wysoki stopień wiązania waldekoksibu z białkami moczopędztwo lub alkalinizacja moczu mogą być nieskuteczne.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa.

Najczęstszym efektem ubocznym stosowania leku Dynastat jest nudności. Najcięższe reakcje występują rzadko lub bardzo rzadko i obejmują zdarzenia kardiologiczno-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i ciężką hipotensję tętniczą, oraz objawy nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje skórne. U pacjentów po operacji aorto-koronarnej pomostowania, którzy otrzymali lek Dynastat, zwiększone jest ryzyko wystąpienia efektów ubocznych, w szczególności zdarzeń kardiologiczno-naczyniowych/tromboembolicznych (w tym zawał mięśnia sercowego, udar mózgu/przejściowe niedokrwienie mózgu, zakrzepica tętnicy płucnej i zakrzepica żył głębokich; patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”), ciężkich infekcji popołożnych oraz powikłań w postaci zaburzeń gojenia rany w okolicy mostka.

Lista efektów ubocznych.

W 28 randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w których uczestniczyli pacjenci przyjmujący parekoksib (N=5402), zaobserwowano poniżej wymienione efekty uboczne. Doniesienia z okresu pogwarancyjnego wymieniono z oznaczeniem „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych retrospektywnie. W każdej grupie efekty uboczne wymieniono zgodnie z terminologią MedDRA według częstości występowania i uporządkowano według malejącego nasilenia.

Częstość efektów ubocznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana.

Infekcje i inwazje. Często: zapalenie gardła, osteoliza jamy po zębie (sucha zatoka); rzadko: patologiczne wydzielanie surowicy z rany w okolicy mostka, zakażenie rany.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego. Często: anemia popołożna; rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia przemiany materii i układu wewnątrzwydzielniczego. Często: hipokaliemia; rzadko: hiperglikemia, anoreksja.

Zaburzenia ze strony psychiki. Często: pobudzenie, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Często: hipestezja, zawroty głowy; rzadko: zaburzenia mózgowonaczyniowe.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przewodu słuchowego. Rzadko: ból ucha.

Zaburzenia ze strony serca. Rzadko: zawał mięśnia sercowego, bradykardia; częstość nieznana: kolaps naczyniowy, niewydolność serca, tachykardia.

Zaburzenia ze strony naczyń. Często: nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza; rzadko: nasilenie nadciśnienia tętniczego, hipotensja ortostatyczna.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Często: niewydolność oddechowa; rzadko: zakrzepica tętnicy płucnej; częstość nieznana: duszność.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności; często: ból brzucha, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia; rzadko: wrzód żołądka i dwunastnicy, choroba refluksowa przełyku, suchość w ustach, patologiczne dźwięki w przewodzie pokarmowym; bardzo rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie przełyku, obrzęk wokół ust (obrzęk okołoustny).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Często: świąd, nadmierne pocenie; rzadko: siniaki, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, erytrema wielopostaciowa, odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Zaburzenia ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej. Często: ból pleców; rzadko: artralgia.

Zaburzenia ze strony układu moczowego. Często: oliguria; bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek; częstość nieznana: niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: obrzęki obwodowe; rzadko: osłabienie, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; często游戏副本