Duaklir® Jenueair®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Duaklir® Jenueair® (Duaklir® Genuair®)

Skład:

substancje czynne: bromek akrydynii / aclidinium bromide, fuamran formoterolu dehydrat / formoterol fumarate dehydrate;

1 dawka wydzielona (dawka opuszczająca ustnik) zawiera 396 µg bromku akrydynii odpowiadającego 340 µg akrydynii oraz 11,8 µg fuamranu formoterolu dehydratu. Odpowiada to dawce odmierzonej 400 µg bromku akrydynii odpowiadającej 343 µg akrydynii oraz dawce odmierzonej 12 µg fuamranu formoterolu dehydratu;

substancja pomocnicza: każda dawka odmierzona zawiera 11,6 mg laktozy monohydratu.

Postać leku. Proszek do inhalacji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: biały lub prawie biały, drobnoziarnisty, swobodnie przesypujący się proszek bez widocznych agregatów lub zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ oddechowy. Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Środki adrenergiczne, inhalatory. Środki adrenergiczne w połączeniu ze środkami przeciwwstrząsowymi, w tym trójkompozycje z kortykosteroidami. Formoterol i bromek akrydynii. Kod ATC R03AL05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Lek Duaklir® Jenueair® zawiera dwa leki rozszerzające oskrzela: akrydynię, będącą antagonistą receptora muskarynowego o przedłużonym działaniu (znanej również jako działanie antycholinergicznym), oraz formoterol, będący β2-adrenomimetykiem o przedłużonym działaniu. Kombinacja tych dwóch substancji o różnych mechanizmach działania wykazuje efekt addytywny w porównaniu z zastosowaniem każdego składnika oddzielnie. Ze względu na różną gęstość receptorów muskarynowych i β2-adrenergicznych w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, antagoniści muskarynowi powinni być bardziej skuteczni w rozszerzaniu centralnych dróg oddechowych, podczas gdy β2-adrenomimetyki powinny bardziej skutecznie rozszerzać obwodowe drogi oddechowe. Oczekuje się, że rozszerzenie zarówno centralnych, jak i obwodowych dróg oddechowych w terapii skojarzonej pozytywnie wpływa na funkcję płuc.

Akrydynia jest konkurencyjnym, selektywnym antagonistą receptora muskarynowego z dłuższym czasem wiązania się z receptorami M3 niż z receptorami M2. Receptory M3 działają jako pośrednicy skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek akrydynii działa lokalnie w płucach jako antagonist receptorów M3 mięśni gładkich dróg oddechowych i powoduje rozszerzenie oskrzeli. Wykazano również, że akrydynia pozytywnie wpływa na pacjentów z POChP poprzez łagodzenie objawów, poprawę jakości życia charakterystycznej dla tej choroby, zmniejszenie częstości zaostrzeń oraz zwiększenie tolerancji obciążenia fizycznego. Bromek akrydynii szybko ulega rozkładowi w osoczu krwi, dlatego liczba systemowych działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym jest niska.

Formoterol jest silnym, selektywnym β2-adrenomimetykiem. Rozszerzenie oskrzeli następuje w wyniku bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich dróg oddechowych, spowodowanego wzrostem stężenia cyklicznego AMP, wynikającego z aktywacji adenylocyklazy. Oprócz poprawy funkcji płuc wykazano również, że formoterol łagodzi objawy choroby oraz poprawia jakość życia pacjentów z POChP.

Farmakodynamika

Badania klinicznej skuteczności wykazały, że lek Duaklir® Jenueair® zapewnia klinicznie istotne poprawienie funkcji płuc (mierzonej jako objętość jednosekundowa wydychanego powietrza [FEV1]) ponad 12 godzin po podaniu.

Lek Duaklir® Jenueair® wykazał szybki początek działania w ciągu 5 minut po pierwszym inhalacji w porównaniu z placebo (p < 0,0001). Początek działania leku Duaklir® Jenueair® był podobny do działania formoterolu w dawce 12 μg, szybko działającego β2-adrenomimetyku. Maksymalne działanie bronchodilatacyjne (szczytowe FEV1) w stosunku do wartości wyjściowej obserwowano od pierwszego dnia (304 ml) i utrzymywało się przez 6-miesięczny okres leczenia (326 ml).

Elektrofizjologia serca

W trzeciej fazie badania klinicznego trwającego 6–12 miesięcy, w którym wzięło udział 4000 pacjentów z POChP, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu leku Duaklir® Jenueair® na parametry EKG (w tym interwał QT) w porównaniu z akrydynią, formoterolem i placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu leku Duaklir® Jenueair® na rytm serca podczas 24-godzinnego monitorowania Holtera w podgrupie 551 pacjentów (114 z nich stosowało lek Duaklir® Jenueair® dwa razy dziennie).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Faza III programu klinicznego obejmowała 4000 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. W tej fazie przeprowadzono dwa 6-miesięczne randomizowane badania kontrolowane placebo z aktywnym lekiem porównawczym (ACLIFORM-COPD i AUGMENT), a także 6-miesięczne przedłużenie badania AUGMENT oraz kolejne 12-miesięczne randomizowane kontrolowane badanie. Pacjentom pozwolono kontynuować standardową terapię: kortykosteroidy wziewne, kortykosteroidy doustne w małych dawkach, tlenoterapię (jeśli trwała mniej niż 15 godzin na dobę) lub metyloksantyny, a także stosowanie salbutamolu jako leku ratunkowego. Skuteczność oceniano na podstawie pomiarów funkcji płuc, objawów charakterystycznych dla tej choroby, stosowania leków ratunkowych oraz częstości zaostrzeń. W długoterminowych badaniach bezpieczeństwa Duaklir® Jenueair® wykazał stabilną skuteczność przy stosowaniu przez ponad 1 rok, bez występowania tachyfilaksji.

Wpływ na funkcję płuc

Zastosowanie leku Duaklir® Jenueair® w dawce 340 μg/12 μg dwa razy dziennie zapewniało stabilne, klinicznie istotne poprawienie funkcji płuc (mierzonej jako FEV1, pojemność życiowa płuc i objętość maksymalnego wydechu) w porównaniu z placebo. W badaniach fazy III klinicznie istotne działanie bronchodilatacyjne obserwowano już po 5 minutach od podania pierwszej dawki i utrzymywało się przez okres między dawkami. Stabilny efekt obserwowano w 6-miesięcznych i rocznych badaniach fazy III. FEV1 po 1 godzinie od podania leku oraz najniższe FEV1 (w porównaniu z 400 μg akrydynii i 12 μg formoterolu odpowiednio) określono jako połączone główne punkty końcowe w obu 6-miesięcznych badaniach referencyjnych fazy III w celu zademonstrowania działania bronchodilatacyjnego formoterolu i akrydynii w leku Duaklir® Jenueair® odpowiednio.

W badaniu ACLIFORM-COPD lek Duaklir® Jenueair® wykazał wzrost FEV1 po 1 godzinie od podania leku w porównaniu z placebo i akrydynią: odpowiednio 299 ml i 125 ml (dla obu p < 0,0001), a także wzrost najniższego FEV1 w porównaniu z placebo i formoterolem: odpowiednio 143 ml i 85 ml (dla obu p < 0,0001). W badaniu AUGMENT lek Duaklir® Jenueair® wykazał wzrost FEV1 po 1 godzinie od podania leku w porównaniu z placebo i akrydynią: odpowiednio 284 ml i 108 ml (dla obu p < 0,0001), a także wzrost najniższego FEV1 w porównaniu z placebo i formoterolem: odpowiednio 130 ml (p < 0,0001) i 45 ml (p = 0,01).

Pozytywny wpływ na łagodzenie objawów i jakość życia charakterystyczną dla tej choroby

Dyszność i inne objawy

Duaklir® Jenueair® zapewniał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia duszności (oceniane za pomocą dynamicznego indeksu duszności [TDI]) z poprawą wyniku skupionego indeksu TDI po 6-miesięcznym leczeniu w porównaniu z placebo o 1,29 jednostki w badaniu ACLIFORM-COPD (p < 0,001) i o 1,44 jednostki w badaniu AUGMENT (p < 0,0001). Odsetek pacjentów z klinicznie istotną poprawą wyniku skupionego indeksu TDI (określany jako wzrost co najmniej o 1 jednostkę) był wyższy u pacjentów stosujących Duaklir® Jenueair® w porównaniu z grupą placebo w badaniu ACLIFORM-COPD (64,8 % w porównaniu z 45,5 %; p < 0,001) i AUGMENT (58,1 % w porównaniu z 36,6 %; p < 0,0001). Analiza połączona tych dwóch badań wykazała, że lek Duaklir® Jenueair® sprzyja istotnej statystycznie poprawie wyniku skupionego indeksu TDI w porównaniu z akrydynią (0,4 jednostki, p = 0,016) lub formoterolem (0,5 jednostki, p = 0,009). Ponadto odsetek pacjentów, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę wyniku skupionego indeksu TDI, był wyższy w grupie stosującej lek Duaklir® Jenueair® w porównaniu z grupami akrydynii lub formoterolu (61,9 % w porównaniu z 55,7 % i 57,0 % odpowiednio; p = 0,056 i p = 0,100 odpowiednio). Lek Duaklir® Jenueair® łagodził objawy dzienne POChP, takie jak duszność, „objawy klatki piersiowej” (objawy choroby dróg oddechowych), kaszel i wydzielanie plwociny (ocena według ogólnego wyniku E-RS), a także ogólne objawy nocne, poranne objawy i objawy ograniczające aktywność poranną w porównaniu z placebo, akrydynią i formoterolem, jednak poprawa nie zawsze była istotna statystycznie. Akrydynia/formoterol nie zmniejszał istotnie statystycznie w porównaniu z placebo średniej liczby nocnych przebudzeń spowodowanych objawami POChP.

Jakość życia związanej ze stanem zdrowia

Lek Duaklir® Jenueair® zapewniał klinicznie istotne poprawienie jakości życia związanej ze stanem zdrowia (ocenianej za pomocą Kwestionariusza Szpitala św. Jerzego [SGRQ]) w badaniu AUGMENT, w którym poprawa ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z placebo wyniosła -4,35 jednostki (p < 0,0001). Odsetek pacjentów w badaniu AUGMENT, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z wartościami wyjściowymi (określany jako poprawa o co najmniej 4 jednostki), był wyższy w grupie stosującej lek Duaklir® Jenueair® niż w grupie placebo (58,2 % w porównaniu z 38,7 % odpowiednio; p < 0,001). W badaniu ACLIFORM-COPD zaobserwowano nieistotne zmniejszenie ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z placebo z powodu silnej reakcji placebo (p = 0,598); odsetek pacjentów, którzy osiągnęli klinicznie istotną poprawę w porównaniu z wartościami wyjściowymi, wyniósł 55,3 % w grupie stosującej lek Duaklir® Jenueair® i 53,2 % w grupie placebo (p = 0,669). W analizie połączonej dwóch powyższych badań wykazano, że lek Duaklir® Jenueair® sprzyja istotnej poprawie ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z formoterolem (‑1,7 jednostki; p = 0,018) lub akrydynią (-0,79 jednostki; p = 0,273). Ponadto u większego odsetka pacjentów stosujących lek Duaklir® Jenueair® zaobserwowano klinicznie istotną poprawę ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z grupami akrydynii i formoterolu (56,6 % w porównaniu z 53,9 % i 52,2 % odpowiednio; p = 0,603 i p = 0,270 odpowiednio).

Redukcja częstości zaostrzeń POChP

Analiza połączona skuteczności dwóch 6-miesięcznych badań fazy III wykazała istotne (o 29 %) zmniejszenie częstości umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub kończących się hospitalizacją) przy stosowaniu leku Duaklir® Jenueair® w porównaniu z placebo (częstość na pacjenta w roku: 0,29 w porównaniu z 0,42 odpowiednio; p = 0,036).

Ponadto lek Duaklir® Jenueair® sprzyjał opóźnieniu czasu pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z placebo (stosunek ryzyka 0,70; p = 0,027).

Potrzeba stosowania leków ratunkowych

Lek Duaklir® Jenueair® w ciągu 6 miesięcy zmniejszył potrzebę stosowania leków ratunkowych w porównaniu z placebo (o 0,9 inhalacji na dobę [p < 0,0001]), akrydynią (o 0,4 inhalacji na dobę [p < 0,001]) i formoterolem (o 0,2 inhalacji na dobę [p = 0,062]).

Wskaźniki funkcji objętościowej płuc, tolerancja obciążenia fizycznego i aktywność fizyczna

Wpływ leku Duaklir® Jenueair® na wskaźniki funkcji objętościowej płuc, czas tolerancji obciążenia fizycznego i aktywność fizyczną badano przez 8 tygodni w trakcie równoległego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego u pacjentów z POChP z hiperinflacją płuc (funkcyjna pojemność rezydualna [FRC] > 120 %). Po 4 tygodniach stosowania leku Duaklir® Jenueair® zaobserwowano poprawę porannej (najniższej) FRC przed podaniem leku w porównaniu z wartością wyjściową (główny punkt końcowy badania) w porównaniu z grupą placebo, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (-0,125 l; 95 % przedział ufności [CI] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Ponieważ nie osiągnięto istotności statystycznej w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania, analiza wszystkich wartości p dla punktów końcowych wtórnych została przeprowadzona przy użyciu nominalnego poziomu istotności 0,05 i formalny raport statystyczny nie może być uzyskany.

Stosowanie leku Duaklir® Jenueair® doprowadziło do poprawy wskaźników funkcji objętościowej płuc 2–3 godziny po podaniu w porównaniu z grupą placebo (FRC) (FRC -0,366 l [95 % CI -0,515, -0,216; p < 0,0001]; objętość rezydualna [RV] -0,465 l [95 % CI -0,648, -0,281; p < 0,0001] i objętość maksymalnego wdechu [MVV] 0,293 l [95 % CI 0,208, 0,378; p < 0,0001]). Stosowanie leku Duaklir® Jenueair® sprzyjało również poprawie tolerancji obciążenia fizycznego w porównaniu z podaniem placebo po 8 tygodniach leczenia (55 sekund [95 % CI 5,6, 104,8; p = 0,0292]; wartość wyjściowa 456 sekund). Po 4 tygodniach od rozpoczęcia stosowania leku Duaklir® Jenueair® zaobserwowano wzrost liczby wykonanych kroków w porównaniu z podaniem placebo (731 kroków/dzień; 95 % CI 279, 1181; p = 0,0016) i zmniejszenie odsetka (%) pacjentów o niskiej aktywności fizycznej (˂ 6000 kroków/dzień) [40,8 % w porównaniu z 54,5 %; p < 0,0001]. U pacjentów stosujących lek Duaklir® Jenueair® w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano poprawę wyników skali „PROactive” (p = 0,0002), przeznaczonej do oceny aktywności fizycznej pacjentów z POChP. Program zmiany stylu życia został dodany do obu grup leczenia na dodatkowe 4 tygodnie. Liczba kroków wykonanych w ciągu doby w grupie pacjentów stosujących lek Duaklir® Jenueair® nie uległa zmianie i wyniosła 510 kroków/dzień w porównaniu z grupą placebo (p = 0,1588); odsetek (%) pacjentów o niskiej aktywności fizycznej (< 6000 kroków/dzień) w porównaniu z grupą placebo zmniejszył się (41,5 % w porównaniu z 50,4 %; p = 0,1134).

Pacjenci pediatryczni

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Duaklir® Jenueair® we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z POChP (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Przy jednoczesnym stosowaniu akrydynii i formoterolu w formie inhalacyjnej farmakokinetyka każdej substancji nie wykazała istotnych różnic w porównaniu z farmakokinetyką przy podawaniu oddzielnie.

Wchłanianie

Po inhalacji pojedynczej dawki leku Duaklir® Jenueair® 340 μg/12 μg akrydynia i formoterol są szybko wchłaniane, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi w ciągu 5 minut po inhalacji u zdrowych ochotników i w ciągu 24 minut u pacjentów z POChP. Maksymalne stężenia w osoczu krwi akrydynii i formoterolu w stanie równowagi, obserwowane u pacjentów z POChP stosujących lek Duaklir® Jenueair® dwa razy dziennie przez 5 dni, osiągane były w ciągu 5 minut po inhalacji i wynosiły odpowiednio 128 pg/ml i 17 pg/ml.

Rozkład

Całkowita ilość akrydynii wdychanej przez inhalator Jenueair®, która dociera do płuc, wynosi około 30 % dawki odmierzonej. Wiązanie akrydynii z białkami osocza krwi in vitro odpowiada najprawdopodobniej wiązaniu metabolitów z białkami z powodu szybkiego hydrolizy bromku akrydynii w osoczu krwi; wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 87 % dla metabolitu kwasu karboksylowego i 15 % dla metabolitu alkoholowego. Głównym białkiem osocza krwi wiążącym bromek akrydynii jest albumina. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61–64 % (34 % głównie z albuminą). Nasycenie wiązań nie występuje przy stężeniach osiąganych przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.

Biotransformacja

Bromek akrydynii szybko i intensywnie ulega hydrolizie do swoich farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholowych i pochodnych kwasu karboksylowego. Stężenie metabolitu kwasowego w osoczu krwi po inhalacji jest około 100 razy wyższe niż stężenie metabolitu alkoholowego i niezmienionej substancji czynnej. Hydroliza zachodzi zarówno chemicznie (nieenzymatycznie), jak i enzymatycznie, z udziałem esteraz. Główne esterazy zaangażowane w hydrolizę u człowieka to butyrylocholinesteraza. Niska absolutna biodostępność bromku akrydynii przy podaniu inhalacyjnym (< 5 %) wiązana jest z tym, że bromek akrydynii podlega intensywnemu systemowemu i presystemowemu hydrolizie zarówno w płucach, jak i przy podaniu doustnym. Biotransformacja z udziałem enzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w ogólnym metabolizmie bromku akrydynii.

Badania in vitro wykazały, że bromek akrydynii w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie hamują ani nie indukują żadnych enzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują aktywności esteraz (karboksylowych esteraz, acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy). Badania in vitro wykazały, że bromek akrydynii lub jego metabolity nie są substratami ani inhibitorami białka glikoproteiny P. Formoterol jest wydalany głównie drogą metaboliczną. Główną drogą jest bezpośrednia glukuronidacja z o-demetylacją i kolejną koniugacją z glukuronidem. Izoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6 – biorą udział w o-demetylacji formoterolu. Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje enzymów CYP450.

Wydalanie

Po inhalacji leku Duaklir® Jenueair® 340 μg/12 μg przy pobieraniu osocza przez 24 godziny po podaniu leku okres półtrwania bromku akrydynii wynosił od 11 do 33 godzin, a dla formoterolu – 12–18 godzin. Średnia wartość czasu efektywnego półtrwania (czas półtrwania odpowiadający akumulacji leku przy znanym trybie podawania) zarówno dla akrydynii, jak i formoterolu wynosi około 10 godzin (obliczono na podstawie stosunku wartości akumulacji).

Po wstrzyknięciu dożylnym zdrowym ochotnikom 400 μg znaczonego radioaktywnie bromku akrydynii około 1 % dawki wydalało się w niezmienionej formie z moczem. Do 65 % dawki wydalało się w formie metabolitów z moczem i do 33 % w formie metabolitów z kałem. Po podaniu inhalacyjnym zdrowym ochotnikom i pacjentom z POChP 200 μg i 400 μg bromku akrydynii bardzo mała ilość, około 0,1 % przyjętej dawki, wydalała się w niezmienionej formie z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy odgrywa niewielką rolę w ogólnym klirensie akrydynii z osocza krwi. Główna część przyjętego formoterolu przekształca się drogą metabolizmu w wątrobie, a następnie wydala z moczem. Po inhalacji 6–9 % uwolnionej dawki formoterolu wydala się z moczem w niezmienionej formie lub w formie koniugatów formoterolu.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Badania farmakokinetyczne akrydynii/formoterolu z udziałem pacjentów starszych nie były przeprowadzane. U pacjentów starszych nie jest wymagana korekta dawki przy stosowaniu akrydynii lub formoterolu oddzielnie. Dlatego przy stosowaniu akrydynii/formoterolu korekta dawki nie jest wskazana.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby i nerek

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek nie były przeprowadzane. Ponieważ u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki ani akrydynii, ani formoterolu, to przy stosowaniu akrydynii/formoterolu korekta dawki nie jest wskazana.

Przynależność rasowa

U mieszkańców Japonii i Europejczyków po wielokrotnych inhalacjach leku Duaklir® Jenueair® obserwowano podobny wpływ systemowy akrydynii i formoterolu (według parametrów AUC).

Dane doksykologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane doksykologiczne dotyczące bezpieczeństwa, oparte na tradycyjnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, działaniu rakotwórczym i toksyczności rozrodczej, nie wykazały szczególnych ryzyk związanych ze stosowaniem akrydynii i formoterolu u ludzi. W badaniach doksykologicznych efekty akrydynii na narządy rozrodcze (efekty fetotoksyczne) i płodność (niewielkie zmniejszenie częstości zapłodnień, liczby ciałek żółtych oraz przed- i poimplantacyjnej śmierci embrionów) obserwowano tylko przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalną dawkę dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego. W badaniach formoterolu przy wysokich poziomach wpływu systemowego obserwowano zmniejszenie płodności (śmierć embrionów po implantacji) u szczurów, a także zmniejszenie przeżycia noworodków i średniej masy urodzeniowej. U szczurów obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania białaczki macicy; ten efekt uznaje się za efekt charakterystyczny dla tej klasy gryzoni przy długotrwałym narażeniu na β2-adrenomimetyki w wysokich dawkach. Badania doksykologiczne, w których badano wpływ akrydynii/formoterolu na parametry układu sercowo-naczyniowego, wykazały zwiększoną częstość skurczów serca i arytmie przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalną dawkę dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych efektów dla zastosowania klinicznego. Te efekty są znane jako reakcje na β2-adrenomimetyki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wsparcie terapii bronchodilatacyjnej w celu złagodzenia objawów przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub substancję pomocniczą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki stosowane w leczeniu POChP

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Duaklir® Jenueair® z innymi lekami antycholinergicznymi i/lub β2-adrenomimetykami o długim działaniu, ponieważ nie zostały one przebadane. Choć formalnych badań interakcji lekowych z lekiem Duaklir® Jenueair® in vivo nie przeprowadzono, stosowano go jednoczesnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, w tym krótkodziałającymi β2-adrenergicznymi lekami rozszerzającymi oskrzela, metyloksantynami i steroidami wziewnymi, bez wystąpienia objawów klinicznych interakcji lekowych.

Leczenie hipokaliemii

Jednoczesne stosowanie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub diuretykami nieuzyskującymi potasu może nasilać możliwy hipokaliemizujący efekt β2-adrenomimetyków, dlatego ich jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

β-blokery

β-blokery mogą osłabiać działanie β2-adrenomimetyków lub wykazywać działanie antagonistyczne. W przypadku konieczności stosowania β-blokerów (włącznie z kroplami do oczu) zaleca się stosowanie kardioselktywnych β-blokerów, choć należy je również stosować z ostrożnością.

Inne interakcje farmakodynamiczne

Lek Duaklir® Jenueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki, które mogą wydłużać interwał QTc, takie jak inhibitory monoaminooksydazy, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwhistaminowe lub makrolidy, ponieważ działanie formoterolu, będącego składnikiem leku Duaklir® Jenueair®, na układ sercowo-naczyniowy może być nasilone przez te leki. Leki, które mogą wydłużać interwał QTc, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii komorowej.

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że akrydynium w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie oddziałują z lekami będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) oraz lekami, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP450) i esterazy. Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje enzymów CYP450 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Astma oskrzelowa

Nie należy stosować leku Duaklir® Jenueair® w astmie oskrzelowej, ponieważ badania kliniczne leku Duaklir® Jenueair® w astmie nie były prowadzone.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

W trakcie badań klinicznych stosowania leku Duaklir® Jenueair® nie obserwowano przypadków paradoksalnego skurczu oskrzeli. Jednakże paradoksalny skurcz oskrzeli obserwowano w przypadku innej terapii inhalacyjnej. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy przerwać stosowanie leku Duaklir® Jenueair® i rozważyć możliwość terapii alternatywnej.

Nie wskazany do pomocy w nagłych przypadkach

Lek Duaklir® Jenueair® nie jest wskazany do stosowania w ostrym napadzie skurczu oskrzeli.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

β2-adrenomimetyki mogą zwiększać częstość tętna i ciśnienie tętnicze. Na elektrokardiogramach (EKG) u niektórych pacjentów obserwowano spłaszczenie załamka T, depresję odcinka ST oraz wydłużenie interwału QTc. W przypadku wystąpienia takich efektów może być konieczne odstawienie leku. β2-adrenomimetyków o długim działaniu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem wydłużonego interwału QTc, z wydłużeniem interwału QTc w wywiadzie lub u pacjentów otrzymujących leczenie wpływające na interwał QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaobserwowano arytmie serca, w tym migotanie przedsionków i tachykardię paroksystyczną, po zastosowaniu leku Duaklir® Jenueair® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego Duaklir® Jenueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z arytmiami serca, z arytmiami serca w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka arytmii serca.

Działania systemowe

Lek Duaklir® Jenueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami padaczkowymi, tarczycydotoksycznością i feochromocytoma.

Przy stosowaniu β2-adrenomimetyków w wysokich dawkach możliwe są takie efekty metaboliczne jak hiper- i hipokaliemia. W trakcie badań klinicznych fazy III częstość przypadków istotnego wzrostu stężenia glukozy we krwi przy stosowaniu leku Duaklir® Jenueair® była niska (0,1%) i podobna do tej przy stosowaniu placebo. Hipokaliemia zazwyczaj jest odwracalna i nie wymaga terapii zastępczej. U pacjentów z ciężkim OUN hipokaliemia może być nasilona przez hipoksję i współistniejącą terapię (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Hipokaliemia zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca. Z uwagi na działanie antycholinergicze lek Duaklir® Jenueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłym powiększeniem gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub z zamknięciem kąta jaskry (mimo że bezpośrednie kontaktowanie się leku z oczami jest bardzo mało prawdopodobne). Suchość w ustach, obserwowana podczas leczenia lekami antycholinergicznymi, przy długotrwałym stosowaniu może towarzyszyć próchnicy zębów.

Laktoza

Nie należy stosować leku Duaklir® Jenueair® pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Duaklir® Jenueair® u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne na płód tylko w dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę akrydynii dla człowieka. Ponadto niepożądane efekty obserwowano w badaniach funkcji rozrodczych prowadzonych z formoterolem przy bardzo wysokich poziomach ekspozycji systemowej (patrz sekcja „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Lek Duaklir® Jenueair® należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy akrydynia i/lub jej metabolity lub formoterol przenikają do mleka matki. Ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że niewielkie ilości akrydynii i/lub jej metabolitów oraz formoterolu przenikają do mleka, stosowanie leku Duaklir® Jenueair® w czasie karmienia piersią należy rozważać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały niewielkie zmniejszenie płodności tylko przy stosowaniu w dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę akrydynii i formoterolu dla człowieka (patrz sekcja „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Uważa się za mało prawdopodobne, że lek Duaklir® Jenueair®, stosowany w zalecanej dawce, wpływa na płodność u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Duaklir® Jenueair® nie wpływa lub wpływa w niewielkim stopniu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Wystąpienie zamazanego widzenia lub zawrotów głowy może wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka to 1 inhalacja leku Duaklir® Jenueair® 2 razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć następną dawkę tak szybko, jak to możliwe, a kolejne dawki przyjmować w regularnych odstępach czasu. Jednak jeśli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało niewiele czasu, pominiętej dawki nie należy uzupełniać.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci pediatryczni

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Duaklir® Jenueair® w leczeniu POChP u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia).

Sposób stosowania

Do inhalacji.

Pacjentów należy poinstruować o poprawnym sposobie stosowania leku, ponieważ inhalator Jenueair® może działać inaczej niż inhalatory, z których pacjenci korzystali wcześniej. Należy zalecić pacjentom dokładne zapoznanie się z instrukcją dla lekarza dotyczącego leku Duaklir® Jenueair®.

Przed pierwszym użyciem należy otworzyć opakowanie i wyjąć inhalator. Opakowanie oraz środek osuszający należy wyrzucić.

Instrukcja stosowania

Zapoznanie się z elementami składowymi inhalatora Jenueair®

Przed użyciem:

1. Przed pierwszym użyciem należy otworzyć opakowanie i wyjąć inhalator. Opakowanie oraz środek osuszający należy wyrzucić.
2. Nie naciskać pomarańczowego przycisku, dopóki nie będzie się gotowym do przyjęcia leku.
3. Zdjąć osłonkę, delikatnie naciskając na strzałki z obu stron (rysunek B).

Krok 1: Przygotowanie dawki leku

• Sprawdzić otwór ustnikowy i upewnić się, że nie jest on zablokowany (rysunek C).
  • Sprawdzić okienko wskaźnika kolorowego (powinno być czerwone, rysunek C).

• Inhalator należy trzymać poziomo, ustnikiem skierowanym w stronę użytkownika, pomarańczowy przycisk powinien być skierowany do góry (rysunek D).

Zatrzymać się i sprawdzić:

• Należy upewnić się, że okienko wskaźnika kolorowego jest zielone (rysunek G).

Lek jest gotowy do wykonania inhalacji.

Przejdź do sekcji „Krok 2: Wykonanie inhalacji lekiem”

• Trzymając głowę w pozycji pionowej, umieścić ustnik między wargami i szczelnie zamknąć wargi wokół niego (rysunek J).

Nie należy naciskać pomarańczowego przycisku podczas wdechu.

• Wykonać silny, głęboki wdech ustami. Kontynuować wdech tak długo, jak to możliwe.

Jeśli inhalacja została wykonana poprawnie, rozlegnie się kliknięcie. Po usłyszeniu kliknięcia należy kontynuować wdech tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć kliknięcia. Należy korzystać z okienka wskaźnika kolorowego, aby upewnić się, że inhalacja została wykonana poprawnie.

• Wyjąć inhalator z ust.
  • Zatrzymać oddech tak długo, jak to możliwe.
    • Powoli wydychać, ale nie do inhalatora.

Niektórzy pacjenci mogą odczuwać obecność drobnych cząstek w ustach, słaby słodki lub gorzki posmak. Nie należy stosować dodatkowej dawki leku, nawet jeśli nie odczuwa się żadnego smaku lub nie odczuwa się nic po inhalacji.

Zatrzymać się i sprawdzić:

• Upewnić się, że okienko wskaźnika kolorowego jest czerwone (rysunek K). Oznacza to, że inhalacja została wykonana poprawnie.

Co zrobić, jeśli po inhalacji okienko wskaźnika kolorowego pozostało zielone (rysunek L).

Dodatkowe informacje

Co zrobić, jeśli przypadkowo przygotowano dawkę leku?

Należy przechowywać inhalator z założoną osłonką ochronną do momentu zaplanowanego przyjęcia leku, a następnie zdjąć osłonkę i przejść do punktu 1.6.

Jak działa wskaźnik dawek?

• Wskaźnik dawek pokazuje całkowitą liczbę pozostałych dawek leku w inhalatorze (rysunek N).
• W chwili pierwszego użycia inhalator zawiera co najmniej 60 dawek lub co najmniej 30 dawek, w zależności od wielkości opakowania.
• Za każdym razem, gdy dawkę leku przygotowuje się poprzez naciśnięcie pomarańczowego przycisku, wskaźnik dawek przesuwa się nieco w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0).

Kiedy potrzebny jest nowy inhalator?

Nowy inhalator jest potrzebny:

• Jeśli inhalator został uszkodzony lub utracono osłonkę, lub
• Gdy na wskaźniku dawek pojawią się czerwone paski, co oznacza zbliżenie się do ostatniej dawki leku (rysunek N), lub
• Gdy inhalator będzie pusty (rysunek O).

Wskaźnik dawek przesuwa się stopniowo od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Jak dowiedzieć się, że inhalator jest pusty?

Gdy pomarańczowy przycisk nie powróci całkowicie do swojego górnego położenia, a pozostanie zablokowany w położeniu środkowym, oznacza to, że przygotowano ostatnią dawkę leku (rysunek O). Nawet jeśli pomarańczowy przycisk jest zablokowany, nadal możliwe będzie przyjęcie ostatniej dawki. Po tym inhalator nie może być ponownie używany i należy rozpocząć stosowanie nowego inhalatora.

Jak czyścić inhalator?

NIGDY nie należy używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to uszkodzić lek. Inhalatora nie można myć, ale jeśli to konieczne, można przetrzeć ustnik suchą tkaniną lub chusteczką papierową.

Dzieci.

Lek Duaklir® Jenueair® nie jest zalecany dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w leczeniu POChP u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące leczenia przy przedawkowaniu lekiem Duaklir® Jenueair® są ograniczone. Wysokie dawki bromku akrydynii mogą powodować objawy działania antycholinergicznego i/lub β2-adrenergicznego; najczęściej występujące objawy to: zamazane widzenie, suchość w ustach, nudności, skurcze mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i nadciśnienie tętnicze. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku Duaklir® Jenueair®. Wskazane jest leczenie wspierające i objawowe.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu związanym z zastosowaniem leku Duaklir® Jenueair® oraz jego pojedynczych składników.

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z badaniami bezpieczeństwa zastosowania leku Duaklir® Jenueair® obejmuje okres badań klinicznych prowadzonych w zalecanym dawce terapeutycznej trwającej 12 miesięcy oraz okres obserwacji pozarejestrowej. Efekty uboczne związane z zastosowaniem leku Duaklir® Jenueair® były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu jego pojedynczych składników. Ponieważ lek Duaklir® Jenueair® zawiera akrydyninię i formoterol, typ oraz stopień ciężkości efektów ubocznych znanych dla każdego z tych składników można również spodziewać się przy stosowaniu leku Duaklir® Jenueair®.

Najczęściej występującymi efektami ubocznymi przy zastosowaniu leku Duaklir® Jenueair® są zapalenie nosa i gardła (7,9%) oraz ból głowy (6,8%).

Tabela efektów ubocznych

Program badań klinicznych leku Duaklir® Jenueair® został przeprowadzony u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim POChP. Łącznie lek Duaklir® Jenueair® w dawce 340 μg/12 μg otrzymało 1222 pacjentów. Częstość wymienionych poniżej efektów ubocznych ustalono na podstawie ogólnych współczynników występowania działań niepożądanych związanych z zastosowaniem leku Duaklir® Jenueair® w analizie wolnej od przydziału w badaniach klinicznych fazy III z randomizacją i kontrolą placebo trwających co najmniej 6 miesięcy, a także na podstawie doświadczenia z zastosowania jego pojedynczych składników lub wyników badań pozarejestrowych.

Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata. Użyć w ciągu 60 dni od pierwszego otwarcia.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Inhalator należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do rozpoczęcia użytkowania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 dawek proszku w inhalatorze, po 1 lub po 3 inhalatory w folii aluminiowej laminowanej, każdy razem z torebką z substancją osuszającą, w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Industrias Farmacéuticas Almirall S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcelona), Hiszpania.

Wnioskodawca.

Berlin-Chemie AG.

Adres wnioskodawcy.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.