Duaklir® Genair®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Duaklir® Genuair®

Composición:

Principios activos: bromuro de aclidinio / aclidinium bromide, fumarato de formoterol dihidrato / formoterol fumarate dehydrate;

1 dosis liberada (dosis emitida desde la boquilla) contiene 396 µg de bromuro de aclidinio, equivalente a 340 µg de aclidinio, y 11,8 µg de fumarato de formoterol dihidrato. Esto corresponde a una dosis medida de 400 µg de bromuro de aclidinio, equivalente a 343 µg de aclidinio, y a una dosis medida de 12 µg de fumarato de formoterol dihidrato;

Excipiente: cada dosis medida contiene 11,6 mg de lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para inhalación.

Características físicas y químicas principales: polvo blanco o casi blanco, finamente granular, de fluidez libre, sin agregados visibles ni inclusiones extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos que actúan sobre el sistema respiratorio. Fármacos utilizados en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Fármacos adrenérgicos, inhaladores. Fármacos adrenérgicos en combinación con fármacos anticolinérgicos, incluyendo combinaciones triples con corticosteroides. Formoterol y bromuro de aclidinio. Código ATC R03AL05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El medicamento Duaklir® Genair® contiene dos broncodilatadores: aclidinio, un antagonista muscarínico de acción prolongada (también conocido por su efecto anticolinérgico), y formoterol, un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada. La combinación de estas dos sustancias con mecanismos de acción diferentes produce un efecto aditivo, en contraste con la administración de cada componente por separado. Debido a la diferente densidad de los receptores muscarínicos y β2-adrenérgicos en las vías respiratorias centrales y periféricas, se espera que los antagonistas muscarínicos sean más eficaces en la dilatación de las vías respiratorias centrales, mientras que los agonistas β2-adrenérgicos sean más eficaces en la dilatación de las vías respiratorias periféricas. Se espera que la dilatación tanto de las vías respiratorias centrales como periféricas con la terapia combinada tenga un efecto positivo sobre la función pulmonar.

El aclidinio es un antagonista muscarínico selectivo y competitivo con un tiempo de retención más prolongado en los receptores M3 que en los M2. Los receptores M3 median la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. El bromuro de aclidinio inhalado actúa localmente en los pulmones como antagonista de los receptores M3 del músculo liso de las vías respiratorias y provoca la dilatación bronquial. También se ha demostrado que el aclidinio tiene un efecto positivo en pacientes con EPOC, alivio de los síntomas, mejora del estado de salud específico de la enfermedad, reducción de la frecuencia de exacerbaciones y aumento de la tolerancia al ejercicio físico. El bromuro de aclidinio se degrada rápidamente en el plasma sanguíneo, por lo que la cantidad de reacciones adversas anticolinérgicas sistémicas es baja.

El formoterol es un potente agonista β2-adrenérgico selectivo. La broncodilatación ocurre como resultado de la relajación directa del músculo liso de las vías respiratorias debido al aumento del AMP cíclico, inducido por la activación de la adenilato ciclasa. Además de la mejora de la función pulmonar, también se ha demostrado que el formoterol alivia los síntomas de la enfermedad y mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC.

Farmacodinámica

Los estudios de eficacia clínica mostraron que el medicamento Duaklir® Genair® proporciona una mejora clínicamente significativa de la función pulmonar (medida por el volumen espiratorio forzado en el primer segundo de la maniobra de espiración forzada [FEV1]) más de 12 horas después de la administración.

El medicamento Duaklir® Genair® demostró un inicio rápido de acción dentro de los 5 minutos después de la primera inhalación en comparación con placebo (p < 0,0001). El inicio de acción del medicamento Duaklir® Genair® fue similar al efecto del formoterol en dosis de 12 µg, un agonista β2-adrenérgico de acción rápida. El efecto broncodilatador máximo (pico de FEV1) respecto al valor basal se observó desde el primer día (304 ml) y se mantuvo durante el período de tratamiento de 6 meses (326 ml).

Electrofisiología cardíaca

En un estudio clínico de fase III de 6–12 meses con 4000 pacientes con EPOC, no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento Duaklir® Genair® sobre los parámetros del ECG (incluido el intervalo QT) en comparación con aclidinio, formoterol y placebo. No se detectó un efecto clínicamente significativo del medicamento Duaklir® Genair® sobre el ritmo cardíaco mediante monitoreo Holter de 24 horas en un subgrupo de 551 pacientes (114 de los cuales recibieron Duaklir® Genair® dos veces al día).

Eficacia clínica y seguridad

La fase III del programa de desarrollo clínico incluyó 4000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC. Esta fase incluyó dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y con un fármaco comparador activo (ACLIFORM-COPD y AUGMENT), una extensión de 6 meses del estudio AUGMENT y otro estudio aleatorizado controlado de 12 meses. Durante estos estudios, se permitió a los pacientes continuar con su terapia habitual con corticosteroides inhalados, corticosteroides orales en dosis bajas, oxigenoterapia (si duraba menos de 15 h/día) o metilxantinas, y también se permitió el uso de salbutamol como medicamento de rescate. La eficacia se evaluó mediante mediciones de la función pulmonar, resultados sintomáticos característicos de la enfermedad, uso de medicamentos de rescate y frecuencia de exacerbaciones. En estudios de seguridad a largo plazo, Duaklir® Genair® demostró eficacia sostenida con un uso superior a 1 año, sin observarse taquifilaxia.

Efecto sobre la función pulmonar

La administración de Duaklir® Genair® 340 µg/12 µg dos veces al día proporcionó de forma estable una mejora clínicamente significativa de la función pulmonar (medida mediante FEV1, capacidad vital forzada y volumen espiratorio máximo) en comparación con placebo. En estudios de fase III, se observó una acción broncodilatadora clínicamente significativa dentro de los 5 minutos después de la primera dosis y se mantuvo durante el intervalo entre dosis. El efecto sostenido se observó durante estudios de fase III de 6 meses y 1 año. El FEV1 a la 1 hora después de la dosis y el FEV1 mínimo (comparado con 400 µg de aclidinio y 12 µg de formoterol, respectivamente) se establecieron como puntos finales primarios combinados en ambos estudios de referencia de 6 meses de fase III para demostrar la acción broncodilatadora del formoterol y el aclidinio en Duaklir® Genair®.

En el estudio ACLIFORM-COPD, Duaklir® Genair® demostró un aumento del FEV1 a la 1 hora después de la dosis en comparación con placebo y aclidinio: 299 ml y 125 ml, respectivamente (ambos p < 0,0001), así como un aumento del FEV1 mínimo en comparación con placebo y formoterol: 143 ml y 85 ml, respectivamente (ambos p < 0,0001). En el estudio AUGMENT, Duaklir® Genair® demostró un aumento del FEV1 a la 1 hora después de la dosis en comparación con placebo y aclidinio: 284 ml y 108 ml (ambos p < 0,0001), respectivamente, así como un aumento del FEV1 mínimo en comparación con placebo y formoterol: 130 ml (p < 0,0001) y 45 ml (p = 0,01), respectivamente.

Efecto positivo sobre el alivio de los síntomas y el estado de salud específico de la enfermedad

Disnea y otros síntomas

Duaklir® Genair® proporcionó una reducción clínicamente significativa de la disnea (evaluada mediante el índice de disnea dinámico [TDI]), con una mejora del índice focal de TDI tras 6 meses de tratamiento de 1,29 unidades en el estudio ACLIFORM-COPD (p < 0,001) y de 1,44 unidades en el estudio AUGMENT (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con una mejora clínicamente significativa del índice focal de TDI (definida como un aumento de al menos 1 unidad) fue mayor en los pacientes que recibieron Duaklir® Genair® en comparación con el grupo placebo en el estudio ACLIFORM-COPD (64,8 % frente a 45,5 %; p < 0,001) y AUGMENT (58,1 % frente a 36,6 %; p < 0,0001). Un análisis combinado de estos dos estudios demostró que Duaklir® Genair® produjo una mejora estadísticamente significativa del índice focal de TDI en comparación con aclidinio (0,4 unidades, p = 0,016) o formoterol (0,5 unidades, p = 0,009). Además, el porcentaje de pacientes con una mejora clínicamente significativa del índice focal de TDI fue mayor en el grupo que recibió Duaklir® Genair® en comparación con los grupos que recibieron aclidinio o formoterol (61,9 % frente a 55,7 % y 57,0 %, respectivamente; p = 0,056 y p = 0,100, respectivamente). Duaklir® Genair® alivió los síntomas diarios de la EPOC, como disnea, «síntomas torácicos» (síntomas de enfermedad de las vías respiratorias), tos y expectoración (evaluados mediante la puntuación total de E-RS), así como los síntomas nocturnos generales, síntomas matutinos generales y síntomas que limitan la actividad matutina, en comparación con placebo, aclidinio y formoterol, aunque la mejora no siempre fue estadísticamente significativa. Aclidinio/formoterol no redujo estadísticamente de forma significativa, en comparación con placebo, el número medio de despertares nocturnos provocados por síntomas de EPOC.

Calidad de vida relacionada con la salud

Duaklir® Genair® proporcionó una mejora clínicamente significativa de la calidad de vida relacionada con la salud (evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio del Hospital St. George [SGRQ]) en el estudio AUGMENT, donde la mejora de la puntuación total de SGRQ en comparación con placebo fue de -4,35 unidades (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes en el estudio AUGMENT con una mejora clínicamente significativa de la puntuación total de SGRQ en comparación con los valores basales (definida como una reducción de al menos 4 unidades) fue mayor en el grupo que recibió Duaklir® Genair® que en el grupo placebo (58,2 % frente a 38,7 %, respectivamente; p < 0,001). En el estudio ACLIFORM-COPD, se observó una reducción no significativa de la puntuación total de SGRQ en comparación con placebo debido a una marcada respuesta al placebo (p = 0,598); el porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejora clínicamente significativa en comparación con los valores basales fue del 55,3 % en el grupo que recibió Duaklir® Genair® y del 53,2 % en el grupo placebo (p = 0,669). En un análisis combinado de los dos estudios mencionados anteriormente, se demostró que Duaklir® Genair® produce una mejora significativa de la puntuación total de SGRQ en comparación con formoterol (-1,7 unidades; p = 0,018) o aclidinio (-0,79 unidades; p = 0,273). Además, un mayor porcentaje de pacientes que recibieron Duaklir® Genair® mostraron una mejora clínicamente significativa de la puntuación total de SGRQ en comparación con los grupos que recibieron aclidinio y formoterol (56,6 % frente a 53,9 % y 52,2 %, respectivamente; p = 0,603 y p = 0,270, respectivamente).

Reducción de la frecuencia de exacerbaciones de EPOC

Un análisis agrupado de la eficacia de dos estudios de fase III de 6 meses demostró una reducción significativa (29 %) de la frecuencia de exacerbaciones moderadas o graves (que requieren tratamiento con antibióticos o corticosteroides o que terminan en hospitalización) con Duaklir® Genair® en comparación con placebo (tasa por paciente al año: 0,29 frente a 0,42, respectivamente; p = 0,036).

Además, Duaklir® Genair® retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave en comparación con placebo (razón de riesgos 0,70; p = 0,027).

Necesidad de medicamentos de rescate

Duaklir® Genair® redujo la necesidad de medicamentos de rescate durante 6 meses en comparación con placebo (0,9 inhalaciones al día [p < 0,0001]), aclidinio (0,4 inhalaciones al día [p < 0,001]) y formoterol (0,2 inhalaciones al día [p = 0,062]).

Parámetros funcionales del volumen pulmonar, capacidad para tolerar el ejercicio físico y actividad física

El efecto de Duaklir® Genair® sobre los parámetros funcionales del volumen pulmonar, la duración del ejercicio físico y la actividad física se evaluó durante 8 semanas en un estudio clínico aleatorizado, paralelo y controlado con placebo en pacientes con EPOC e hiperinsuflación pulmonar (capacidad residual funcional [CRF] > 120 %). Tras 4 semanas de tratamiento con Duaklir® Genair®, se observó una mejora de la CRF matutina (mínima) antes de la dosis en comparación con el valor basal (punto final primario del estudio) en comparación con el grupo placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (-0,125 l; intervalo de confianza [IC] del 95 %: -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Dado que no se alcanzó significación estadística respecto al punto final primario del estudio, el análisis de todos los valores p para los puntos finales secundarios se realizó utilizando un nivel de significación nominal del 0,05 y no se puede obtener un informe estadístico formal.

La administración de Duaklir® Genair® condujo a una mejora de los parámetros funcionales del volumen pulmonar 2–3 horas después de la dosis en comparación con el grupo placebo (volumen funcional residual [VFR]) (VFR -0,366 l [IC del 95 %: -0,515, -0,216; p < 0,0001]; volumen residual [VR] -0,465 l [IC del 95 %: -0,648, -0,281; p < 0,0001] y volumen inspiratorio máximo [VIM] 0,293 l [IC del 95 %: 0,208, 0,378; p < 0,0001]). La administración de Duaklir® Genair® también mejoró la capacidad para tolerar el ejercicio físico en comparación con placebo tras 8 semanas de tratamiento (55 segundos [IC del 95 %: 5,6, 104,8; p = 0,0292]; valor basal 456 segundos). Tras 4 semanas de tratamiento con Duaklir® Genair®, se observó un aumento de los pasos diarios en comparación con placebo (731 pasos/día; IC del 95 %: 279, 1181; p = 0,0016) y una reducción del porcentaje (%) de pacientes con baja actividad física (< 6000 pasos/día) [40,8 % frente a 54,5 %; p < 0,0001]. En los pacientes que recibieron Duaklir® Genair®, en comparación con el grupo placebo, se observó una mejora de los puntajes de la escala «PROactive», diseñada para evaluar la actividad física de los pacientes con EPOC. Un programa de cambio de estilo de vida se añadió a ambos grupos de tratamiento durante 4 semanas adicionales. El número de pasos diarios en el grupo que recibió Duaklir® Genair® no cambió y fue de 510 pasos/día, en comparación con el grupo placebo (p = 0,1588); el porcentaje (%) de pacientes con baja actividad física (< 6000 pasos/día) en comparación con el grupo placebo disminuyó (41,5 % frente a 50,4 %; p = 0,1134).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con Duaklir® Genair® en todas las subpoblaciones pediátricas con EPOC (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Cuando se administran conjuntamente por inhalación, la farmacocinética de aclidinio y formoterol no mostró diferencias significativas en comparación con la farmacocinética de cada sustancia administrada por separado.

Absorción

Tras la inhalación de una dosis única de Duaklir® Genair® 340 µg/12 µg, el aclidinio y el formoterol se absorben rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma dentro de los 5 minutos tras la inhalación en voluntarios sanos y dentro de los 24 minutos en pacientes con EPOC. Las concentraciones máximas en plasma de aclidinio y formoterol en estado de equilibrio, observadas en pacientes con EPOC que recibieron Duaklir® Genair® dos veces al día durante 5 días, se alcanzaron dentro de los 5 minutos tras la inhalación y fueron de 128 pg/ml y 17 pg/ml, respectivamente.

Distribución

La cantidad total de aclidinio inhalado mediante el inhalador Genair® que llega a los pulmones es aproximadamente el 30 % de la dosis medida. La unión del aclidinio a las proteínas plasmáticas in vitro probablemente corresponde a la unión de sus metabolitos a las proteínas debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en plasma; la unión a proteínas plasmáticas fue del 87 % para el metabolito ácido y del 15 % para el metabolito alcohólico. La albúmina es la principal proteína plasmática que une el bromuro de aclidinio. La unión del formoterol a proteínas plasmáticas es del 61–64 % (34 % principalmente con albúmina). No se produce saturación de uniones a concentraciones alcanzadas con dosis terapéuticas.

Biotransformación

El bromuro de aclidinio se hidroliza rápidamente y activamente a sus derivados alcohólicos y ácidos farmacológicamente inactivos. El nivel del metabolito ácido en plasma tras la inhalación es aproximadamente 100 veces mayor que el del metabolito alcohólico y de la sustancia activa sin cambios. La hidrólisis ocurre tanto químicamente (no enzimática) como enzimáticamente, mediante esterasas. La colinesterasa butirilcolinesterasa es la principal esterasa implicada en la hidrólisis en humanos. La baja biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio tras la administración por inhalación (< 5 %) se debe a que el bromuro de aclidinio sufre una hidrólisis sistémica y presistémica activa tanto en los pulmones como tras la administración oral. La biotransformación mediada por enzimas CYP450 desempeña un papel insignificante en el aclaramiento metabólico total del bromuro de aclidinio.

Los estudios in vitro mostraron que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos en dosis terapéuticas no inhiben ni inducen ninguna enzima del citocromo P450 (CYP450) y no inhiben la actividad de esterasas (carboxilesterasas, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa). Los estudios in vitro mostraron que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos no son sustratos ni inhibidores de la glicoproteína P. El formoterol se elimina principalmente por vía metabólica. La vía principal es la glucuronización directa con O-demetilación seguida de conjugación con glucurónido. Las isoformas del citocromo P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6 – participan en la O-demetilación del formoterol. El formoterol en concentraciones terapéuticas no inhibe las enzimas CYP450.

Eliminación

Tras la inhalación de Duaklir® Genair® 340 µg/12 µg, con recolección de plasma durante 24 horas tras la administración, el tiempo de semieliminación final del bromuro de aclidinio fue de 11 a 33 horas y para el formoterol de 12–18 horas. El valor medio del período de semieliminación efectivo (tiempo de semieliminación relacionado con la acumulación del fármaco bajo un régimen de dosificación conocido) para el aclidinio y el formoterol es aproximadamente de 10 horas (calculado a partir de la relación de acumulación).

Tras la administración intravenosa de 400 µg de bromuro de aclidinio marcado radiactivamente a voluntarios sanos, aproximadamente el 1 % de la dosis se excretó sin cambios en la orina. Hasta el 65 % de la dosis se excretó como metabolitos en la orina y hasta el 33 % como metabolitos en las heces. Tras la administración por inhalación a voluntarios sanos y pacientes con EPOC de 200 µg y 400 µg de bromuro de aclidinio, una cantidad muy pequeña, aproximadamente el 0,1 % de la dosis administrada, se excretó sin cambios en la orina, lo que indica que el aclaramiento renal desempeña un papel insignificante en el aclaramiento total del aclidinio del plasma. La mayor parte del formoterol administrado se transforma mediante metabolismo hepático y luego se excreta por los riñones. Tras la inhalación, el 6–9 % de la dosis liberada de formoterol se excreta en la orina sin cambios o como conjugados de formoterol.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos de aclidinio/formoterol en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada cuando se administra aclidinio o formoterol por separado. Por lo tanto, no se considera necesario un ajuste de dosis al administrar aclidinio/formoterol.

Pacientes con alteración de la función hepática y renal

No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función hepática o renal. Dado que no se requiere ajuste de dosis de aclidinio ni formoterol en pacientes con alteración de la función hepática o renal, no se considera necesario un ajuste de dosis al administrar aclidinio/formoterol.

Ascendencia racial

En habitantes de Japón y europeos, tras inhalaciones repetidas de Duaklir® Genair®, se observó un efecto sistémico similar de aclidinio y formoterol (según los parámetros AUC).

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos de seguridad, basados en estudios farmacológicos tradicionales de seguridad, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva, no revelaron riesgos especiales asociados con el uso de aclidinio y formoterol en humanos. En estudios preclínicos, los efectos de aclidinio sobre los órganos reproductivos (efectos fetotóxicos) y la fertilidad (ligera reducción en la frecuencia de concepción, número de cuerpos amarillos y muerte embrionaria pre y posimplantación) solo se observaron con dosis que exceden considerablemente la dosis máxima para humanos, lo que indica una baja relevancia para el uso clínico. En estudios con formoterol, con altos niveles de exposición sistémica, se observó reducción de la fertilidad (muerte embrionaria posimplantación) en ratas, así como reducción de la supervivencia posnatal y del peso medio al nacer. En ratas se observó un ligero aumento en la frecuencia de leucemia uterina; este efecto se considera característico de esta clase de roedores tras exposición prolongada a agonistas β2-adrenérgicos en dosis altas. Los estudios preclínicos que evaluaron el efecto de aclidinio/formoterol sobre parámetros cardiovasculares demostraron aumento de la frecuencia cardíaca y arritmias con dosis que exceden considerablemente la máxima dosis humana, lo que indica una baja relevancia clínica de estos efectos. Estos efectos son conocidos como reacciones a agonistas β2-adrenérgicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la EPOC

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Duaclir® Genair® con otros medicamentos anticolinérgicos y/o agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada, ya que no ha sido estudiada. Aunque no se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa in vivo con Duaclir® Genair®, se ha administrado simultáneamente con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la EPOC, incluidos broncodilatadores β2-adrenérgicos de acción corta, metilxantinas y corticosteroides inhalados, sin que se hayan observado signos clínicos de interacción medicamentosa.

Tratamiento de la hipocaliemia

La administración concomitante con derivados de las metilxantinas, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas β2-adrenérgicos; por tanto, su uso combinado requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

β-bloqueantes

Los β-bloqueantes pueden reducir el efecto de los agonistas β2-adrenérgicos o ejercer un efecto antagonista. Si se requiere el uso de β-bloqueantes (incluidas las gotas oftálmicas), se recomienda emplear β-bloqueantes cardioselectivos, aunque también deben utilizarse con precaución.

Otras interacciones farmacodinámicas

Debe administrarse Duaclir® Genair® con precaución a pacientes que tomen medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc, como inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos o macrólidos, ya que los efectos del formoterol, componente de Duaclir® Genair®, sobre el sistema cardiovascular podrían potenciarse con estos medicamentos. Los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc se asocian con un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares.

Interacciones metabólicas

Estudios in vitro han demostrado que la aclidinio, a la dosis terapéutica, o sus metabolitos no interactúan con medicamentos que son sustratos de la glucoproteína P (P-gp), ni con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) o por esterasas. El formoterol, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las enzimas CYP450 (véase la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Asma bronquial

El medicamento Duaclir® Geneyair® no debe utilizarse en pacientes con asma bronquial, ya que no se han realizado estudios clínicos del medicamento Duaclir® Geneyair® en asma.

Broncoespasmo paradójico

Durante los estudios clínicos no se observaron casos de broncoespasmo paradójico con el uso del medicamento Duaclir® Geneyair®. Sin embargo, el broncoespasmo paradójico se ha descrito con otras terapias inhalatorias. Si se produce un broncoespasmo paradójico, debe interrumpirse el uso del medicamento Duaclir® Geneyair® y considerarse una terapia alternativa.

No indicado para alivio de emergencia

El medicamento Duaclir® Geneyair® no está indicado para el tratamiento de ataques agudos de broncoespasmo.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Los agonistas β2-adrenérgicos pueden aumentar la frecuencia del pulso y la presión arterial. En electrocardiogramas (ECG), en algunos pacientes se han observado aplanamiento de la onda T, depresión del segmento ST y prolongación del intervalo QTc. Si se presentan estos efectos, puede ser necesario suspender el medicamento. Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada deben usarse con precaución en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QTc, antecedentes de prolongación del intervalo QTc o en aquellos que reciben tratamientos que afectan al intervalo QTc (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han observado arritmias cardíacas, incluyendo fibrilación auricular y taquicardia paroxística, tras la administración del medicamento Duaclir® Geneyair® (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, Duaclir® Geneyair® debe usarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, antecedentes de arritmias cardíacas o factores de riesgo de arritmias cardíacas.

Efectos sistémicos

El medicamento Duaclir® Geneyair® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular grave, trastornos convulsivos, tirotoxicosis y feocromocitoma.

El uso de agonistas β2-adrenérgicos en dosis altas puede provocar efectos metabólicos como hiperglucemia e hipokalemia. Durante los estudios clínicos de Fase III, la frecuencia de aumentos notorios de glucosa en sangre con el uso de Duaclir® Geneyair® fue baja (0,1 %) y similar a la observada con placebo. La hipokalemia suele ser reversible y no requiere terapia de reemplazo. En pacientes con EPOC grave, la hipokalemia puede agravarse por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hipokalemia aumenta la posibilidad de desarrollar arritmias cardíacas. Debido a su acción anticolinérgica, el medicamento Duaclir® Geneyair® debe usarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo cerrado (aunque el contacto directo del medicamento con los ojos es muy improbable). La sequedad bucal, que puede presentarse durante el tratamiento con medicamentos anticolinérgicos, puede asociarse con caries dental tras un uso prolongado.

Lactosa

El medicamento Duaclir® Geneyair® no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o alteración en la absorción de glucosa/galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso del medicamento Duaclir® Geneyair® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad para el feto solo a dosis que exceden ampliamente la dosis máxima de aclidinio para humanos. Además, se han observado efectos adversos en estudios de función reproductiva con formoterol a niveles muy altos de exposición sistémica (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

El medicamento Duaclir® Geneyair® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Lactancia

No se sabe si el aclidinio y/o sus metabolitos o el formoterol pasan a la leche materna. Dado que los estudios en animales han mostrado que pequeñas cantidades de aclidinio y/o sus metabolitos y de formoterol pasan a la leche, el uso de Duaclir® Geneyair® durante la lactancia debe considerarse solo si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el lactante.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado una ligera reducción de la fertilidad solo a dosis que exceden significativamente la dosis máxima de aclidinio y formoterol para humanos (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Se considera poco probable que Duaclir® Geneyair®, administrado a la dosis recomendada, afecte la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Duaclir® Geneyair® no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, la aparición de visión borrosa o mareo puede afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es 1 inhalación del medicamento Duaclir® Jenahaler® dos veces al día.

Si se omite una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible, y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual. Sin embargo, si ya casi es la hora de la siguiente dosis, no se debe administrar la dosis olvidada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

No existe experiencia en el uso del medicamento Duaclir® Jenahaler® para el tratamiento de la EPOC en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Vía de administración

Para inhalación.

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre el uso correcto del medicamento, ya que el inhalador Jenahaler® puede funcionar de manera diferente a otros inhaladores que hayan utilizado anteriormente. Se recomienda a los pacientes leer cuidadosamente las instrucciones de uso del medicamento Duaclir® Jenahaler®.

Antes del primer uso, abrir el envase precintado y extraer el inhalador. El envase y el desecante deben desecharse.

Instrucciones de uso

Conozca las partes del inhalador Jenahaler®

Antes del uso:

1. Antes del primer uso, abrir el envase y extraer el inhalador. El envase y el desecante deben desecharse.
2. No presione el botón naranja hasta que esté listo para usar el medicamento.
3. Retire la tapa protectora presionando ligeramente las flechas en ambos lados (figura B).

Paso 1: Preparar la dosis del medicamento

• Observe el orificio del embocadura y asegúrese de que no esté obstruido (figura C).
  • Compruebe la ventana de control de color (debe ser roja, figura C).

• Sujete el inhalador horizontalmente con el embocadura orientado hacia usted y el botón naranja hacia arriba (figura D).

Deténgase y compruebe:

• Asegúrese de que la ventana de control de color sea verde (figura G).

El medicamento está listo para la inhalación.

Continúe con la sección «Paso 2: Realizar la inhalación del medicamento»

• Con la cabeza en posición vertical, coloque el embocadura entre los labios y ciérrelos firmemente alrededor (figura J).

No debe mantener presionado el botón naranja durante la inhalación.

• Realice una inspiración fuerte y profunda por la boca. Continúe inhalando el mayor tiempo posible.

Si la inhalación se realiza correctamente, se escuchará un clic. Después de escuchar el clic, continúe inhalando el mayor tiempo posible. Algunos pacientes podrían no escuchar el clic. Utilice la ventana de control de color para asegurarse de que la inhalación se haya realizado correctamente.

• Saque el inhalador de la boca.
  • Retenga la respiración el mayor tiempo posible.
    • Espire lentamente, pero no dentro del inhalador.

Algunos pacientes podrían sentir la presencia de partículas en la boca, un sabor ligeramente dulce o amargo. No administre una dosis adicional del medicamento, incluso si no siente sabor alguno o no nota ningún efecto tras la inhalación.

Deténgase y compruebe:

• Asegúrese de que la ventana de control de color sea roja (figura K). Esto indica que la inhalación del medicamento se ha realizado correctamente.

Qué hacer si la ventana de control de color permanece verde tras la inhalación (figura L).

Información adicional

Qué hacer si ha preparado accidentalmente una dosis del medicamento

Guarde el inhalador con la tapa protectora puesta hasta el próximo uso programado, luego retire la tapa y continúe con el punto 1.6.

Cómo funciona el indicador de dosis

• El indicador de dosis muestra el número total de dosis del medicamento que quedan en el inhalador (figura N).
• En el primer uso, el inhalador contiene al menos 60 dosis o al menos 30 dosis, según el tamaño del envase.
• Cada vez que se prepara una dosis del medicamento presionando el botón naranja, el indicador de dosis avanza ligeramente hacia el siguiente número (50, 40, 30, 20, 10 o 0).

Cuándo necesita un nuevo inhalador

Necesita un nuevo inhalador:

• Si su inhalador está dañado o ha perdido la tapa protectora, o
• Cuando en el indicador de dosis aparezcan franjas rojas, lo que indica que se acerca la última dosis del medicamento (figura N), o
• Cuando su inhalador esté vacío (figura O).

El indicador de dosis avanza ligeramente desde 60 hasta 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Cómo saber si su inhalador está vacío

Cuando el botón naranja no regrese completamente a su posición superior y permanezca bloqueado en una posición intermedia, esto indicará que se ha preparado la última dosis del medicamento (figura O). Aunque el botón naranja esté bloqueado, podrá administrar la última dosis. Después de esto, el inhalador no podrá volver a usarse y deberá comenzar a utilizar uno nuevo.

Cómo limpiar el inhalador

NUNCA debe usar agua para limpiar el inhalador, ya que podría dañar el medicamento. No se debe lavar el inhalador, pero si es necesario, puede limpiar el embocadura con un paño seco o una toallita de papel.

Niños

El medicamento Duaclir® Jenahaler® no se recomienda para niños (menores de 18 años) debido a la falta de experiencia clínica suficiente en esta categoría de pacientes con EPOC.

Sobredosis

La información sobre el tratamiento en caso de sobredosis con el medicamento Duaclir® Jenahaler® es limitada. Dosis altas de bromuro de aclidinio pueden provocar síntomas de efecto anticolinérgico y/o β2-adrenérgico; los síntomas más frecuentes incluyen visión borrosa, sequedad de boca, náuseas, calambres musculares, temblores, dolor de cabeza, palpitaciones e hipertensión arterial. En caso de sobredosis, debe suspenderse la administración del medicamento Duaclir® Jenahaler®. Se recomienda terapia de soporte y tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad se basa en la experiencia obtenida con el uso del medicamento Duaklir® Genair® y sus componentes individuales.

Resumen del perfil de seguridad

La experiencia sobre la seguridad del medicamento Duaklir® Genair® comprende el período de estudios clínicos con una duración de hasta 12 meses con la dosis terapéutica recomendada, así como la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas asociadas al uso del medicamento Duaklir® Genair® fueron similares a las observadas con sus componentes individuales. Dado que el medicamento Duaklir® Genair® contiene aclidinio y formoterol, se pueden esperar los mismos tipo y grado de gravedad de reacciones adversas conocidas para cada uno de sus componentes cuando se utiliza Duaklir® Genair®.

Las reacciones adversas más frecuentes con el medicamento Duaklir® Genair® son nasofaringitis (7,9 %) y cefalea (6,8 %).

Tabla de reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico del medicamento Duaklir® Genair® se llevó a cabo con pacientes con EPOC de grado moderado o grave. En total, 1222 pacientes recibieron el medicamento Duaklir® Genair® 340 µg/12 µg. La frecuencia de las reacciones adversas que se indican a continuación se estableció según las tasas generales de aparición de reacciones adversas asociadas al uso del medicamento Duaklir® Genair® en el análisis conjunto de estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de fase III con una duración mínima de 6 meses, o según la experiencia con sus componentes individuales, o según los resultados de estudios poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años. Utilizar dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación. Conservar el inhalador en su envase original hasta el inicio de su uso. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

60 dosis de polvo en un inhalador, 1 o 3 inhaladores en una bolsa laminada de aluminio cada uno, junto con una bolsita desecante, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Industrias Farmacéuticas Almirall S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcelona), España.

Titular del registro.

Berlin-Chemie AG.

Domicilio del titular del registro.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.