Dorez®

ULOTKA DO ŁĄCZNEGO ZASTOSOWANIA LEKU DOREZ® (DOREZ®)

Skład:

substancja czynna: bisoprolol (bisoprolol);

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg bisoprololum fumaranu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa zmoderyfikowana (celuloza mikrokryształowa 98 % / dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny 2 %); krospowidon; gliceryna dibehenian;

opakowanie: Opadray biały Y-1-7000 (hydroksypropylometyloceluloza, makrogol 400, dwutlenek tytanu (E 171)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane błoną o białej barwie, z rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektywne blokery receptorów β-adrenergicznych.

Kod ATX C07AB07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów. W dawkach terapeutycznych nie wykazuje wewnętrznego działania sympatykomimetycznego ani klinicznie istotnych właściwości stabilizujących błonę.

Wykazuje działanie przeciwkołowe i obniżające ciśnienie tętnicze. Ogranicza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez zmniejszanie częstości skurczów serca (CSS) oraz zmniejszanie rzutu serca i obniżanie ciśnienia tętniczego, a także zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie ciśnienia końcowo-diastolowego i wydłużenie fazy diastolii.

Lek charakteryzuje się bardzo niskim powinowactwem do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów układu endokrynnego. W pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie gładkie oskrzeli i tętnic obwodowych oraz na metabolizm glukozy.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Bio dostępność wynosi około 90%.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 30%.

Metabolizm i wydalanie. Bisoprolol jest usuwany z organizmu dwiema drogami: 50% ulega biotransformacji w wątrobie z utworzeniem nieaktywnych metabolitów i wydalane jest przez nerki, 50% wydalone jest przez nerki w niezmienionej formie. Całkowity klirens bisoprololu wynosi 15 l/h. Dzięki długiemu okresowi półtrwania (10–12 godzin) lek wykazuje efekt terapeutyczny przez 24 godziny przy podawaniu raz na dobę.

Liniowość. Farmakokinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku.

Osobliwe grupy pacjentów. Ponieważ bisoprolol jest równie usuwany z organizmu przez nerki i wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawkowania. Farmakokinetyka u pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca oraz zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy III funkcjonalnej (zgodnie z klasyfikacją funkcjonalną New York Heart Association (NYHA)) stężenie bisoprololu we krwi jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu z osobami zdrowymi. Maksymalne stężenie w stanie równowagi stężenia we krwi wynosi 64 + 21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg i okresie półtrwania 17 + 5 godzin.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Przewlekła niewydolność serca z dysfunkcją sierpową lewej komory w połączeniu z inhibitorami ACE, diuretykami, w razie potrzeby – glikozydami naparstnicy.

Przeciwwskazania.

• Ostra niewydolność serca lub niewydolność serca w fazie dekompensacji wymagająca wewnątrzżylowego leczenia inotropowego;
• szok kardiogenny;
• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia;
• zespół słabości węzła zatokowego;
• blok sinoatryalny;
• bradykardia objawowa;
• objawowa hipotensja tętnicza;
• ciężka postać astmy oskrzelowej;
• ciężka postać chorób obturacyjnych tętnic obwodowych lub choroba Raynauda;
• nieleczona feochromocytoma;
• kwasica metaboliczna;
• nadwrażliwość na bispoprolol lub inne składniki leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować.

Antagoniści wapnia z grupy werapamilu i w mniejszym stopniu dyltiazemu: negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Podawanie werapamilu i/v u pacjentów leczonych lekami z grupy β-blokerów może prowadzić do rozwoju nasilonej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe oraz wzmocnienie negatywnego efektu inotropowego.

Leki obniżające ciśnienie o działaniu centralnym (klonidyna, metyldopa, moxonidyna, rylenidyna): możliwe pogorszenie przebiegu niewydolności serca z powodu obniżenia centralnego napięcia współczulnego (obniżenie częstości skurczów serca i rzutu serca, rozkurcz naczyń).

Nagłe odstawienie leku, szczególnie po wcześniejszym odstawieniu β-blokerów, może prowadzić do odrzutu nadciśnienia.

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością.

Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyn (np. nifedypina, felodypina, amlodypina): zwiększają ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej. Nie wyklucza się możliwości nasilenia negatywnego wpływu na funkcję inotropową mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

β-blokery o działaniu miejscowym (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry): nasilają efekty systemowe bispoprololu.

Parasympatykomimetyki: negatywnie wpływają na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe i sprzyjają rozwojowi bradykardii.

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: nasilenie efektu hipoglikemicznego.

Blokada receptorów β może maskować objawy hipoglikemii.

Leki stosowane w znieczuleniu: osłabiają tachykardię odruchową i zwiększają ryzyko hipotensji tętniczej.

Glikozydy serca: obniżenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): osłabiają hipotensyjny efekt bispoprololu.

β-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): prowadzą do osłabienia efektów obu leków.

Sympatykomimetyki działające na receptory α- i β-adrenergiczne (np. adrenalina, noradrenalina): możliwe wystąpienie optymalizowanego poprzez receptory α-adrenergiczne efektu zwężenia naczyń, prowadzącego do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia przemijającego kulejącego. Takie oddziaływanie jest bardziej prawdopodobne przy stosowaniu nieselektywnych β-blokerów.

W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwciśnieniowymi i lekami o działaniu hipotensyjnym (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, barbiturany, fenytozyna) możliwe jest zwiększenie ryzyka hipotensji tętniczej.

Połączenia, które należy brać pod uwagę.

Meflochina: zwiększa ryzyko rozwoju bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitora MAO typu B): nasilają działanie hipotensyjne β-blokerów lub zwiększają ryzyko wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca z zastosowaniem bisoprololu należy rozpoczynać od fazy tycjonowania.

Pacjentom z chorobą wieńcową nie należy nagle przerywać leczenia bez pilnej konieczności, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu. Rozpoczęcie i przerywanie leczenia bisoprololem wymaga regularnego monitorowania.

Obecnie brakuje wystarczającego doświadczenia terapeutycznego w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u pacjentów z następującymi chorobami i stanami patologicznymi: cukrzycą typu I, ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, kardiomiopatią restrykcyjną, wadami wrodzonymi serca, hemodynamicznie istotnymi wadami zastawkowymi serca, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w następujących stanach:

• napady oskrzelowe (przy astmie oskrzelowej, obturacyjnych chorobach dróg oddechowych);
• cukrzycy z dużymi wahaniem poziomu glukozy we krwi; objawy hipoglikemii mogą być maskowane;
• surowa dieta;
• prowadzenie terapii desensybilizacyjnej. Jak i inne leki β-blokujące, bisoprolol może nasilać wrażliwość na alergeny i zwiększać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenalina nie zawsze daje pozytywny efekt terapeutyczny;
• blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia;
• dławica piersiowa Prinzmetala: obserwowano przypadki skurczu tętnic wieńcowych. Pomimo wysokiej selektywności β1, napady dławicy piersiowej nie mogą być całkowicie wykluczone przy stosowaniu bisoprololu u pacjentów z dławicą piersiową Prinzmetala.
• obturacyjne choroby tętnic obwodowych (na początku terapii możliwe nasilenie dolegliwości);
• znieczulenie ogólne.

Należy obowiązkowo poinformować lekarza-anestezjologa o stosowaniu leków blokujących β-adrenoreceptory.

U pacjentów, u których planowane jest znieczulenie ogólne, stosowanie leków β-blokujących zmniejsza występowanie arytmii oraz niedokrwienia mięśnia sercowego podczas wprowadzania w stan znieczulenia, intubacji i okresu pooperacyjnego.

Zaleca się kontynuowanie stosowania leków β-blokujących w okresie okołochirurgicznym.

Anestezjolog powinien brać pod uwagę potencjalne oddziaływanie wzajemne z innymi lekami, które może prowadzić do bradyarytmii, tachykardii odruchowej oraz zmniejszenia możliwości kompensacji krwotoku przez mechanizmy odruchowe.

W przypadku odstawienia bisoprololu przed zabiegami operacyjnymi dawkę należy stopniowo zmniejszyć i przerwać stosowanie leku 48 godzin przed znieczuleniem ogólnym.

Nie zaleca się stosowania kombinacji bisoprololu z antagonistami wapnia z grupy werapamilu lub diltiazemu, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekami obniżającymi ciśnienie o działaniu centralnym (patrz rozdział „Oddziaływanie wzajemne z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływania”).

Pomimo że leki kardioselktywne β-blokujące (β1) mają mniejszy wpływ na funkcję płuc w porównaniu z lekami nieselektywnymi, należy unikać ich stosowania, tak jak i wszystkich leków β-blokujących, w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, jeśli nie ma istotnych wskazań do terapii.

W razie konieczności bisoprolol należy stosować z ostrożnością.

U pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych leczenie bisoprololem należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki i należy obserwować stan pacjentów pod kątem pojawienia się nowych objawów (takich jak duszność, nietolerancja wysiłku fizycznego, kaszel).

Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy, należy równocześnie z lekami β-blokującymi przepisać leki rozszerzające oskrzela. W niektórych przypadkach pacjenci z astmą oskrzelową mogą wymagać wyższych dawek leków β2-sympatomyminetycznych z powodu zwiększonego oporu dróg oddechowych podczas przyjmowania leku.

Pacjentom z łuszczycą (w tym w wywiadzie) leki β-blokujące (np. bisoprolol) przepisuje się po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjentom z fochromocytomą nie należy przepisywać bisoprololu przed ukończeniem leczenia lekami α-adrenoblokującymi.

Leczenie bisoprololem może maskować objawy tarczycy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Bisoprolol ma właściwości farmakologiczne, które mogą powodować szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i/lub rozwój płodu/noworodka. Ogólnie leki β-adrenoblokujące zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może prowadzić do opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego, śmierci wewnątrzmacicznej, poronienia samoistnego lub przedwczesnych porodów.

Może dojść do wystąpienia działań niepożądanych u płodu i noworodka (np. hipoglikemia, bradykardia). Jeśli leczenie lekami β-blokującymi jest konieczne, powinien to być lek β1-selktywny. W okresie ciąży lek można stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli leczenie bisoprololem uznaje się za konieczne, należy kontrolować przepływ krwi maciczno-łożyskowy oraz wzrost płodu. W przypadku szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub płód należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Noworodek po porodzie powinien być poddany dokładnemu nadzorowi. Objawy hipoglikemii i bradykardii można oczekiwać w pierwszych 3 dniach życia.

Okres karmienia piersią. Brak danych dotyczących wydzielania bisoprololu w mleko matki lub bezpieczeństwa wpływu na dzieci w wieku niemowlęcym, dlatego nie zaleca się stosowania leku w okresie karmienia piersią.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

W trakcie badań u pacjentów z chorobą wieńcową lek nie wpływał na zdolność prowadzenia samochodu.

W pojedynczych przypadkach lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z urządzeniami złożonymi. Szczególną uwagę należy zwrócić na początek leczenia, zmianę dawki leku lub współistnienie z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować nie żując, rano podczas śniadania, popijając niewielką ilością płynu.

Standardowa terapia przewlekłej niewydolności serca: inhibitory ACE (lub blokery receptorów angiotensynowych w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE), blokery β-adrenergiczne, diuretyki oraz, w razie potrzeby, glikozydy nasercowe.

Na początku leczenia bisoprololem pacjent nie powinien mieć objawów zaostrzenia choroby.

Możliwe jest przejściowe pogorszenie niewydolności serca, hipotensja tętnicza lub bradykardia w okresie dobowania dawki oraz po nim.

Okres dobowania dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca bisoprololem rozpoczyna się zgodnie z poniższym schematem dobowania i może być dostosowywane w zależności od indywidualnych reakcji organizmu:

• 1,25 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę przez 1 tydzień; jeśli dobrze tolerowane, zwiększyć do
• 2,5 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę przez następny tydzień; jeśli dobrze tolerowane, zwiększyć do
• 3,75 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę przez następny tydzień; jeśli dobrze tolerowane, zwiększyć do
• 5 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę przez następne 4 tygodnie; jeśli dobrze tolerowane, zwiększyć do
• 7,5 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę przez następne 4 tygodnie; jeśli dobrze tolerowane, zwiększyć do
• 10 mg bisoprololu fumaranu 1 raz na dobę jako terapię utrzymującą.

Maksymalna zalecana dawka bisoprololu fumaranu wynosi 10 mg 1 raz na dobę.

W trakcie fazy dobowania konieczna jest kontrola następujących wskaźników czynności życiowych (ciśnienie tętnicze, częstość skurczów serca) oraz objawów postępującej niewydolności serca. Objawy mogą się pojawiać od pierwszego dnia leczenia.

Modyfikacja leczenia.

Jeśli maksymalna zalecana dawka jest źle tolerowana, możliwe jest stopniowe zmniejszenie dawki. Jeśli w trakcie fazy dobowania lub po niej wystąpi pogorszenie niewydolności serca, hipotensja tętnicza lub bradykardia, zaleca się dostosowanie dawki leku, co może wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki bisoprololu lub ewentualnie przerwania leczenia. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta należy zawsze rozważyć możliwość ponownego rozpoczęcia leczenia bisoprololem.

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca bisoprololem jest długotrwałe.

Nie należy nagle przerywać leczenia ani zmieniać zalecanej dawki bez konsultacji z lekarzem, ponieważ może to prowadzić do pogorszenia stanu pacjenta. W razie potrzeby leczenie należy kończyć powoli, stopniowo zmniejszając dawkę.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki bisoprololu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i jednoczesnymi zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek, dlatego zwiększać dawkę należy ostrożnie.

Przy zastosowaniu leku u pacjentów w wieku starszym nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci, dlatego bisoprolol nie jest zalecany w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Przy przedawkowaniu (np. przyjęcie dawki dobowej 15 mg zamiast 7,5 mg) odnotowano przypadki wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia, bradykardii i zawrotów głowy. Najczęstsze objawy przedawkowania β-blokerów to bradykardia, hipotensja tętnicza, ostra niewydolność serca, hipoglikemia i skurcz oskrzeli.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania (maksymalnie 2000 mg bisoprololu), których objawami były bradykardia i/lub hipotensja; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża zmienność indywidualnej wrażliwości na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu; pacjenci z niewydolnością serca mogą być bardziej wrażliwi na działanie leku.

Dlatego leczenie należy rozpoczynać z stopniowym zwiększaniem dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Przy przedawkowaniu leczenie lekiem należy przerwać i zastosować terapię wspierającą i objawową.

Istnieją ograniczone dane sugerujące, że bisoprolol trudno poddaje się dializie. W przypadku podejrzenia przedawkowania, zgodnie z oczekiwanym działaniem farmakologicznym oraz na podstawie zaleceń dotyczących innych β-blokerów, należy rozważyć poniższe ogólne środki zaradcze.

Przy bradykardii: podanie dożylne atropiny. Jeśli brak reakcji, należy ostrożnie podać izoprenalina lub inny lek o działaniu chronotropowym dodatnim. W wyjątkowych przypadkach może być konieczne podanie sztucznego stymulatora rytmu przezżylowego.

Przy hipotensji tętniczej: podanie dożylne płynów i leków zwężających naczynia. Podanie dożylne glukagonu może być pomocne.

Przy bloku przedsionkowo-komorowym II i III stopnia: dokładna obserwacja oraz infuzyjne podanie izoprenaliny lub przezżylowe podanie stymulatora serca.

Przy zaostrzeniu przewlekłej niewydolności serca: podanie dożylne leków moczopędnych i leków rozszerzających naczynia; podanie leków inotropowych.

Przy skurczu oskrzeli: leki rozkurczające oskrzela (np. izoprenalina), β2-adrenomimetyki i/lub aminofilina.

Przy hipoglikemii: podanie dożylne glukozy.

Niepożądane działania.

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 <1/10); rzadko (≥1/1000 <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000 <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (brak odpowiednich danych).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

bardzo często: bradykardia;

często: nasilenie niewydolności serca, uczucie zimna lub drętwienia kończyn, hipotensja tętnicza;

rzadko: zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, hipotensja ortostatyczna.

Ze strony układu nerwowego:

często: zawroty głowy, ból głowy;

rzadko: omdlenia.

Ze strony narządu wzroku:

rzadko: zmniejszenie wydzielania łez (należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu soczewek kontaktowych);

bardzo rzadko: zapalenie spojówek.

Ze strony narządu słuchu:

rzadko: zaburzenia słuchu.

Ze strony układu oddechowego:

rzadko: skurcz oskrzeli u pacjentów z przewlekłym astmą oskrzelową lub przewlekłymi obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych;

rzadko: alergiczny nieżyt nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia.

Ze strony skóry:

rzadko: reakcje nadwrażliwości (świerzbienie skóry, zaczerwienienie skóry, wysypka) oraz obrzęk naczynioruchowy;

bardzo rzadko: łysienie, leki β-adrenoblokujące mogą nasilić przebieg łuszczycy lub wywołać wysypkę przypominającą łuszczycę.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego:

rzadko: osłabienie mięśni i skurcze.

Ze strony wątroby:

rzadko: zapalenie wątroby.

Ze strony układu rozrodczego:

rzadko: zaburzenia potencji.

Ze strony psychiki:

rzadko: zaburzenia snu, depresja;

rzadko: koszmary nocne, halucynacje.

Wskaźniki laboratoryjne:

rzadko: podwyższenie poziomu trójglicerydów we krwi, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi (AST, ALT).

Ogólne zaburzenia:

często: osłabienie, zmęczenie.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub niepożądanych reakcji należy natychmiast powiadomić lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności.

3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 2,5 mg.

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Bulwar Aleksandra Macedońskiego 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.