Duaklir® Genewair®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Duaklir® Genewair®

Composizione:

sostanze attive: bromuro di aclidinio / aclidinium bromide, fumarato di formoterolo diidrato / formoterol fumarate dehydrate;

1 dose erogata (dose uscita dal boccaglio) contiene 396 µg di bromuro di aclidinio, equivalente a 340 µg di aclidinio, e 11,8 µg di fumarato di formoterolo diidrato. Ciò corrisponde a una dose misurata di 400 µg di bromuro di aclidinio, corrispondente a 343 µg di aclidinio, e a una dose misurata di 12 µg di fumarato di formoterolo diidrato;

sostanza eccipiente: ogni dose misurata contiene 11,6 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per inalazione.

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere granulare bianca o quasi bianca, libera da agglomerati visibili o inclusioni estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sull'apparato respiratorio. Medicinali utilizzati nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Agenti adrenergici, inalatori. Agenti adrenergici in associazione con agenti anticolinergici, comprese le associazioni triple con corticosteroidi. Formoterolo e bromuro di aclidinio. Codice ATC R03AL05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Duaklir® Genewair® contiene due broncodilatatori: aclidinio, un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (noto anche per il suo effetto anticolinergico), e formoterolo, un β2-agonista a lunga durata d'azione. La combinazione di queste due sostanze con meccanismi d'azione diversi produce un effetto additivo rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente. A causa della diversa densità dei recettori muscarinici e dei recettori β2-adrenergici nelle vie aeree centrali e periferiche, gli antagonisti muscarinici dovrebbero essere più efficaci nel dilatare le vie aeree centrali, mentre i β2-agonisti dovrebbero essere più efficaci nel dilatare le vie aeree periferiche. Si prevede che la dilatazione sia delle vie aeree centrali che periferiche nella terapia combinata abbia un effetto positivo sulla funzione polmonare.

L'aclidinio è un antagonista muscarinico selettivo e competitivo con un tempo di permanenza più lungo sui recettori M3 rispetto ai recettori M2. I recettori M3 mediano il rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree. L'aclidinio bromuro inalato agisce localmente nei polmoni come antagonista dei recettori M3 della muscolatura liscia delle vie aeree e induce la dilatazione bronchiale. È stato dimostrato inoltre che l'aclidinio ha un effetto positivo sui pazienti con BPCO, alleviando i sintomi, migliorando lo stato di salute specifico per questa malattia, riducendo la frequenza delle esacerbazioni e aumentando la tolleranza all'esercizio fisico. L'aclidinio bromuro viene rapidamente degradato nel plasma sanguigno, pertanto il numero di reazioni avverse anticolinergiche sistemiche è basso.

Il formoterolo è un potente β2-agonista selettivo. La broncodilatazione avviene per rilassamento diretto della muscolatura liscia delle vie aeree, dovuto all'aumento del contenuto di AMP ciclico mediato dall'attivazione dell'adenilato ciclasi. Oltre al miglioramento della funzione polmonare, è stato dimostrato che il formoterolo allevia i sintomi della malattia e migliora la qualità della vita dei pazienti con BPCO.

Farmacodinamica

Gli studi di efficacia clinica hanno mostrato che il medicinale Duaklir® Genewair® garantisce un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato nel primo secondo della manovra di espirazione forzata [FEV1]) già dopo più di 12 ore dall'applicazione.

Il medicinale Duaklir® Genewair® ha dimostrato un rapido inizio d'azione entro 5 minuti dal primo inalazione rispetto al placebo (p < 0,0001). L'inizio d'azione del medicinale Duaklir® Genewair® è stato simile a quello del formoterolo alla dose di 12 mcg, un β2-agonista ad azione rapida. L'effetto massimo di broncodilatazione (picco FEV1) rispetto al valore iniziale è stato osservato già dal primo giorno (304 ml) e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 6 mesi (326 ml).

Elettrofisiologia cardiaca

Nello studio clinico di fase III della durata di 6–12 mesi, che ha coinvolto 4000 pazienti con BPCO, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante del medicinale Duaklir® Genewair® sui parametri dell'ECG (incluso l'intervallo QT) rispetto ad aclidinio, formoterolo e placebo. Non è stato rilevato alcun effetto clinicamente significativo del medicinale Duaklir® Genewair® sul ritmo cardiaco durante il monitoraggio Holter delle 24 ore in un sottogruppo di 551 pazienti (114 dei quali assumevano Duaklir® Genewair® due volte al giorno).

Efficacia clinica e sicurezza

La fase III del programma di sviluppo clinico ha coinvolto 4000 pazienti con diagnosi clinica di BPCO. Questa fase comprendeva due studi randomizzati, controllati con placebo e con farmaco attivo di confronto della durata di 6 mesi (ACLIFORM-COPD e AUGMENT), un'estensione di 6 mesi dello studio AUGMENT e un ulteriore studio randomizzato controllato della durata di 12 mesi. Durante questi studi, ai pazienti era permesso continuare la terapia abituale con corticosteroidi inalatori, corticosteroidi orali a basse dosi, ossigenoterapia (se inferiore a 15 ore/giorno) o metilxantine; era inoltre consentito l'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso. L'efficacia è stata valutata in base alle misurazioni della funzione polmonare, agli esiti sintomatici specifici per questa malattia, all'uso di farmaci di soccorso e alla frequenza delle esacerbazioni. Negli studi a lungo termine sulla sicurezza, Duaklir® Genewair® ha dimostrato un'efficacia costante con un uso superiore a 1 anno, senza osservazione di tachifilassi.

Effetto sulla funzione polmonare

L'uso del medicinale Duaklir® Genewair® 340 mcg/12 mcg due volte al giorno ha garantito in modo costante un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurata come FEV1, capacità vitale forzata e volume espiratorio massimo) rispetto al placebo. Negli studi di fase III, un effetto broncodilatatore clinicamente significativo è stato osservato entro 5 minuti dall'applicazione della prima dose e si è mantenuto per l'intero intervallo tra le somministrazioni. Un effetto sostenuto è stato osservato negli studi di fase III della durata di 6 mesi e 1 anno. Il FEV1 a 1 ora dall'assunzione del farmaco e il FEV1 minimo (rispetto a 400 mcg di aclidinio e 12 mcg di formoterolo rispettivamente) sono stati stabiliti come endpoint primari combinati in entrambi gli studi di fase III della durata di 6 mesi al fine di dimostrare l'effetto broncodilatatore di formoterolo e aclidinio nel medicinale Duaklir® Genewair®.

Nello studio ACLIFORM-COPD, il medicinale Duaklir® Genewair® ha dimostrato un aumento del FEV1 a 1 ora dall'assunzione rispetto al placebo e all'aclidinio: 299 ml e 125 ml rispettivamente (per entrambi p < 0,0001), nonché un aumento del FEV1 minimo rispetto al placebo e al formoterolo: 143 ml e 85 ml rispettivamente (per entrambi p < 0,0001). Nello studio AUGMENT, il medicinale Duaklir® Genewair® ha dimostrato un aumento del FEV1 a 1 ora dall'assunzione rispetto al placebo e all'aclidinio: 284 ml e 108 ml rispettivamente (per entrambi p < 0,0001), nonché un aumento del FEV1 minimo rispetto al placebo e al formoterolo: 130 ml (p < 0,0001) e 45 ml (p = 0,01) rispettivamente.

Effetto positivo sulla riduzione dei sintomi e sullo stato di salute specifico per la malattia

Dissnea e altri sintomi

Duaklir® Genewair® ha garantito una riduzione clinicamente significativa della dispnea (valutata tramite l'indice dinamico della dispnea [TDI]), con un miglioramento del punteggio dell'indice focale TDI dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo di 1,29 unità nello studio ACLIFORM-COPD (p < 0,001) e di 1,44 unità nello studio AUGMENT (p < 0,0001). La percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio dell'indice focale TDI (definito come un aumento di almeno 1 unità) è stata più alta nei pazienti che assumevano Duaklir® Genewair® rispetto al gruppo placebo nello studio ACLIFORM-COPD (64,8 % rispetto al 45,5 %; p < 0,001) e nello studio AUGMENT (58,1 % rispetto al 36,6 %; p < 0,0001). Un'analisi combinata di questi due studi ha dimostrato che il medicinale Duaklir® Genewair® determina un miglioramento statisticamente significativo del punteggio dell'indice focale TDI rispetto all'aclidinio (0,4 unità, p = 0,016) o al formoterolo (0,5 unità, p = 0,009). Inoltre, la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio dell'indice focale TDI è stata più alta nel gruppo Duaklir® Genewair® rispetto ai gruppi aclidinio o formoterolo (61,9 % rispetto al 55,7 % e al 57,0 % rispettivamente; p = 0,056 e p = 0,100 rispettivamente). Il medicinale Duaklir® Genewair® ha alleviato i sintomi diurni della BPCO, come dispnea, "sintomi toracici" (sintomi delle vie aeree), tosse ed eliminazione di espettorato (valutati tramite il punteggio totale E-RS), nonché i sintomi notturni generali, i sintomi mattutini generali e i sintomi che limitano l'attività mattutina, rispetto al placebo, all'aclidinio e al formoterolo, anche se il miglioramento non è stato sempre statisticamente significativo. Aclidinio/formoterolo non ha ridotto in modo statisticamente significativo, rispetto al placebo, il numero medio di risvegli notturni causati dai sintomi della BPCO.

Qualità della vita correlata allo stato di salute

Il medicinale Duaklir® Genewair® ha garantito un miglioramento clinicamente significativo della qualità della vita correlata allo stato di salute (valutata tramite il questionario respiratorio dell'ospedale di St. George [SGRQ]) nello studio AUGMENT, in cui il miglioramento del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo è stato di -4,35 unità (p < 0,0001). La percentuale di pazienti nello studio AUGMENT con un miglioramento clinicamente significativo rispetto ai valori basali del punteggio totale SGRQ (definito come un miglioramento di almeno 4 unità) è stata più alta nel gruppo Duaklir® Genewair® rispetto al gruppo placebo (58,2 % rispetto al 38,7 % rispettivamente; p < 0,001). Nello studio ACLIFORM-COPD è stato osservato un lieve miglioramento del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo a causa di una marcata reazione placebo (p = 0,598); la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento clinicamente significativo rispetto ai valori basali è stata del 55,3 % nel gruppo Duaklir® Genewair® e del 53,2 % nel gruppo placebo (p = 0,669). In un'analisi combinata dei due studi sopra menzionati, è stato dimostrato che il medicinale Duaklir® Genewair® determina un miglioramento significativo del punteggio totale SGRQ rispetto al formoterolo (‑1,7 unità; p = 0,018) o all'aclidinio (-0,79 unità; p = 0,273). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti che assumevano Duaklir® Genewair® ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale SGRQ rispetto ai gruppi aclidinio e formoterolo (56,6 % rispetto al 53,9 % e al 52,2 % rispettivamente; p = 0,603 e p = 0,270 rispettivamente).

Riduzione della frequenza delle esacerbazioni della BPCO

Un'analisi pooled dell'efficacia di due studi di fase III della durata di 6 mesi ha dimostrato una riduzione significativa (del 29 %) della frequenza delle esacerbazioni moderate o gravi (che richiedono trattamento con antibiotici o corticosteroidi o che portano all'ospedalizzazione) con Duaklir® Genewair® rispetto al placebo (frequenza per paziente all'anno: 0,29 rispetto a 0,42 rispettivamente; p = 0,036).

Inoltre, il medicinale Duaklir® Genewair® ha ritardato il tempo della prima esacerbazione moderata o grave rispetto al placebo (hazard ratio 0,70; p = 0,027).

Utilizzo di farmaci di soccorso

Il medicinale Duaklir® Genewair® ha ridotto l'utilizzo di farmaci di soccorso durante 6 mesi rispetto al placebo (di 0,9 inalazioni al giorno [p < 0,0001]), all'aclidinio (di 0,4 inalazioni al giorno [p < 0,001]) e al formoterolo (di 0,2 inalazioni al giorno [p = 0,062]).

Parametri funzionali del volume polmonare, tolleranza all'esercizio fisico e attività fisica

L'effetto del medicinale Duaklir® Genewair® sui parametri funzionali del volume polmonare, sulla tolleranza all'esercizio fisico e sull'attività fisica è stato studiato per 8 settimane in uno studio clinico parallelo, randomizzato e controllato con placebo su pazienti con BPCO e iperinflazione polmonare (capacità residua funzionale [CRF] > 120 %). Dopo 4 settimane di trattamento con Duaklir® Genewair®, è stato osservato un miglioramento della CRF mattutina (minima) prima della somministrazione del farmaco rispetto al basale (endpoint primario dello studio) rispetto al gruppo placebo, sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa (-0,125 l; intervallo di confidenza [IC] 95 % -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Poiché non è stata raggiunta la significatività statistica rispetto all'endpoint primario dello studio, l'analisi di tutti i valori p per gli endpoint secondari è stata condotta utilizzando un livello di significatività nominale dello 0,05 e non può essere ottenuto un rapporto statistico formale.

L'uso del medicinale Duaklir® Genewair® ha determinato un miglioramento dei parametri funzionali del volume polmonare 2–3 ore dopo l'assunzione rispetto al gruppo placebo (capacità polmonare funzionale [CPF]) (CPF -0,366 l [IC 95 % -0,515, -0,216; p < 0,0001]; volume residuo [VR] -0,465 l [IC 95 % -0,648, -0,281; p < 0,0001] e volume inspiratorio massimo [VIM] 0,293 l [IC 95 % 0,208, 0,378; p < 0,0001]). L'uso di Duaklir® Genewair® ha inoltre determinato un miglioramento della tolleranza all'esercizio fisico rispetto al placebo dopo 8 settimane di trattamento (55 secondi [IC 95 % 5,6, 104,8; p = 0,0292]; valore basale 456 secondi). Dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento con Duaklir® Genewair®, è stato osservato un aumento del numero di passi percorsi rispetto al placebo (731 passi/giorno; IC 95 % 279, 1181; p = 0,0016) e una riduzione della percentuale (%) di pazienti con bassa attività fisica (˂ 6000 passi/giorno) [40,8 % rispetto al 54,5 %; p < 0,0001]. Nei pazienti che assumevano Duaklir® Genewair® rispetto al gruppo placebo è stato osservato un miglioramento dei punteggi della scala «PROactive» (p = 0,0002), progettata per valutare l'attività fisica dei pazienti con BPCO. Un programma di modifica dello stile di vita è stato aggiunto a entrambi i gruppi di trattamento per ulteriori 4 settimane. Il numero di passi percorsi al giorno nel gruppo Duaklir® Genewair® non è cambiato e ha raggiunto 510 passi/giorno rispetto al gruppo placebo (p = 0,1588); la percentuale (%) di pazienti con bassa attività fisica (< 6000 passi/giorno) rispetto al gruppo placebo è diminuita (41,5 % rispetto al 50,4 %; p = 0,1134).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Duaklir® Genewair® in tutte le sottopopolazioni pediatriche con BPCO (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica.

Quando aclidinio e formoterolo sono somministrati per inalazione in combinazione, la farmacocinetica di ciascuna sostanza non ha mostrato differenze significative rispetto alla farmacocinetica quando somministrata singolarmente.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di una dose singola di Duaklir® Genewair® 340 mcg/12 mcg, aclidinio e formoterolo vengono rapidamente assorbiti, raggiungendo la massima concentrazione nel plasma entro 5 minuti dall'inalazione nei volontari sani e entro 24 minuti nei pazienti con BPCO. Le concentrazioni di picco nel plasma di aclidinio e formoterolo allo stato stazionario, osservate nei pazienti con BPCO che assumevano Duaklir® Genewair® due volte al giorno per 5 giorni, sono state raggiunte entro 5 minuti dall'inalazione e sono state rispettivamente di 128 pg/ml e 17 pg/ml.

Distribuzione

La quantità totale di aclidinio inalato tramite l'inhalatore Genewair® che raggiunge i polmoni è di circa il 30 % della dose misurata. Il legame di aclidinio alle proteine plasmatiche in vitro è probabilmente attribuibile al legame dei metaboliti alle proteine a causa della rapida idrolisi dell'aclidinio bromuro nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è del 87 % per il metabolita acido e del 15 % per il metabolita alcolico. La principale proteina plasmatica che lega l'aclidinio bromuro è l'albumina. Il legame di formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61–64 % (34 % prevalentemente con albumina). Non si verifica saturazione dei legami alle concentrazioni raggiunte con dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

L'aclidinio bromuro viene rapidamente ed estesamente idrolizzato nei suoi derivati alcolici e acidi farmacologicamente inattivi. Il livello del metabolita acido nel plasma dopo inalazione è circa 100 volte superiore a quello del metabolita alcolico e della sostanza attiva inalterata. L'idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) che enzimatica, tramite esterasi. L'esterasi principale coinvolta nell'idrolisi nell'uomo è la butirilcolinesterasi. La bassa biodisponibilità assoluta dell'aclidinio bromuro per via inalatoria (< 5 %) è dovuta al fatto che l'aclidinio bromuro subisce un'intensa idrolisi sistemica e presistemica sia nei polmoni che dopo somministrazione orale. La biotrasformazione tramite enzimi CYP450 gioca un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale dell'aclidinio bromuro.

Studi in vitro hanno mostrato che l'aclidinio bromuro, alla dose terapeutica, o i suoi metaboliti non inibiscono né inducono alcun enzima del citocromo P450 (CYP450) e non inibiscono l'attività delle esterasi (carbossilesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). Studi in vitro hanno mostrato che l'aclidinio bromuro o i suoi metaboliti non sono substrati né inibitori della glicoproteina P. Il formoterolo viene eliminato principalmente per via metabolica. Il percorso principale è la glucuronizzazione diretta con O-demetilazione seguita da coniugazione con glucuronide. Gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6 – partecipano all'O-demetilazione del formoterolo. Il formoterolo alle concentrazioni terapeutiche non inibisce gli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo l'inalazione di Duaklir® Genewair® 340 mcg/12 mcg, il tempo di emivita terminale dell'aclidinio bromuro, misurato nel plasma per 24 ore dopo la somministrazione, è stato compreso tra 11 e 33 ore, mentre per il formoterolo è stato di 12–18 ore. Il valore medio del tempo di emivita efficace (tempo di emivita corrispondente all'accumulo del farmaco con un regime noto) sia per aclidinio che per formoterolo è di circa 10 ore (calcolato in base al rapporto di accumulo).

Dopo somministrazione endovenosa di 400 mcg di aclidinio bromuro marcato radioattivamente a volontari sani, circa l'1 % della dose è stato eliminato inalterato nelle urine. Fino al 65 % della dose è stato eliminato come metaboliti nelle urine e fino al 33 % come metaboliti nelle feci. Dopo somministrazione inalatoria di 200 mcg e 400 mcg di aclidinio bromuro a volontari sani e pazienti con BPCO, una quantità molto piccola, circa lo 0,1 % della dose assunta, è stata eliminata inalterata nelle urine, indicando che la clearance renale gioca un ruolo trascurabile nella clearance totale di aclidinio dal plasma. La maggior parte del formoterolo assunto viene trasformato tramite metabolismo epatico e poi eliminato dai reni. Dopo inalazione, il 6–9 % della dose rilasciata di formoterolo viene eliminato nelle urine in forma inalterata o come coniugati di formoterolo.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Studi farmacocinetici con aclidinio/formoterolo non sono stati condotti su pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti anziani quando aclidinio o formoterolo sono somministrati singolarmente. Pertanto, quando si utilizza aclidinio/formoterolo, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica o renale. Poiché non è necessaria alcuna correzione della dose né per aclidinio né per formoterolo nei pazienti con compromissione epatica o renale, non è necessaria alcuna correzione della dose quando si utilizza aclidinio/formoterolo.

Appartenenza razziale

Negli abitanti del Giappone e nei caucasici, dopo inalazioni ripetute di Duaklir® Genewair®, è stato osservato un effetto sistemico simile di aclidinio e formoterolo (misurato come AUC).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza, basati su studi farmacologici tradizionali di sicurezza, tossicità con somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo legati all'uso di aclidinio e formoterolo. Negli studi preclinici, gli effetti di aclidinio sugli organi riproduttivi (effetti fetotossici) e sulla fertilità (lieve riduzione della frequenza di concepimento, del numero di corpi gialli e della mortalità embrionale pre- e post-impianto) sono stati osservati solo con dosi molto superiori alla dose massima per l'uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica. Negli studi con formoterolo, con alti livelli di esposizione sistemica, è stata osservata una riduzione della fertilità (mortalità embrionale post-impianto) nei ratti, nonché una riduzione della sopravvivenza postnatale e del peso alla nascita. Nei ratti è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di leucemia uterina; tale effetto è considerato tipico per questa classe di roditori con esposizione prolungata a β2-agonisti in alte dosi. Studi preclinici sull'effetto di aclidinio/formoterolo sui parametri cardiovascolari hanno mostrato un aumento della frequenza cardiaca e aritmie con dosi molto superiori alla massima dose umana, indicando una scarsa rilevanza clinica di tali effetti. Questi effetti sono noti come reazioni ai β2-agonisti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia broncodilatatrice di mantenimento per il sollievo dei sintomi della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali utilizzati per il trattamento della BPCO

L’uso concomitante del medicinale Duaklir® Genewair® con altri medicinali anticolinergici e/o β₂-agonisti a lunga durata d’azione non è raccomandato, poiché non è stato studiato. Sebbene non siano stati effettuati studi formali sulle interazioni farmacologiche con Duaklir® Genewair® in vivo, il medicinale è stato utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali impiegati nel trattamento della BPCO, inclusi β₂-agonisti broncodilatatori a breve durata d’azione, metilxantine e corticosteroidi inalatori, senza manifestazioni cliniche di interazioni farmacologiche.

Trattamento dell’ipokaliemia

L’uso concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l’eventuale effetto ipokaliemizzante dei β₂-agonisti; pertanto, l’associazione richiede cautela (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

β-bloccanti

I β-bloccanti possono ridurre l’effetto dei β₂-agonisti o esercitare un’azione antagonista. Se necessario l’uso di β-bloccanti (inclusi colliri), si raccomanda l’impiego di β-bloccanti cardioselettivi, sebbene anch’essi debbano essere utilizzati con cautela.

Altre interazioni farmacodinamiche

Duaklir® Genewair® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l’intervallo QTc, come inibitori della monoaminoossidasi, antidepressivi triciclici, antistaminici o macrolidi, poiché l’effetto di formoterolo, contenuto in Duaklir® Genewair®, sul sistema cardiovascolare potrebbe essere potenziato da tali medicinali. I medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc sono associati a un aumentato rischio di aritmie ventricolari.

Interazioni metaboliche

Studi in vitro hanno dimostrato che aclidinio, alla dose terapeutica, o i suoi metaboliti non interagiscono con medicinali substrato della glicoproteina P (P-gp), né con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) o dalle esterasi. Formoterolo, alle concentrazioni terapeutiche, non inibisce gli enzimi CYP450 (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Caratteristiche d'uso.

Asma bronchiale

Il medicinale Duaklir® Genewair® non deve essere utilizzato nell'asma bronchiale, poiché studi clinici con Duaklir® Genewair® nell'asma non sono stati condotti.

Broncospasmo paradossale

Durante gli studi clinici non sono stati osservati casi di broncospasmo paradossale con l'uso di Duaklir® Genewair®. Tuttavia, il broncospasmo paradossale è stato osservato con altre terapie inalatorie. In caso di insorgenza di broncospasmo paradossale, l'uso di Duaklir® Genewair® deve essere interrotto e deve essere valutata un'alternativa terapeutica.

Non indicato per il trattamento di emergenza

Duaklir® Genewair® non è indicato per il trattamento di attacchi acuti di broncospasmo.

Effetti sul sistema cardiovascolare

I farmaci β2-agonisti possono aumentare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa; nell'elettrocardiogramma (ECG) di alcuni pazienti si è osservata appiattimento dell'onda T, depressione del segmento ST e allungamento dell'intervallo QTc. In caso di comparsa di tali effetti, potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento. I β2-agonisti a lunga durata d'azione devono essere usati con cautela nei pazienti con sindrome da allungamento dell'intervallo QTc, con anamnesi di allungamento dell'intervallo QTc o in terapia con farmaci che influenzano l'intervallo QTc (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aritmie cardiache, inclusa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica, sono state osservate dopo l'uso di Duaklir® Genewair® (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Pertanto, Duaklir® Genewair® deve essere usato con cautela nei pazienti con aritmie cardiache, anamnesi di aritmie cardiache o fattori di rischio per aritmie cardiache.

Effetti sistemici

Duaklir® Genewair® deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari, disturbi convulsivi, tireotossicosi e feocromocitoma.

L'uso di β2-agonisti in dosi elevate può causare effetti metabolici come iperglicemia e ipokaliemia. Negli studi clinici di fase III, la frequenza di aumenti significativi della glicemia con Duaklir® Genewair® è stata bassa (0,1%) e simile a quella osservata con placebo. L'ipokaliemia è generalmente reversibile e non richiede terapia sostitutiva. Nei pazienti con BPCO grave, l'ipokaliemia può essere aggravata dall'ipossia e dalla terapia concomitante (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'ipokaliemia aumenta il rischio di aritmie cardiache. A causa dell'azione anticolinergica, Duaklir® Genewair® deve essere usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso (nonostante il contatto diretto del medicinale con gli occhi sia molto improbabile). La secchezza orale, osservata durante il trattamento con farmaci anticolinergici, può essere associata a carie dentale se il trattamento è prolungato.

Lattosio

Duaklir® Genewair® non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza congenita di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Duaklir® Genewair® in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità fetale solo a dosi molto superiori alla dose massima di aclidinio nell'uomo. Inoltre, effetti indesiderati sono stati osservati negli studi sulla funzione riproduttiva con formoterolo a livelli di esposizione sistemica molto elevati (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»).

Duaklir® Genewair® deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se aclidinio e/o i suoi metaboliti o formoterolo passino nel latte materno. Poiché studi sugli animali hanno dimostrato che piccole quantità di aclidinio e/o i suoi metaboliti e formoterolo passano nel latte, l'uso di Duaklir® Genewair® durante l'allattamento deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera qualsiasi potenziale rischio per il neonato.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato una lieve riduzione della fertilità solo a dosi molto superiori alla dose massima di aclidinio e formoterolo nell'uomo (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»). Si ritiene improbabile che Duaklir® Genewair®, somministrato alla dose raccomandata, influisca sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Duaklir® Genewair® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, la comparsa di disturbi visivi o vertigini può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

La dose raccomandata è di 1 inalazione del medicinale Duaklir® Genewair® due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile, mentre la dose successiva deve essere assunta all’ora abituale. Tuttavia, se l’ora prevista per la dose successiva è ormai prossima, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

Non esiste esperienza nell’uso del medicinale Duaklir® Genewair® per il trattamento della BPCO in bambini e adolescenti (sotto i 18 anni).

Modalità di somministrazione

Per inalazione.

I pazienti devono essere istruiti sull’uso corretto del medicinale, poiché l’inalatore Genewair® può funzionare in modo diverso rispetto ad altri inalatori precedentemente utilizzati. Si raccomanda ai pazienti di leggere attentamente il foglietto illustrativo del medicinale Duaklir® Genewair®.

Prima del primo utilizzo, aprire l’imballaggio sigillato ed estrarre l’inalatore. L’imballaggio e l’essiccante devono essere eliminati.

Istruzioni per l’uso

Familiarizzazione con le parti dell’inalatore Genewair®

Prima dell’uso:

1. Prima del primo utilizzo, aprire l’imballaggio ed estrarre l’inalatore. L’imballaggio e l’essiccante devono essere eliminati.
2. Non premere il pulsante arancione finché non si è pronti a utilizzare il medicinale.
3. Rimuovere il cappuccio premendo leggermente sulle frecce su entrambi i lati (figura B).

Passo 1: Preparare la dose del medicinale

• Controllare l’apertura del boccaglio per assicurarsi che non sia ostruita (figura C).
  • Controllare la finestra del controllo colore (deve essere rossa, figura C).

• Tenere l’inalatore orizzontalmente con il boccaglio rivolto verso di sé e il pulsante arancione rivolto verso l’alto (figura D).

Fermarsi e verificare:

• Assicurarsi che la finestra del controllo colore sia verde (figura G).

Il medicinale è pronto per l’inalazione.

Procedere al paragrafo «Passo 2: Eseguire l’inalazione del medicinale»

• Tenendo la testa in posizione verticale, inserire il boccaglio tra le labbra e chiudere saldamente le labbra intorno ad esso (figura J).

Non è necessario tenere premuto il pulsante arancione durante l’inspirazione.

• Effettuare un’inspirazione profonda e vigorosa attraverso la bocca. Continuare a inspirare per il tempo più lungo possibile.

Se l’inalazione è eseguita correttamente, si sentirà un clic. Dopo aver udito il clic, continuare a inspirare per il tempo più lungo possibile. Alcuni pazienti potrebbero non udire il clic. Utilizzare la finestra del controllo colore per verificare che l’inalazione sia stata eseguita correttamente.

• Rimuovere l’inalatore dalla bocca.
  • Trattenere il respiro per il tempo più lungo possibile.
    • Espirare lentamente, ma non nell’inalatore.

Alcuni pazienti potrebbero avvertire una sensazione di granulosità in bocca o un lieve sapore dolce o amaro. Non assumere una dose aggiuntiva del medicinale, anche se non si avverte alcun sapore o non si sente nulla dopo l’inalazione.

Fermarsi e verificare:

• Assicurarsi che la finestra del controllo colore sia rossa (figura K). Ciò indica che l’inalazione del medicinale è stata eseguita correttamente.

Cosa fare se la finestra del controllo colore rimane verde dopo l’inalazione (figura L).

Informazioni aggiuntive

Cosa fare se si è preparata accidentalmente una dose del medicinale?

Conservare l’inalatore con il cappuccio protettivo applicato fino al momento previsto per l’assunzione del medicinale, quindi rimuovere il cappuccio e procedere al punto 1.6.

Come funziona l’indicatore del dosaggio?

• L’indicatore del dosaggio mostra il numero totale di dosi rimanenti nel dispositivo (figura N).
• Al primo utilizzo, l’inalatore contiene almeno 60 dosi o almeno 30 dosi, a seconda della confezione.
• Ogni volta che si prepara una dose premendo il pulsante arancione, l’indicatore del dosaggio si sposta leggermente verso il numero successivo (50, 40, 30, 20, 10 o 0).

Quando è necessario un nuovo inalatore?

È necessario un nuovo inalatore:

• Se l’inalatore risulta danneggiato o se si perde il cappuccio, oppure
• Quando appaiono delle strisce rosse sull’indicatore del dosaggio, a indicare l’avvicinarsi dell’ultima dose (figura N), oppure
• Quando l’inalatore è vuoto (figura O).

L’indicatore del dosaggio si sposta gradualmente da 60 a 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Come capire che l’inalatore è vuoto?

Quando il pulsante arancione non torna completamente nella sua posizione superiore ma rimane bloccato in posizione intermedia, ciò indica che è stata preparata l’ultima dose del medicinale (figura O). Anche se il pulsante arancione è bloccato, sarà comunque possibile assumere l’ultima dose. Dopo di ciò, l’inalatore non potrà più essere utilizzato e sarà necessario iniziare a usare un nuovo inalatore.

Come pulire l’inalatore?

NON SI DEVE MAI utilizzare acqua per pulire l’inalatore, poiché ciò potrebbe danneggiare il medicinale. L’inalatore non deve essere lavato, ma se necessario, il boccaglio può essere pulito con un panno asciutto o un fazzoletto di carta.

Pazienti pediatrici

Il medicinale Duaklir® Genewair® non è raccomandato per i bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente nel trattamento della BPCO in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

I dati riguardo al trattamento del sovradosaggio con il medicinale Duaklir® Genewair® sono limitati. Dosi elevate di bromuro di aclidinio possono causare sintomi di attività anticolinergica e/o β2-adrenergica; i sintomi più comuni includono offuscamento della vista, bocca secca, nausea, crampi muscolari, tremori, cefalea, palpitazioni e ipertensione arteriosa. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l’assunzione del medicinale Duaklir® Genewair®. È indicata una terapia di supporto e sintomatica.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza si basa sull'esperienza acquisita con l'uso del medicinale Duaklir® Genewair® e dei suoi singoli componenti.

Profilo di sicurezza generale

L'esperienza di studio sulla sicurezza dell'uso del medicinale Duaklir® Genewair® comprende il periodo degli studi clinici della durata di 12 mesi con dose terapeutica raccomandata e il periodo di sorveglianza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Duaklir® Genewair® sono stati simili a quelli osservati con i singoli componenti del medicinale. Poiché Duaklir® Genewair® contiene aclidinio e formoterolo, è possibile prevedere che il tipo e la gravità degli effetti indesiderati noti per ciascun componente possano manifestarsi anche con l'uso del medicinale Duaklir® Genewair®.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con l'uso del medicinale Duaklir® Genewair® sono stati nasofaringite (7,9%) e cefalea (6,8%).

Tabella degli effetti indesiderati

Il programma di sviluppo clinico del medicinale Duaklir® Genewair® è stato condotto su pazienti con BPCO di grado moderato o grave. In totale, 1222 pazienti hanno ricevuto il medicinale Duaklir® Genewair® 340 mcg/12 mcg. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è stata determinata sulla base dei coefficienti generali di incidenza degli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Duaklir**®** Genewair**®**, derivati dall'analisi combinata degli studi clinici randomizzati di fase III controllati con placebo della durata di almeno 6 mesi, oppure sull'esperienza d'uso dei singoli componenti o sui risultati degli studi post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistema organo	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni e malattie parassitarie	Nasofaringiti Infezioni delle vie urinarie Sinusiti Ascesso dentale	Frequente
Del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Raro
	Angioedema Reazione anafilattica	Frequenza sconosciuta
Del metabolismo e della nutrizione	Ipopotassiemia Iperglicemia	Non frequente
Psichiatriche	Insonnia Stati di ansia	Frequente
	Eccitazione	Non frequente
Del sistema nervoso	Cefalea Capogiri Tremore	Frequente
	Dysgeusia	Non frequente
Dell'occhio	Offuscamento della vista	Non frequente
Del sistema cardiaco	Aritmie cardiache, compresa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica Tachicardia Allungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma Palpitazioni Angina pectoris	Non frequente
Dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Frequente
	Disfonia Irritazione della gola	Non frequente
	Broncospasmo, incluso paradosso	Raro
Dell'apparato gastrointestinale	Diarrhea Nausea Secchezza della bocca	Frequente
	Stomatite	Non frequente
Della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito	Non frequente
Dell'apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Crampi muscolari	Frequente
Dei reni e delle vie urinarie	Ritenzione urinaria	Non frequente
Effetti sui risultati degli esami di laboratorio e indagini strumentali	Aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi	Frequente
	Aumento della pressione arteriosa	Non frequente

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni. Utilizzare entro 60 giorni dall'apertura per la prima volta.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare l'inalatore nella confezione originale fino all'inizio dell'uso. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

60 dosi di polvere in un inalatore, 1 o 3 inalatori in un sacchetto laminato di alluminio, ciascuno con una bustina disidratante, in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Industrias Farmaceuticas Almirall S.A.

Sede del produttore e indirizzo dell'attività.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcellona), Spagna.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Berlin-Chemie AG.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Glinkiker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.