Dinastat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DINASTAT (DYNASTAT)

Composizione:

principio attivo: parecoxib;

1 flaconcino contiene 40 mg di parecoxib sotto forma di 42,36 mg di sodio parecoxib;

eccipienti: sodio fosfato anidro;

solvente: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sostanza solida da bianca a quasi bianca contenuta in flaconcino di vetro trasparente da 5 ml (40 mg).

Solvente: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01AH04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib. Il valdecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’intervallo delle dosi cliniche. La cicloossigenasi è responsabile della formazione dei prostaglandini. Sono state identificate due isoforme della cicloossigenasi: la cicloossigenasi-1 (COX-1) e la cicloossigenasi-2 (COX-2). La COX-2 è l’isoforma enzimatica che, come dimostrato, viene indotta da segnali pro-infiammatori ed è considerata il principale fattore responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e dell’aumento della temperatura corporea. La COX-2 partecipa anche all’ovulazione, all’impianto e alla chiusura del dotto arterioso, alla regolazione della funzione renale e a quelle del sistema nervoso centrale (induzione dell’aumento della temperatura corporea, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può inoltre svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo, ma il suo ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere non è stato dimostrato.

La differenza nell’effetto antiaggregante tra i singoli farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può avere un’importanza clinica nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostacicline sistemiche (e quindi probabilmente endoteliali) senza influire sul trombossano piastrinico. L’importanza clinica di questi risultati non è stata stabilita.

Il parecoxib è stato utilizzato in diversi interventi chirurgici maggiori e minori. L’efficacia del medicinale Dinastat è stata dimostrata in studi su interventi odontoiatrici, ginecologici (isterectomia), ortopedici (protesi dell’articolazione del ginocchio e dell’anca) e nel dolore postoperatorio dopo by-pass aorto-coronarico. Il primo effetto analgesico percepibile si è verificato entro 7–13 minuti, mentre l’analgesia clinicamente significativa è stata osservata entro 23–39 minuti, con il massimo effetto entro 2 ore dopo la somministrazione endovenosa o intramuscolare di una dose singola di Dinastat pari a 40 mg. Il grado di effetto analgesico della dose di 40 mg corrispondeva a quello del ketorolac alla dose di 60 mg per via intramuscolare o di 30 mg per via endovenosa. Dopo la somministrazione di una dose singola, la durata dell’analgesia dipendeva dalla dose e dal modello clinico del dolore ed era compresa tra 6 e oltre 12 ore.

Uso del parecoxib per oltre 3 giorni.

Nella maggior parte degli studi clinici è stato studiato l’uso del parecoxib per un periodo fino a 3 giorni. Sono stati combinati e analizzati i dati di 3 studi randomizzati controllati con placebo, nei quali i protocolli permettevano l’uso del parecoxib per oltre 3 giorni. Secondo l’analisi dei dati combinati, su 676 pazienti, 318 ricevevano placebo e 358 ricevevano parecoxib. Tra i pazienti trattati con parecoxib, 317 lo hanno ricevuto per un periodo fino a 4 giorni, 32 fino a 5 giorni, mentre soltanto 8 pazienti lo hanno ricevuto per un periodo fino a 6 giorni e 1 paziente per 7 giorni o più. Tra i pazienti che ricevevano placebo, 270 lo hanno ricevuto per un periodo fino a 4 giorni, 43 fino a 5 giorni, mentre soltanto 3 pazienti lo hanno ricevuto per un periodo fino a 6 giorni e 2 pazienti per 7 giorni o più. Le caratteristiche demografiche dei pazienti erano simili in entrambi i gruppi. La durata media (DS) del trattamento è stata di 4,1 (0,4) giorni nel gruppo parecoxib e di 4,2 (0,5) giorni nel gruppo placebo, con un intervallo di 4–7 giorni per il gruppo parecoxib e di 4–9 giorni per il gruppo placebo. La frequenza di reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto parecoxib per 4–7 giorni (durata media di 4 giorni) è stata bassa dopo il terzo giorno di trattamento ed è risultata sovrapponibile a quella del gruppo placebo.

Effetto risparmio degli oppioidi.

In uno studio controllato con placebo in interventi chirurgici ortopedici e generali (n=1050), i pazienti hanno ricevuto il medicinale Dinastat per via parenterale con una dose iniziale di 40 mg, seguita da 20 mg due volte al giorno per almeno 72 ore, come integrazione al trattamento standard che includeva l’uso controllato di oppioidi. La riduzione nell’uso di oppioidi durante il trattamento con Dinastat è stata del 7,2 mg e del 2,8 mg (rispettivamente 37 % e 28 %) al secondo e al terzo giorno. Tale riduzione nell’uso di oppioidi è stata accompagnata da una significativa riduzione dei sintomi di distress legati all’assunzione di oppioidi, come riportato dai pazienti. È stato dimostrato un ulteriore riduzione del dolore rispetto all’uso di soli oppioidi. Studi aggiuntivi in altre patologie chirurgiche hanno riportato risultati simili. Non sono disponibili dati che indichino una minore incidenza complessiva di eventi avversi con il parecoxib rispetto al placebo quando somministrato in combinazione con oppioidi.

Studi sulla patologia del tratto gastrointestinale.

In studi a breve termine (7 giorni), la frequenza di ulcere o erosioni gastriche e duodenali, rilevate mediante endoscopia in volontari sani giovani e anziani (≥ 65 anni) trattati con Dinastat (5–21 %), sebbene fosse superiore rispetto al gruppo placebo (5–12 %), era statisticamente significativamente inferiore rispetto a quella osservata con l’uso di FANS (66–90 %).

Studi sulla sicurezza del medicinale dopo by-pass aorto-coronarico.

Oltre agli usuali eventi avversi registrati, in due studi controllati con placebo, nei quali i pazienti hanno ricevuto parecoxib per almeno 3 giorni seguiti da trattamento orale con valdecoxib per un totale di 10–14 giorni, sono state valutate categorie predefinite di reazioni avverse stabilite da un comitato esperto indipendente. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia analgesica standard durante il trattamento.

Prima della randomizzazione e durante i due studi in interventi di by-pass aorto-coronarico, i pazienti hanno ricevuto una bassa dose di acido acetilsalicilico.

Nel primo studio su interventi di by-pass aorto-coronarico, sono stati valutati pazienti che hanno ricevuto parecoxib endovenoso a 40 mg due volte al giorno per almeno 3 giorni, seguito da valdecoxib a 40 mg due volte al giorno (gruppo parecoxib/valdecoxib) (n=311) o placebo/placebo (n=151) in uno studio doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 giorni. Sono state valutate nove categorie predefinite di reazioni avverse (eventi tromboembolici cardiovascolari, pericardite, insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio, insufficienza renale/dismetria della funzione renale, complicanze da ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie significative non gastrointestinali, infezioni, complicanze polmonari non infettive e decessi). Nel gruppo trattato con parecoxib/valdecoxib, rispetto al gruppo trattato con placebo/placebo, si è osservata una frequenza significativamente (p<0,05) più elevata di eventi cardiovascolari/tromboembolici (infarto miocardico, ischemia, disturbi cerebrovascolari acuti, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) durante il periodo di somministrazione endovenosa (2,2 % vs 0,0 %) e per l’intero periodo dello studio (4,8 % vs 1,3 %). Le complicanze della ferita chirurgica (inclusi prevalentemente i siti sternotomici) si sono verificate con maggiore frequenza nel gruppo trattato con parecoxib/valdecoxib.

Nel secondo studio su interventi di by-pass aorto-coronarico, sono state valutate quattro categorie predefinite di reazioni avverse (cardiovascolari/tromboemboliche; disfunzione renale/insufficienza renale; ulcera/emorragia del tratto gastrointestinale superiore; complicanze della ferita chirurgica). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere, entro 24 ore dopo l’intervento di by-pass aorto-coronarico: parecoxib endovenoso con dose iniziale di 40 mg, seguito da 20 mg endovenosi ogni 12 ore per almeno 3 giorni e successivo passaggio a valdecoxib orale (20 mg ogni 12 ore) (n=544) per il periodo rimanente entro un periodo di trattamento di 10 giorni; placebo endovenoso seguito da valdecoxib orale (n=544); o placebo endovenoso seguito da placebo orale (n=548). È stata osservata una frequenza significativamente (p=0,033) più elevata di reazioni avverse nella categoria eventi cardiovascolari/tromboembolici nel gruppo parecoxib/valdecoxib (2,0 %) rispetto al gruppo placebo/placebo (0,5 %). Il trattamento con placebo/valdecoxib è stato anch’esso associato a una maggiore frequenza di eventi tromboembolici cardiovascolari rispetto al trattamento con placebo, ma tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Tre dei sei eventi tromboembolici cardiovascolari nel gruppo placebo/valdecoxib si sono verificati durante il periodo di trattamento con placebo; questi pazienti non avevano ricevuto valdecoxib. Le reazioni avverse predefinite che si sono verificate con maggiore frequenza in tutti e tre i gruppi di trattamento includevano la categoria complicanze della ferita chirurgica, in particolare infezioni profonde postoperatorie e alterazioni della cicatrizzazione della ferita sternotomica.

Non è stata osservata una differenza significativa tra trattamento attivo e placebo per nessun’altra categoria predefinita di reazioni avverse (dismetria della funzione renale/insufficienza renale; complicanze da ulcere del tratto gastrointestinale superiore o complicanze della ferita chirurgica).

Chirurgia generale.

In uno studio di grande entità (N=1050) su interventi chirurgici ortopedici/maggiori, i pazienti hanno ricevuto parecoxib endovenoso con dose iniziale di 40 mg, seguito da 20 mg endovenosi ogni 12 ore per almeno 3 giorni, e successivo passaggio a valdecoxib orale (20 mg ogni 12 ore) (n=525) per il periodo rimanente entro un periodo di trattamento di 10 giorni, oppure placebo endovenoso seguito da placebo orale (n=525). Non è stata osservata una differenza significativa nel profilo generale di sicurezza (inclusi i quattro gruppi predefiniti di reazioni avverse descritti per il secondo studio su by-pass aorto-coronarico) tra parecoxib/valdecoxib e trattamento con placebo in questi pazienti dopo intervento chirurgico.

Studi sull’effetto sulle piastrine.

In una serie di piccoli studi con dosi ripetute in volontari sani giovani e anziani, Dinastat alle dosi di 20 mg o 40 mg due volte al giorno non ha influenzato l’aggregazione piastrinica né lo sviluppo di emorragie rispetto al placebo. In pazienti giovani, Dinastat alla dose di 40 mg due volte al giorno non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’inibizione della funzione piastrinica mediata dall’acido acetilsalicilico (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmacocinetica.

Dopo iniezione endovenosa o intramuscolare, il parecoxib si trasforma rapidamente in valdecoxib, il principio attivo farmacologicamente attivo, mediante idrolisi enzimatica nel fegato.

Absorbimento.

L’esposizione al valdecoxib dopo somministrazione di dosi singole di Dinastat, misurata dall’area sotto la curva concentrazione-plasmatica-tempo (AUC) e dalla concentrazione massima (Cmax), è approssimativamente lineare nell’intervallo delle dosi cliniche. AUC e Cmax dopo somministrazione due volte al giorno sono lineari fino a 50 mg endovenosi e 20 mg intramuscolari. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio sono state raggiunte entro 4 giorni con somministrazione due volte al giorno.

Dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare di dosi singole di parecoxib pari a 20 mg, la Cmax di valdecoxib è raggiunta rispettivamente dopo circa 30 minuti e 1 ora. L’esposizione al valdecoxib dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare è risultata simile in termini di AUC e Cmax. L’esposizione al parecoxib dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare è risultata simile in termini di AUC. La Cmax media di parecoxib dopo somministrazione intramuscolare è risultata inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa in bolo, a causa di un’assorbimento extravascolare più lento dopo somministrazione intramuscolare. Questa riduzione non è stata considerata clinicamente rilevante, poiché la Cmax di valdecoxib è comparabile dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare di parecoxib.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del valdecoxib dopo somministrazione endovenosa è di circa 55 litri. Si lega alle proteine plasmatiche per circa il 98 % nell’intervallo di concentrazioni raggiunte con la dose massima raccomandata di 80 mg/giorno. Il valdecoxib, ma non il parecoxib, si distribuisce intensamente nei globuli rossi.

Biotrasformazione.

Il parecoxib si trasforma rapidamente e quasi completamente in valdecoxib e acido propionico in vivo, con un’emivita plasmatica di circa 22 minuti. L’eliminazione del valdecoxib avviene tramite metabolismo attivo nel fegato, coinvolgendo numerosi percorsi metabolici, tra cui gli enzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 e CYP2C9, nonché la glucuronidazione (circa il 20 %) del gruppo sulfonamide. In plasma umano è stato identificato un metabolita idrossilato del valdecoxib (mediato dal percorso CYP) che agisce come inibitore della COX-2. Questo metabolita rappresenta circa il 10 % della concentrazione di valdecoxib; poiché la sua concentrazione è bassa, non ci si aspetta un suo contributo significativo all’effetto clinico dopo somministrazione di dosi terapeutiche di parecoxib.

Eliminazione.

Il valdecoxib viene eliminato tramite metabolismo epatico, con meno del 5 % escreto in forma inalterata nelle urine. Il parecoxib in forma inalterata non è rilevabile nelle urine e solo tracce sono presenti nelle feci. Circa il 70 % della dose viene escreto nelle urine come metaboliti inattivi. La clearance plasmatica (CLp) del valdecoxib è di circa 6 l/ora. Dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare di parecoxib, l’emivita plasmatica (t1/2) del valdecoxib è di circa 8 ore.

Pazienti anziani.

Dinastat è stato somministrato a 335 pazienti anziani (65–96 anni) negli studi di farmacocinetica e di efficacia terapeutica. In volontari sani anziani, la clearance orale apparente del valdecoxib era ridotta, determinando un’esposizione plasmatica al valdecoxib superiore di circa il 40 % rispetto a volontari sani giovani. Tenendo conto del peso corporeo, l’esposizione plasmatica al valdecoxib allo stato stazionario è risultata del 16 % superiore nelle donne anziane rispetto agli uomini anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale.

In pazienti con insufficienza renale di diversa gravità, ai quali è stato somministrato Dinastat endovenoso alla dose di 20 mg, il parecoxib è stato rapidamente eliminato dal plasma. Poiché l’eliminazione renale del valdecoxib non svolge un ruolo importante nella sua distribuzione, non sono state osservate variazioni nella clearance del valdecoxib, neppure in pazienti con grave insufficienza renale o in pazienti in dialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica.

L’insufficienza epatica moderata non ha causato una riduzione della velocità o dell’intensità della trasformazione del parecoxib in valdecoxib. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child-Pugh), il trattamento deve iniziare con metà della dose raccomandata di Dinastat e la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 40 mg, poiché in questi pazienti l’esposizione al valdecoxib è aumentata di oltre due volte (130 %). Non sono stati condotti studi in pazienti con grave insufficienza epatica; pertanto, Dinastat non è raccomandato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto. Analgesia preoperatoria (preventiva). Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio negli adulti. Uso in associazione con analgesici oppioidi per ridurre il fabbisogno di oppioidi.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i fattori di rischio individuali del paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Reazioni allergiche gravi di qualsiasi tipo al medicinale in anamnesi, in particolare reazioni cutanee, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, o ipersensibilità documentata ai sulfonamidi nei pazienti (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale.

Anamnesi di broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altri tipi di reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2.

Terzo trimestre di gravidanza o allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Insufficienza epatica grave (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Malattie infiammatorie intestinali.

Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV).

Trattamento del dolore postoperatorio dopo intervento di bypass aortocoronarico (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Cardiopatia ischemica documentata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Nei pazienti che ricevono warfarin o altri anticoagulanti, è necessario monitorare la terapia anticoagulante, specialmente nei primi giorni di trattamento con Dinastat, poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di complicanze emorragiche. Pertanto, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina rapporto normalizzato internazionale (INR), specialmente nei primi giorni dall’inizio della terapia con parecoxib o dopo un cambiamento della dose di questo farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dinastat non influisce sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’acido acetilsalicilico né sui parametri del tempo di sanguinamento. I risultati degli studi clinici indicano che Dinastat può essere utilizzato in associazione con dosi basse di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg). Negli studi condotti è stato dimostrato che, come per altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, l’associazione con dosi basse di acido acetilsalicilico aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali rispetto al trattamento con parecoxib in monoterapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’associazione di parecoxib e eparina non ha influenzato la farmacodinamica dell’eparina (tempo di tromboplastina parziale attivato) rispetto all’uso di eparina in monoterapia.

L’inibizione dei prostaglandini da parte dei farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2, può ridurre l’effetto degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), degli antagonisti dell’angiotensina-II, dei beta-bloccanti e dei diuretici. Tale interazione deve essere considerata nei pazienti che assumono parecoxib contemporaneamente a inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina-II, beta-bloccanti e diuretici.

Negli anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (in particolare quelli in terapia con diuretici) o con compromissione della funzione renale, l’associazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, con inibitori dell’ACE o antagonisti dell’angiotensina-II può causare un ulteriore peggioramento della funzione renale, compreso il possibile sviluppo di insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Pertanto, è necessario prestare cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi; la necessità di monitorare la funzione renale deve essere valutata all’inizio del trattamento concomitante e periodicamente durante la terapia.

Si ritiene che l’associazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei con ciclosporina o tacrolimus aumenti la nefrotossicità di ciclosporina e tacrolimus, a causa dell’effetto dei farmaci antiinfiammatori non steroidei sui prostaglandini renali. Quando parecoxib viene somministrato in associazione con uno di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente la funzione renale.

Dinastat può essere utilizzato in associazione con analgesici oppioidi. Negli studi clinici, l’associazione con parecoxib ha ridotto significativamente la dose giornaliera di oppioidi somministrata se necessario.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib).

Il parecoxib viene rapidamente idrolizzato a formare il metabolita attivo valdecoxib. Secondo i risultati degli studi, nei soggetti umani il metabolismo di valdecoxib avviene principalmente tramite gli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4.

Quando il medicinale viene somministrato in associazione con fluconazolo (inibitore principalmente di CYP2C9), l’esposizione plasmatica di valdecoxib (AUC e Cmax) aumenta (rispettivamente del 62% e del 19%), indicando la necessità di ridurre la dose di parecoxib nei pazienti in trattamento con fluconazolo.

Quando il medicinale viene somministrato in associazione con ketoconazolo (inibitore principalmente di CYP3A4), l’esposizione plasmatica di valdecoxib (AUC e Cmax) aumenta (rispettivamente del 38% e del 24%), tuttavia generalmente non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti che assumono ketoconazolo.

L’effetto dell’induzione enzimatica non è stato studiato. Il metabolismo di valdecoxib può aumentare quando somministrato in associazione con induttori enzimatici, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina o desametasone.

Effetto del parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib) sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano (substrato di CYP2D6) di 3 volte. Pertanto, quando Dinastat viene somministrato in associazione con medicinali che sono principalmente metabolizzati da CYP2D6 e hanno una finestra terapeutica stretta (ad esempio flecainide, propafenone, metoprololo), è necessario prestare cautela.

L’esposizione plasmatica all’omeprazolo (substrato di CYP2C19) alla dose di 40 mg una volta al giorno aumentava del 46% dopo somministrazione di valdecoxib a 40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l’esposizione plasmatica a valdecoxib non cambiava. Questi risultati indicano che, sebbene valdecoxib non sia metabolizzato da CYP2C19, può inibire questo isoenzima. Pertanto, è necessario usare Dinastat con cautela in associazione con medicinali noti come substrati di CYP2C19 (come fenitoina, diazepam o imipramina).

In due studi di interazione farmacocinetica, pazienti con artrite reumatoide in trattamento con una dose settimanale stabile di metotrexato (5–20 mg/settimana in dose singola per via orale o intramuscolare) hanno assunto valdecoxib per via orale (10 mg due volte al giorno o 40 mg due volte al giorno); in tali studi l’effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato allo stato stazionario è risultato assente o trascurabile. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di metotrexato con farmaci antiinfiammatori non steroidei, poiché l’assunzione di questi ultimi può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato. Quando parecoxib e metotrexato vengono somministrati contemporaneamente, è necessario monitorare adeguatamente la tossicità associata al metotrexato.

L’associazione di valdecoxib e litio ha causato una riduzione significativa del clearance del litio nel siero (25%) e del clearance renale (30%), con un’esposizione sierica del farmaco aumentata del 34% rispetto al litio in monoterapia. All’inizio e durante i cambiamenti della terapia con parecoxib nei pazienti in trattamento con litio, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero.

L’associazione di valdecoxib e glibenclamide (substrato di CYP3A4) non ha influenzato la farmacocinetica (esposizione) né la farmacodinamica (livelli di glucosio e insulina nel sangue) della glibenclamide.

Anestetici iniettabili.

La somministrazione endovenosa contemporanea di parecoxib a 40 mg e propofol (substrato di CYP2C9) o midazolam (substrato di CYP3A4) non ha influenzato la farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) né la farmacodinamica (effetto sull’elettroencefalogramma, test psicomotori e risveglio dopo sedazione) di propofol o midazolam somministrati per via endovenosa. Inoltre, l’associazione di valdecoxib non ha clinicamente influenzato in modo significativo il metabolismo di midazolam mediato da CYP3A4 nel fegato e nell’intestino quando questo farmaco viene assunto per via orale.

La somministrazione endovenosa di parecoxib a 40 mg non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fentanil o alfentanil (substrati di CYP3A4) quando questi vengono somministrati per via endovenosa.

Anestetici inalatori.

Non sono stati condotti studi formali di interazione. Negli studi su interventi chirurgici in cui parecoxib è stato somministrato prima dell’intervento, nei pazienti che ricevevano parecoxib e anestetici inalatori (ossido di azoto e isoflurano) non sono state osservate evidenze di interazione farmacodinamica (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Dinastat è stato studiato per l’uso in interventi odontoiatrici, ortopedici, ginecologici (soprattutto isterectomia) e nell’intervento di bypass aortocoronarico. L’esperienza del suo impiego in altri tipi di interventi chirurgici, come quelli gastrointestinali o urologici, è limitata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Altri metodi di somministrazione, diversi da quelli endovenoso e intramuscolare (ad esempio intra-articolare, intratecale), non sono stati studiati e non devono essere utilizzati.

Poiché il rischio di reazioni avverse aumenta con dosi elevate di parecoxib, di altri inibitori della COX-2 e di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), dopo un aumento della dose i pazienti in trattamento con parecoxib devono essere attentamente monitorati e, qualora non si osservi un miglioramento dell’efficacia, si dovrà considerare l’adozione di altre strategie terapeutiche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’esperienza clinica con Dinastat per periodi superiori a 3 giorni è limitata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se durante il trattamento si osservano peggioramenti delle funzioni di uno o più sistemi organici descritti di seguito, si devono adottare misure adeguate e si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia con parecoxib.

Reazioni cardiovascolari.

L’uso prolungato di inibitori della COX-2 è stato associato a un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. Il livello di rischio specifico legato alla somministrazione di una singola dose non è stato definito, né è stato precisamente stabilito il periodo di trattamento associato a un aumento del rischio.

I pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con parecoxib solo dopo un’attenta valutazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nei pazienti con tali fattori di rischio, se si osservano segni clinici di peggioramento dello stato di salute con sintomi specifici, si devono adottare misure adeguate e si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia con parecoxib. Dinastat non è stato studiato in interventi di rivascolarizzazione cardiaca, eccetto quelli di bypass aortocoronarico. Gli studi sull’uso del farmaco in interventi chirurgici diversi dal bypass aortocoronarico hanno incluso soltanto pazienti classificati ASA (American Society of Anesthesiologists) di classe I–III.

Acido acetilsalicilico e altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Gli inibitori della COX-2 non possono sostituire l’acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie tromboemboliche cardiovascolari, poiché non riducono l’aggregazione piastrinica. Pertanto, la terapia antiaggregante non deve essere interrotta (vedi sezione «Farmacodinamica»). È necessario usare con cautela Dinastat in associazione con warfarin e altri anticoagulanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario evitare la somministrazione contemporanea di parecoxib con altri FANS, eccetto l’acido acetilsalicilico.

Dinastat può mascherare l’aumento della temperatura corporea e altri segni di infiammazione (vedi sezione «Farmacodinamica»). In singoli casi sono stati riportati peggioramenti delle infezioni dei tessuti molli in seguito all’uso di FANS e in studi preclinici con Dinastat. Nei pazienti postoperatori in trattamento con Dinastat, è necessario monitorare attentamente la sede dell’incisione chirurgica per individuare segni di infezione.

Reazioni gastrointestinali.

Nei pazienti trattati con parecoxib sono stati osservati complicanze a carico dell’apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), alcune delle quali hanno avuto esito fatale. Si raccomanda di trattare con cautela i pazienti con alto rischio di complicanze gastrointestinali legate all’uso di FANS: pazienti anziani, pazienti con patologie gastrointestinali in anamnesi (in particolare ulcera e sanguinamento gastrointestinale) o pazienti che assumono contemporaneamente acido acetilsalicilico. L’uso concomitante di FANS con corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, altri farmaci antiaggreganti o l’assunzione di alcol può aumentare ulteriormente il rischio di complicanze gastrointestinali. Il rischio di effetti avversi gastrointestinali (ulcere gastrointestinali o altre complicanze gastrointestinali) aumenta ulteriormente con la somministrazione contemporanea di parecoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi).

Reazioni cutanee.

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, tra cui eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale), in pazienti trattati con parecoxib durante il monitoraggio post-marketing. Inoltre, sono stati riportati casi fatali di necrolisi epidermica tossica in pazienti trattati con valdecoxib (metabolita attivo del parecoxib) durante il monitoraggio post-marketing; pertanto, non si può escludere l’insorgenza di questa patologia con l’uso di parecoxib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di alcuni FANS e inibitori selettivi della COX-2 è stato associato a un aumento del rischio di eruzioni fisse bollose generalizzate. Sulla base di altre gravi reazioni cutanee riportate con celecoxib e valdecoxib, il sindromo DRESS può manifestarsi durante il trattamento con parecoxib. È probabile che il rischio di queste reazioni sia maggiore all’inizio della terapia; le reazioni si verificano prevalentemente entro il primo mese di trattamento.

È necessario adottare misure adeguate per monitorare l’insorgenza di eventuali gravi reazioni cutanee, ad esempio effettuando ulteriori consultazioni con il paziente. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare immediatamente il medico di qualsiasi cambiamento cutaneo.

La terapia con parecoxib deve essere interrotta alla prima comparsa di eruzioni cutanee, alterazioni delle mucose o di qualsiasi segno di ipersensibilità. Sono noti casi di gravi reazioni cutanee con l’uso di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, e di altri farmaci. Tuttavia, la frequenza di eventi cutanei gravi sembra essere maggiore con valdecoxib (metabolita attivo del parecoxib) rispetto ad altri inibitori selettivi della COX-2. I pazienti con allergia nota ai sulfamidici in anamnesi possono avere un rischio maggiore di reazioni cutanee (vedi sezione «Controindicazioni»). Anche i pazienti senza allergia ai sulfamidici in anamnesi possono appartenere al gruppo a rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee.

Ipersensibilità.

Dopo l’introduzione sul mercato di valdecoxib e parecoxib sono state riportate reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Alcune di queste reazioni si sono verificate in pazienti con allergia anamnestica ai sulfamidici (vedi sezione «Controindicazioni»). La terapia con parecoxib deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di ipersensibilità.

Dopo l’introduzione sul mercato di parecoxib sono stati riportati casi di grave ipotensione arteriosa poco dopo la somministrazione del farmaco. Alcuni di questi casi si sono verificati senza segni di anafilassi. Il medico deve essere preparato a trattare una grave ipotensione arteriosa.

Ritenzione idrica, edemi, reazioni renali.

Come con altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti trattati con parecoxib si è osservata ritenzione idrica ed edemi. Pertanto, il parecoxib deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzione cardiaca, con edemi preesistenti e in altri stati predisponenti o aggravati dalla ritenzione idrica, in particolare in pazienti in trattamento con diuretici o con altri fattori di rischio di ipovolemia. Se in questi pazienti si osservano segni clinici di peggioramento, si devono adottare misure adeguate, inclusa l’interruzione del trattamento con parecoxib.

Durante il monitoraggio post-marketing, in pazienti trattati con parecoxib sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Poiché l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può causare disfunzione renale e ritenzione idrica, è necessario usare Dinastat con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), ipertensione arteriosa o compromissione della funzione epatica o cardiaca o in altri stati predisponenti alla ritenzione idrica.

All’inizio del trattamento, Dinastat deve essere usato con cautela in pazienti disidratati. In questi casi si raccomanda di effettuare prima la reidratazione e poi iniziare la terapia con Dinastat.

Ipotensione arteriosa.

Come per tutti i FANS, l’uso di parecoxib può causare l’insorgenza o il peggioramento di un’ipertensione arteriosa preesistente, con conseguente aumento della frequenza di eventi cardiovascolari. Il parecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa. All’inizio della terapia con parecoxib e durante tutto il trattamento deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si dovrà considerare un’altra terapia.

Insufficienza epatica.

Dinastat deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso con anticoagulanti orali.

L’uso concomitante di FANS con anticoagulanti orali aumenta il rischio di emorragia. Gli anticoagulanti orali includono warfarin, altri anticoagulanti cumarinici e nuovi anticoagulanti orali (ad esempio apixaban, dabigatran e rivaroxaban) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Avvertenze particolari per la manipolazione e lo smaltimento degli scarti.

Prima dell’uso, Dinastat deve essere ricostituito. Dinastat non contiene conservanti. Per la sua ricostituzione deve essere seguita una tecnica asettica.

Solventi per la ricostituzione.

I solventi accettabili per la ricostituzione di Dinastat sono:

• cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
• glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
• cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione.

Procedura di ricostituzione.

Per ricostituire il parecoxib liofilizzato (come parecoxib sodico), utilizzare una tecnica asettica.

Rimuovere il tappo rimovibile dal flaconcino contenente 40 mg di parecoxib per esporre la parte centrale del tappo di gomma. Aspirare 2 ml di solvente accettabile con una siringa sterile e un ago e inserire l’ago al centro del tappo di gomma per trasferire il solvente nel flaconcino contenente 40 mg di farmaco. Sciogliere completamente la polvere agitando delicatamente con movimenti circolari e ispezionare il prodotto ricostituito prima dell’uso. L’intero contenuto del flaconcino è destinato a un’unica somministrazione.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere limpida. Prima dell’iniezione, si deve esaminare visivamente Dinastat per verificare la presenza di particelle meccaniche e variazioni di colore. La soluzione non deve essere usata se il colore è cambiato o se è torbida o contiene particelle meccaniche. Dinastat deve essere somministrato entro 24 ore dalla ricostituzione o smaltito.

Il prodotto ricostituito è isotonico.

Compatibilità con soluzioni per infusione endovenosa.

Dopo la ricostituzione con solventi accettabili, Dinastat può essere somministrato solo per via endovenosa o intramuscolare o in un sistema per infusione endovenosa contenente i seguenti solventi:

• cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
• glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
• cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione;

oppure

• soluzione di Ringer-lattato per iniezione.

Solo per uso singolo. Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti.

Sono disponibili dati che indicano che la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita, che non deve essere conservata in frigorifero né congelata, è mantenuta fino a 24 ore a 25 °C. Pertanto, si ritiene che il periodo massimo di validità del prodotto ricostituito sia di 24 ore. Tuttavia, a causa del significativo rischio di contaminazione microbiologica dei preparati iniettabili, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, salvo che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate. Se tali condizioni non sono state rispettate, la persona che somministra il farmaco deve assumersi la responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso, e il periodo di conservazione non deve generalmente superare le 12 ore a 25 °C.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso durante la gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di parecoxib in donne in gravidanza o durante il parto. Tuttavia, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza. Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, in particolare parecoxib, aumenta la mortalità pre- e post-impianto e la mortalità embrio-fetale (vedi sezione «Farmacodinamica»). L’uso di Dinastat a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios dovuto a disfunzione renale fetale. L’oligoidramnios, che può svilupparsi rapidamente dopo l’inizio del trattamento, di solito si risolve dopo l’interruzione della terapia. Inoltre, dopo la somministrazione nel secondo trimestre di gravidanza sono stati riportati casi di coartazione dell’arteria polmonare fetale, la maggior parte dei quali si è risolta dopo l’interruzione del farmaco. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Dinastat non deve essere usato se non strettamente necessario. Se Dinastat viene somministrato a una donna che cerca di rimanere incinta o a una donna in gravidanza durante il primo e il secondo trimestre, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Se Dinastat viene somministrato per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza, si dovrà considerare un monitoraggio ecografico per valutare l’eventuale sviluppo di oligoidramnios o coartazione dell’arteria polmonare. Se si riscontra oligoidramnios o coartazione dell’arteria polmonare, l’uso di Dinastat deve essere interrotto.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (precoce coartazione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale (vedi sopra).

L’effetto degli inibitori della sintesi delle prostaglandine alla fine della gravidanza sulla madre e sul neonato comprende:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, Dinastat è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso durante l’allattamento.

La somministrazione singola di parecoxib a donne in allattamento dopo taglio cesareo ha determinato un passaggio di una quantità relativamente piccola di parecoxib e del suo metabolita attivo valdecoxib nel latte materno, con conseguente assunzione da parte del neonato di una dose relativamente bassa (circa l’1 % della dose materna corretta per peso corporeo). Dinastat non deve essere somministrato a donne in allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla funzione riproduttiva.

L’uso di Dinastat, come di qualsiasi farmaco noto per inibire la cicloossigenasi/la sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato per le donne che cercano di rimanere incinte (vedi sezione «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

Data il meccanismo d’azione, l’uso di FANS può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici, fenomeno associato a infertilità reversibile in alcune donne. Per le donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità, si dovrà considerare la possibilità di sospendere i FANS, inclusi Dinastat.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ai pazienti in cui si manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza dopo la somministrazione di Dinastat, si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Trattamento del dolore acuto. La dose raccomandata è di 40 mg, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare, seguita, se necessario, da somministrazioni di 20 mg o 40 mg ogni 6-12 ore, senza superare la dose massima di 80 mg al giorno.

Poiché il rischio di eventi cardiovascolari aumenta con l’aumento della dose e della durata del trattamento con inibitori specifici della COX-2, la terapia deve essere condotta con la dose giornaliera più bassa efficace e per il periodo più breve possibile. Tuttavia, l’applicabilità di questi dati al breve periodo di utilizzo di parecoxib nel postoperatorio non è stata valutata.

L’esperienza clinica con Dinastat per oltre 3 giorni è limitata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Prevenzione o attenuazione del dolore postoperatorio. La dose raccomandata è di 40 mg di farmaco, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare (preferibilmente endovenosa) 30-45 minuti prima dell’intervento chirurgico. Potrebbe essere necessaria una somministrazione prolungata di Dinastat nel periodo postoperatorio per ottenere un effetto analgesico.

Uso concomitante con analgesici oppioidi.

Gli analgesici oppioidi possono essere utilizzati contemporaneamente a Dinastat alle dosi indicate sopra. Tutti i rapporti clinici riportano che il parecoxib è stato somministrato a intervalli fissi, mentre gli oppioidi sono stati somministrati su richiesta.

Negli studi clinici, il consumo giornaliero di oppioidi è risultato significativamente ridotto (20-40%) quando somministrati in associazione con parecoxib. L’effetto ottimale si ottiene somministrando Dinastat prima degli oppioidi.

Pazienti anziani.

In generale, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni). Tuttavia, nei pazienti anziani con peso inferiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con metà della dose raccomandata abituale di Dinastat e la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 40 mg (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Non esiste esperienza clinica sull’uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh); pertanto, il suo utilizzo in questi pazienti è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). Generalmente, nei pazienti con lieve insufficienza epatica (5-6 punti secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo Child-Pugh), il trattamento con Dinastat deve essere iniziato con cautela, utilizzando inizialmente metà della dose raccomandata abituale, e la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 40 mg.

Insufficienza renale.

Il trattamento con parecoxib nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con possibile predisposizione alla ritenzione idrica deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa (20 mg), con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica»). Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Modalità di somministrazione.

L’iniezione endovenosa in bolo può essere effettuata rapidamente direttamente in vena o attraverso un sistema endovenoso già in atto. L’iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e il farmaco deve essere iniettato profondamente nel muscolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego».

Poiché la combinazione di Dinastat in soluzione con altri medicinali può causare precipitazione, Dinastat non deve essere mescolato con alcun altro farmaco né durante la ricostituzione né durante l’iniezione. Se lo stesso sistema endovenoso è stato utilizzato per somministrare un altro medicinale, deve essere adeguatamente lavato con una soluzione compatibile prima e dopo l’iniezione di Dinastat.

Dopo la ricostituzione con i solventi appropriati, Dinastat può essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o intramuscolare, oppure in un sistema endovenoso contenente uno dei seguenti liquidi:

• cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
• glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
• cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione

oppure

• soluzione di Ringer-lattato per iniezione.

Non è raccomandata l’iniezione in un sistema endovenoso contenente glucosio 50 mg/ml (5 %) in soluzione di Ringer-lattato o altri liquidi endovenosi non elencati sopra, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato nella soluzione.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di parecoxib nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti; pertanto, il parecoxib non è raccomandato per questa popolazione.

Sovradosaggio.

È stato riportato che il sovradosaggio di parecoxib è stato associato a reazioni avverse già descritte anche con le dosi raccomandate.

In caso di sovradosaggio acuto, ai pazienti deve essere somministrato un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib. Il valdecoxib non viene eliminato durante l’emodialisi. A causa dell’elevato grado di legame del valdecoxib alle proteine, diuresi forzata o alcalinizzazione urinaria potrebbero risultare inefficaci.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza: breve panoramica.

L’effetto indesiderato più comune con l’uso del medicinale Dinastat è la nausea. Le reazioni più gravi si sono verificate raramente o molto raramente e comprendono eventi cardiovascolari, come infarto del miocardio e grave ipotensione arteriosa, nonché reazioni di ipersensibilità, ad esempio anafilassi, angioedema e gravi reazioni cutanee. Nei pazienti sottoposti ad aortocoronarografia, l’uso del medicinale Dinastat è associato a un rischio maggiore di effetti indesiderati, in particolare eventi cardiovascolari/tromboembolici (inclusi infarto del miocardio, ictus/attacco ischemico transitorio, tromboembolia polmonare e trombosi venosa profonda; vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»), infezioni postoperatorie profonde e complicanze da alterata guarigione della ferita sternale.

Elenco degli effetti indesiderati.

Negli 28 studi clinici controllati con placebo, nei quali sono stati coinvolti pazienti trattati con parecoxib (N=5402), sono stati riportati gli effetti indesiderati elencati di seguito. Le segnalazioni ricevute nel periodo post-marketing sono elencate con la dicitura «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili. All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono riportati secondo la terminologia MedDRA e ordinati per gravità decrescente.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), frequenza non nota.

Infezioni e infestazioni. Comune: faringite, osteite alveolare (alveolo secco); non comune: secrezioni sierose patologiche dalla ferita sternale, infezione della ferita.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia postoperatoria; non comune: trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipokaliemia; non comune: iperglicemia, anoressia.

Disturbi psichiatrici. Comune: eccitazione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso. Comune: ipoestesia, capogiri; non comune: disturbo cerebrovascolare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto. Non comune: dolore all’orecchio.

Patologie cardiache. Non comune: infarto del miocardio, bradicardia; frequenza non nota: collasso vascolare, scompenso cardiaco congestizio, tachicardia.

Patologie vascolari. Comune: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa; non comune: peggioramento dell’ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica.

Patologie dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Comune: insufficienza respiratoria; non comune: tromboembolia polmonare; frequenza non nota: dispnea.

Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: dolore addominale, vomito, costipazione, dispepsia, meteorismo; non comune: ulcera gastrica e duodenale, malattia da reflusso gastroesofageo, secchezza orale, rumori patologici nell’apparato gastrointestinale; raro: pancreatite, esofagite, edema periorale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, iperidrosi; non comune: ecchimosi, eruzione cutanea, orticaria; frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alla schiena; non comune: artralgia.

Patologie del sistema urinario. Comune: oliguria; raro: insufficienza renale acuta; frequenza non nota: insufficienza renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: edema periferico; non comune: astenia, dolore in sede di iniezione, reazioni in sede di iniezione; frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi e angioedema.

Esami diagnostici. Comune: aumento della creatinina ematica; non comune: aumento della creatinfosfocinasi, della lattato deidrogenasi e dell’AST ematici, aumento dell’ALT e dell’azotemia.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure. Non comune: complicanze post-procedura (cutanee).

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Dopo l’introduzione in commercio del medicinale, sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica associati all’uso di valdecoxib, che non possono essere esclusi con l’uso di parecoxib (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Inoltre, sono stati riportati broncospasmo ed epatite come effetti indesiderati gravi isolati associati all’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, che non possono essere esclusi con l’uso del medicinale Dinastat.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Dinastat e oppiacei non devono essere somministrati insieme nello stesso siringa.

L’uso di soluzione di Ringer-lattato o di glucosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer-lattato per iniezioni per ricostituire il medicinale provoca la precipitazione di parecoxib nella soluzione e pertanto tale uso non è raccomandato.

L’uso di acqua per preparazioni iniettabili è non raccomandato, poiché la soluzione risultante non è isotonica.

Dinastat non deve essere somministrato attraverso un sistema per infusione endovenosa contenente qualsiasi altro medicinale. Il sistema per infusione endovenosa deve essere adeguatamente lavato con una soluzione di nota compatibilità prima e dopo l’iniezione del medicinale Dinastat (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non è raccomandato iniettare in un sistema per infusione endovenosa contenente glucosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer-lattato per iniezioni o altri liquidi per infusione endovenosa non indicati nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», poiché ciò potrebbe causare precipitazione nella soluzione.

Confezione. 10 flaconcini con liofilizzato in una confezione di cartone; 5 flaconcini con liofilizzato e 5 ampolle di solvente da 2 ml in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio.