Dopolo

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku DOPOLO (DOPOLO)

Sk³ad:

substancja czynna: doxorubicynæ hydrochloroek (doxorubicin);

1 ml koncentratu zawiera doxorubicyny hydrochloroeku pegilowanego liposomalnego, przeliczonego na doxorubicynæ hydrochloroek – 2 mg;

substancje pomocnicze: cholesterol, w pe³ni uwodoryzowany fosfatydylocholina sojowa (GSPC), N-(karbonylo-metoksy-poliglikol 2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sód (MPEG 2000-DSFE), siarczan amonu, histydyna, sacharoza, sód wodorotlenek, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ farmaceutyczna. Koncentrat do sporz¹dzania roztworu do infuzji, liposomalny.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: pó³przezroczysta dyspersja liposomalna czerwonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomoduluj¹ce. Antybiotyki antracyklinowe i pokrewne substancje. Doxorubicyna. Kod ATC L01D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksyorubicyna hydrochloridek – cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy uzyskany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowego nie jest znany. Ogólnie uważa się, że większość efektów cytotoksycznych wynika z hamowania syntezy DNA, RNA i białek. Jest to najprawdopodobniej skutkiem interkalacji antracykliny pomiędzy sąsiadujące pary zasad podwójnej helisy DNA, co utrudnia jej rozwarstwienie w trakcie replikacji.

Badania struktury komórek wykazały szybkie przenikanie leku do komórek oraz wiązanie chromatyny perinuklearnej, szybkie hamowanie aktywności mitotycznej, syntezy kwasów nukleinowych oraz indukcję mutagenezy i aberracji chromosomowych.

Farmakokinetyka.

Lek DOPOLo stanowi pegilowaną formę liposomalną doxycycliny hydrochloridek, która długo krąży w krwiobiegu. Pegilowane liposomy zawierają powiązane z powierzchnią odcinki hydrofilowego polimeru metoksy-polietyleglikolu (MPEG). Te liniowe grupy MPEG wystają ponad powierzchnię liposomu, tworząc ochronną powłokę, która ogranicza możliwość oddziaływania między lipidową dwuwarstwową membraną a składnikami osocza krwi. Dzięki temu liposomy doksorubicyny mogą długo krążyć w krwiobiegu. Bezpośrednie pomiary stężenia liposomalnej doksorubicyny wykazują, że co najmniej 90% leku pozostaje uwięzione w liposomach we krwi. Pegilowane liposomy są wystarczająco małe (średnica około 100 nm), aby mogły przechodzić w sposób nietknięty (ekstrawazacja) przez uszkodzone naczynia krwionośne ukrwiające guz. Obserwowano oznaki przenikania pegilowanych liposomów z naczyń krwionośnych do guzów oraz ich gromadzenie się w tkankach nowotworowych u myszy z rakiem jelita grubego C-26 oraz u transgenicznych myszy z uszkodzeniami podobnymi do sarkomu Kaposziego. Pegilowane liposomy charakteryzują się również mało przepuszczalną matrycą lipidową i wewnętrznym układem buforu wodnego, które razem zapobiegają uwalnianiu doksorubicyny hydrochloridek podczas czasu przebywania liposomu w krążeniu.

Farmakokinetyka doksorubicyny w osoczu krwi człowieka istotnie różni się od opisanej w literaturze farmakokinetyki standardowych leków zawierających doksorubicynę hydrochloridek. W niskich dawkach (10–20 mg/m²) doksorubicyna wykazuje kinetykę liniową, w zakresie dawek od 10 mg/m² do 60 mg/m² – kinetykę nieliniową. Standardowa doksorubicyna hydrochloridek znacząco rozkłada się w tkankach (objętość rozkładu: 700–1100 l/m²) i szybko jest wydalana (24–73 l/godz/m²). W przeciwieństwie do tego, profil farmakokinetyczny doksorubicyny wskazuje, że lek znajduje się głównie w objętości płynu naczyniowego, a klirens z osocza krwi zależy od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się biologicznie dostępna po transudacji liposomów i ich dostaniu się do tkanek.

Przy dawkach równoważnych stężenie w osoczu krwi oraz wartość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla leku, reprezentowanego głównie przez pegilowaną liposomalną doksorubicynę hydrochloridek (stanowiącą od 90% do 95% zmierzonej doksorubicyny), są znacznie wyższe niż wartości uzyskane dla standardowej doksorubicyny hydrochloridek.

Metabolizm

Doksorubicynol, główny metabolit doksorubicyny, wykrywano w osoczu krwi w stężeniach 0,8–26,2 ng/ml u pacjentów otrzymujących 10 mg/m² lub 20 mg/m² leku.

Wydalanie

Klirens osoczowy całkowitej doksorubicyny po podaniu liposomalnej doksorubicyny hydrochloridek wynosił 0,041 l/godz/m² przy dawce 20 mg/m². Po podaniu doksorubicyny hydrochloridek klirens osoczowy doksorubicyny wynosił 24–35 l/godz/m².

Leku DOPOLo nie należy stosować zamiennie z innymi lekami zawierającymi doksorubicynę hydrochloridek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Jako monoterapia u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, u których istnieje podwyższone ryzyko ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z konwencjonalną formą doksorubicyny.
• W leczeniu postępującego raka jajnika u kobiet, u których chemioterapia pierwszej linii oparta na związkach platyny okazała się nieskuteczna.
• W leczeniu szpiczaka mnogiego w połączeniu z bortezomibem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia bortezomibem i którzy przeszli co najmniej jedną poprzednią terapię, przeszli transplantację szpiku kostnego lub u których transplantacja nie jest wskazana.
• W leczeniu sarkomę Kaposziego powiązaną z AIDS u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszej systemowej chemioterapii lub niemożliwości jej tolerowania, u pacjentów z niskim poziomem CD4 (< 200 limfocytów CD4/mm³) i rozległym postacią choroby z zaangażowaniem błon śluzowych i skóry lub narządów wewnętrznych.

Lek DOPOLo może być stosowany jako środek chemioterapii systemowej pierwszej linii lub jako środek chemioterapii drugiej linii u pacjentów z sarkomą Kaposziego powiązaną z AIDS, u których choroba postępowała podczas terapii lub u których poprzednia kombinowana systemowa chemioterapia, obejmująca co najmniej dwa z następujących środków: alkaloidy z barwinka, bleomycynę i standardową doksorubicynę (lub inny antocyklinę), była niewskazana.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, orzechy ziemne lub soję lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Nie należy stosować preparatu w leczeniu sarkomę Kaposziego powiązaną z AIDS, którą można skutecznie leczyć za pomocą terapii miejscowej lub systemowego zastosowania interferonu alfa.

Nie należy stosować u kobiet w okresie karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Ze względu na różnice w profilu farmakokinetycznym i schematach stosowania, lek DOPOLo nie powinien być stosowany wymiennie z innymi lekami zawierającymi doksorubicyny hydrochloran.

Dopuszczalne jest jedynie jednokrotne pobranie leku z fiolki.

Podczas manipulowania lekiem należy przestrzegać zasad pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Ze względu na toksyczność leku zaleca się następujące środki ostrożności:

• Personel należy poinformować o zasadach pracy z lekiem.
• Ciężarnym pracownikom medycznym zabrania się pracy z lekiem.
• Podczas manipulowania lekiem należy używać odzieży ochronnej (jednorazowych rękawiczek, masek, okularów, fartuchów, czepek).
• Niewykorzystane resztki leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane przy przygotowywaniu roztworów do infuzji i podawaniu leku, w tym rękawiczki, należy niszczyć zgodnie z zatwierdzoną procedurą utylizacji odpadów zawierających substancje cytotoksyczne (całe wyposażenie używane do podawania leku lub jego oczyszczania, w tym rękawiczki, należy umieszczać w workach na odpady o wysokim poziomie ryzyka i niszczyć przez spalanie w wysokiej temperaturze (700 °C)).

W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu z powierzchnią skóry lub oczami, napromienione miejsce należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, wody z mydłem lub roztworem wodorowęglanu sodu i skonsultować się z lekarzem.

Po ustaleniu wymaganej dawki doksorubicyny (na podstawie zalecanej dawki i powierzchni ciała pacjenta) należy pobrać odpowiednią objętość leku do sterylnej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ lek nie zawiera żadnych środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Przed podaniem odpowiednią dawkę doksorubicyny należy rozcieńczyć 5 % (50 mg/ml) roztworem glukozy do wlewów. Jeżeli dawka < 90 mg, lek należy rozcieńczyć w 250 ml, w przypadku dawki ≥ 90 mg – w 500 ml roztworu. Lek podaje się w ciągu 60 minut lub 90 minut (szczegóły zawarte w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie jakiegokolwiek innego rozpuszczalnika oprócz 5 % (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów lub obecność w roztworze jakichkolwiek środków bakteriostatycznych, takich jak alkohol benzylowy, może prowadzić do wytrącania osadu doksorubicyny.

Zaleca się podłączenie systemu infuzyjnego do podawania leku przez boczny port do 5 % roztworu glukozy (50 ml/mg) do infuzji dożylnej. Lek można podawać do żyły obwodowej. Nie należy stosować systemów infuzyjnych z wbudowanymi filtrami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji leku DOPOLo z innymi lekami nie były prowadzone.

Istnieją dane z badań fazy II, w których lek był stosowany w połączeniu z tradycyjnymi środkami chemioterapii u pacjentek z nowotworami złośliwymi narządu rozrodczego. Należy zachować ostrożność przy współistniejącym stosowaniu leków, które mogą oddziaływać z konwencjonalnym doksorubicyną hydrochloranem. Lek DOPOLo może nasilać działanie toksyczne innych leków przeciwnowotworowych. U pacjentów z guzami stałymi (w tym z rakiem jajnika), u których współistniejąco stosowano cyklofosfamid lub taxany, nie odnotowano nowych addytywnych reakcji toksycznych. U chorych na AIDS stosowanie standardowego doksorubicyny hydrochloranu wiązano z przypadkami nasilenia hemoragicznego zapalenia pęcherza spowodowanego cyklofosfamidem oraz nasilenia działania hepatotoksycznego 6-merkaptopuryny. W przypadku jednoczesnego stosowania innych środków cytotoksycznych, szczególnie mielotoksycznych, należy zachować ostrożność.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W celu zarządzania występującymi reakcjami niepożądanymi, takimi jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (EDP), stomatyt czy toksyczność hematologiczna, można rozważyć zmniejszenie dawki leku lub odroczenie jego podania. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w przypadku wystąpienia takich reakcji niepożądanych zawarte są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Farmakokinetyka liposomalnego doksorubicyny hydrochloranu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby została niewystarczająco przebadana. Wydalanie doksorubicyny z organizmu odbywa się głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zmniejszyć dawkę liposomalnego doksorubicyny hydrochloranu, gdy stężenie bilirubiny w surowicy wynosi 1,2 mg/dl lub więcej.

Do uzyskania dalszych danych klinicznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby dawkę leku należy zmniejszać, kierując się doświadczeniem z badań klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika, w następujący sposób: na początku terapii, jeśli stężenie bilirubiny wynosi 1,2–3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny > 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent dobrze toleruje pierwszą dawkę bez wzrostu stężenia bilirubiny surowicy lub enzymów wątrobowych, w drugim cyklu dawkę można zwiększyć do następnego poziomu, tj. jeśli pierwszą dawkę zmniejszono o 25%, w drugim cyklu stosować pełną dawkę; jeśli dawkę zmniejszono o 50%, w drugim cyklu należy ją zwiększyć do 75% pełnej dawki. W przypadku dobrej tolerancji dawkę w kolejnych cyklach można zwiększyć do pełnej dawki. Przed podaniem leku należy ocenić funkcję wątroby za pomocą tradycyjnych badań kliniczno-laboratoryjnych, takich jak oznaczenie poziomu ALT/AST, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ doksorubicyna metabolizowana jest głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Dane farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny: 30–156 ml/min) wskazują, że stan funkcji nerek nie wpływa na klirens doksorubicyny hydrochloranu. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego i po splenektomii

Ze względu na brak doświadczeń z zastosowaniem leku Dopolo u pacjentów, u których wykonano splenektomię, nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Leku Dopolo nie należy stosować w leczeniu AIDS-związanego mięsaka Kaposiego, które można leczyć skutecznie terapią lokalną lub leczeniem systemowym za pomocą interferonu alfa.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki analizy populacyjnej wskazują, że wiek w zakresie badanych wartości (21–75 lat) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.

Toxyczność serca

Wszystkim pacjentom otrzymującym lek Dopolo zaleca się regularne i częste monitorowanie funkcji serca za pomocą EKG. Przejściowe zmiany EKG, takie jak spłaszczenie fali T, depresja odcinka S-T oraz łagodna arytmia, nie są obowiązkowymi wskazaniami do przerwania terapii lekiem. Jednak zmniejszenie napięcia zespołu QRS uznaje się za bardziej charakterystyczny objaw toksyczności serca. W przypadku wystąpienia tej zmiany należy rozważyć wykonanie biopsji mięśnicy serca jako najbardziej specyficznego testu na uszkodzenie mięśnia sercowego spowodowane antracyklinami.

Do bardziej specyficznych niż EKG metod oceny i monitorowania funkcji serca należą pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą echokardiografii lub angiografii radioizotopowej (MUGA). Metody te należy stosować regularnie przed rozpoczęciem terapii lekiem oraz okresowo w trakcie leczenia w celu wykrycia ostrych zmian, a także po zakończeniu leczenia w celu wykrycia późnej toksyczności serca. Ocena funkcji lewej komory jest obowiązkowa przed każdym kolejnym podaniem leku, gdy kumulacyjna dawka antracykliny przekracza 450 mg/m² w ciągu życia.

Wymienione powyżej testy i metody badawcze do monitorowania pracy serca w trakcie terapii antracyklinami należy stosować w następującej kolejności: EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory, biopsja mięśnicy serca. Jeśli wyniki badań wskazują na możliwą patologię serca związaną ze stosowaniem leku, należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające z kontynuacji terapii w porównaniu z ryzykiem uszkodzenia mięśnia sercowego.

Pacjentom z chorobami kardiologicznymi wymagającymi leczenia, lek można stosować tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji serca należy zachować ostrożność.

Doksorubicyna hydrochloran może powodować uszkodzenie mięśnia sercowego, w tym ostrą niewydolność lewej komory. W przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. gdy frakcja wyrzutowa lewej komory istotnie zmniejszyła się w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem terapii i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory jest poniżej prognozująco istotnej wartości (np. < 45%), można rozważyć celowość wykonania biopsji mięśnicy serca, a także należy dokładnie ocenić korzyści wynikające z kontynuacji terapii w porównaniu z ryzykiem nieodwracalnego uszkodzenia serca. Ryzyko kardiomiopatii wywołanej doksorubicyną hydrochloranem jest zazwyczaj proporcjonalne do kumulacyjnego działania leku. Związek między kumulacyjną dawką leku a ryzykiem toksyczności serca nie został określony.

Niewydolność serca w wyniku kardiomiopatii może rozwinąć się niespodziewanie, bez poprzednich zmian w EKG, a także może występować kilka tygodni po zakończeniu terapii.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej stosowano inne antracyliny. Podczas obliczania całkowitej dawki doksorubicyny hydrochloranu należy koniecznie uwzględnić wszelkie wcześniejsze (lub współistniejące) stosowanie związków kardiotoksycznych, takich jak inne antracyliny/antachinony lub np. 5-fluorouracyl. Toksyczność serca może również wystąpić przy kumulacyjnych dawkach antracyliny poniżej 450 mg/m² u pacjentów z wcześniejszym napromienianiem śródpiersia lub u tych, którzy otrzymują terapię współistniejącą cyklofosfamidem.

Profil bezpieczeństwa kardiologicznego schematu dawkowania leku zalecanego w przypadku raka piersi i raka jajnika (50 mg/m²) jest podobny do profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w dawce 20 mg/m² u pacjentów z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego.

Mielosupresja

Większość pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Dopolo ma początkową mielosupresję spowodowaną takimi czynnikami, jak np. zakażenie HIV lub wielokrotne cykle współistniejącego lub wcześniejszego leczenia farmakologicznego, lub nowotwory z zaangażowaniem szpiku kostnego. Dane wskazują, że u pacjentek z rakiem jajnika, którym lek podawano w dawce 50 mg/m², mielosupresja była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana, miała charakter odwracalny i nie towarzyszyły jej epizody infekcji neutropenicznej ani sepsa. Wiadomo, że w badaniu klinicznym porównującym doksorubicynę hydrochloran z topotekanem częstość sepsy związanej ze stosowaniem leku w grupie pacjentek z rakiem jajnika, którym podawano doksorubicynę hydrochloran, była istotnie niższa niż w grupie stosującej topotekan. Niewielka częstość występowania mielosupresji obserwowana była u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym podawano doksorubicynę hydrochloran w badaniu klinicznym terapii pierwszej linii. W przeciwieństwie do stosowania leku u pacjentek z rakiem jajnika, u osób z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego mielosupresja wyraźnie stanowi efekt niepożądany ograniczający dawkę. W związku z możliwym zahamowaniem szpiku kostnego w trakcie terapii lekiem należy kontrolować morfologię krwi, przynajmniej przed podaniem każdej dawki leku.

Utrwalona ciężka mielosupresja może prowadzić do rozwoju nadinfekcji lub krwotoków.

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego, w porównaniu z terapią bleomycyną/winkrystyną, częstość infekcji oportunistycznych była istotnie wyższa w grupie leczonej lekiem. Pacjenci i lekarze powinni być świadomi ich wysokiej częstości występowania i podejmować odpowiednie działania.

Wtórne złośliwe choroby hematologiczne

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów, którzy otrzymywali terapię kombinowaną z doksorubicyną, odnotowano przypadki wtórnej ostrej białaczki mieloidalnej i mielodysplazji. Dlatego wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę powinni być poddawani kontroli parametrów hematologicznych.

Wtórne nowotwory jamy ustnej

Znane są przypadki wtórnego raka jamy ustnej, które zarejestrowano u pacjentów po długotrwałym (ponad 1 rok) stosowaniu doksorubicyny hydrochloran lub u tych, którzy otrzymali kumulacyjne dawki leku przekraczające 720 mg/m². Przypadki wtórnego raka jamy ustnej diagnozowano zarówno w trakcie stosowania doksorubicyny hydrochloran, jak i w okresie do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Pacjentów należy okresowo badać pod kątem obecności owrzodzeń w jamie ustnej lub jakiegokolwiek dyskomfortu w jamie ustnej, które mogą wskazywać na wtórny rak jamy ustnej. Zmieniona farmakokinetyka i selektywny rozkład tkankowy doksorubicyny liposomalnej, które powodują zwiększone działanie toksyczne na skórę i stany zapalne błon śluzowych w porównaniu z wolną doksorubicyną, mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju wtórnych złośliwych nowotworów jamy ustnej przy długotrwałym stosowaniu.

Reakcje związane z infuzją

Poważne, czasem zagrażające życiu reakcje związane z infuzją, charakteryzujące się jednym lub więcej z następujących objawów: zaczerwienienie twarzy, gorączka, astma, hiperemia, pokrzywka, wysypka, ból głowy, ból w klatce piersiowej, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, swędzenie, nadmierne pocenie się, duszność, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle, skurcz oskrzeli, apneę, sinicę, nadciśnienie tętnicze, omdlenia, które mogą wystąpić kilka minut po rozpoczęciu infuzji leku. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano również drgawki. Aby wyeliminować te objawy, zazwyczaj wystarczy tymczasowe przerwanie infuzji bez stosowania dodatkowej terapii. Należy mieć pod ręką leki do leczenia takich objawów (np. leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i leki przeciwdrgawkowe), a także wyposażenie do prowadzenia reanimacji i intensywnej terapii. U większości pacjentów leczenie można wznowić po ustąpieniu wszystkich objawów bez ponownego wystąpienia. Reakcje na infuzję rzadko występują po pierwszym cyklu leczenia. Aby zminimalizować ryzyko reakcji infuzyjnych, pierwszą dawkę należy podawać z prędkością nie większą niż 1 mg/min, z możliwością późniejszego zwiększenia dawki przy dobrej tolerancji leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją, podawanie leku należy przerwać.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (EDP)

EDP charakteryzuje się bolesnymi plamistymi wysypkami na skórze i zaczerwienieniem. U pacjentów odczuwających te objawy zazwyczaj pojawiają się one po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj po 1–2 tygodniach, a w niektórych przypadkach do całkowitego zniknięcia objawów może trwać do 4 tygodni lub dłużej. W celu zapobiegania i leczenia EDP zaleca się stosowanie pirydoksyny w dawce 50–150 mg na dobę oraz kortykosteroidów, choć te metody leczenia nie były oceniane w badaniach fazy III. Inne metody zapobiegania i leczenia EDP obejmują ochładzanie rąk i stóp zimną wodą (zamoczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz ograniczenia – skarpetki, rękawiczki lub ciasne obuwie.

EDP jest głównie związane ze schematem dawkowania i można je zmniejszyć, wydłużając odstępy między dawkami o 1–2 tygodnie. Jednak ta reakcja może być ciężka i wyczerpująca u niektórych pacjentów i może wymagać przerwania leczenia.

Choroba śródmiąższowa płuc (CŚP)

U pacjentów, którzy otrzymywali pegilowany liposomalny doksorubicynę, obserwowano przypadki CŚP, które mogły mieć ostry początek (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Jeśli u pacjentów występuje pogorszenie objawów oddechowych, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie leku Dopolo i natychmiast przeprowadzić u nich badania. Jeśli CŚP zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ekstrawazacja

Ekstrawazacja doksorubicyny powoduje ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężki cellulit) i postępujący martwicę tkanek. Objawami ekstrawazacji są ból i/lub pieczenie w miejscu wstrzygnięcia dożylnego leku. W przypadku podejrzenia ekstrawazacji należy natychmiast przerwać podawanie doksorubicyny i kontynuować jej podawanie do innej żyły. Ból można złagodzić przez ochładzanie obszaru przez 24 godziny. W takich przypadkach stosowano z różnym skutkiem: przemywanie roztworem soli fizjologicznej, lokalne wstrzyknięcie środków kortykosteroidowych lub roztworu wodorowęglanu sodu (8,4%), a także stosowanie dimetylosulfoxidu. Korzystny wpływ zapewnia zastosowanie miejscowo maści z hydrokortyzonu 1%. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta przez kilka tygodni po wystąpieniu ekstrawazacji. W przypadku ekstrawazacji należy skonsultować się z chirurgiem w celu rozważenia konieczności szerokiego rozcięcia uszkodzonego obszaru.

Cukrzyca

Należy wziąć pod uwagę, że każda fiolka leku Dopolo zawiera sacharozę i jest podawana razem z 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wlewu dożylnego.

Częste reakcje niepożądane wymagające korekty dawki lub przerwania stosowania leku wymieniono w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Chorzy z wrodzoną nietolerancją sacharozy

Lek ten zawiera w składzie sacharozę. Nie należy go przyjmować chorym z wrodzoną nietolerancją sacharozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Wiadomo, że stosowanie doksorubicyny hydrochloranu w czasie ciąży prowadzi do wad wrodzonych. Dlatego lek ten jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjał genotoksyczny doksorubicyny hydrochloranu, kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas stosowania leku Dopolo i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Partnerom mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i unikanie poczęcia dziecka podczas leczenia lekiem Dopolo oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii Dopolo.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Dopolo przenika do mleka matki. Wiele leków, w tym antracyliny, przenika do mleka matki i istnieje możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii lekiem Dopolo. Specjaliści w dziedzinie opieki zdrowotnej zalecają, aby zakażone HIV kobiety w żadnym wypadku nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Niepłodność

Kobiety. U kobiet w wieku rozrodczym lek może powodować niepłodność i amenoreę. Przy stosowaniu leku może dojść do przedwczesnej menopauzy. Odbudowa menstruacji i owulacji zależy od wieku kobiety.

Mężczyźni. Stosowanie leku może powodować uszkodzenie plemników i tkanki jąder, co może prowadzić do rozwoju genetycznych wad płodu. Ten lek może powodować oligospermię, azospermię i trwałą utratę płodności. U niektórych mężczyzn obserwowano powrót liczby plemników do normy. Może to nastąpić w ciągu kilku lat po zakończeniu leczenia.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Lek Dopolo nie wpływa lub niemal nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Dane wskazują, że stosowanie doksorubicyny hydrochloranu rzadko (< 5%) wiązało się z zawrotami głowy i sennością. Pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni unikać kierowania samochodem i korzystania ze skomplikowanej techniki.

Sposób stosowania i dawki

Lek Dopolo należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa specjalizującego się w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Leku Dopolo nie wolno stosować wymiennie z innymi lekami zawierającymi doxorubicynę chlorowodorek.

Lek należy podawać w formie wlewu dożylnego.

Nie wolno podawać leku bolusowo ani w postaci nierozcieńczonej. Zaleca się połączenie systemu do wlewu leku Dopolo poprzez boczny port z 5 % roztworem glukozy (50 ml/mg) do wlewu dożylnego w celu dalszego rozcieńczenia leku oraz minimalizacji ryzyka trombozy i ekstrawazacji. Lek można podawać do żyły obwodowej. Nie wolno stosować systemów do wlewu wyposażonych w wbudowane filtry. Nie wolno podawać leku do mięśni ani podskórnie.

Przygotowanie roztworu

Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w warunkach bezpyłowych i z zachowaniem zasad pracy z substancjami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Dawki < 90 mg: rozpuścić lek Dopolo w 250 ml 5 % (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewu dożylnego.

Dawki ≥ 90 mg: rozpuścić lek Dopolo w 500 ml 5 % (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewu dożylnego.

Rozcieńczony roztwór doxorubicyny chlorowodorku liposomalnej należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C (36 – 46 °F) i użyć w ciągu 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast.

Przed zastosowaniem przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub utraty barwy. Nie należy stosować leku w przypadku obecności objawów wytrącania się osadu lub innych cząstek.

Rak piersi/rak jajnika/mieloma plazmocytowa

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji towarzyszących wlewaniu, początkową dawkę doxorubicyny chlorowodorku liposomalnej należy podawać z prędkością nie większą niż 1 mg/min. Jeśli nie wystąpią reakcje towarzyszące wlewaniu, kolejne wlewy leku można podawać w ciągu 60 minut.

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja towarzysząca wlewaniu, sposób podawania wlewu należy dostosować w następujący sposób: 5 % całkowitej dawki podaje się powoli w ciągu pierwszych 15 minut. W przypadku dobrej tolerancji bez wystąpienia reakcji towarzyszących można kontynuować podawanie leku przez kolejne 15 minut, zwiększając prędkość wlewu dwukrotnie. Jeśli podawanie jest dobrze tolerowane, można kontynuować wlew przez kolejną godzinę; całkowity czas wlewu wówczas wyniesie 90 minut.

Pacjenci z związanym z AIDS chłoniakiem Kaposkiego

Lek Dopolo należy rozcieńczyć w 250 ml 5 % (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewu dożylnego i podawać wlewem dożylnym przez 30 minut.

Nie należy zbyt szybko podawać leku przez system do wlewu.

Nie wolno mieszać doxorubicyny chlorowodorku liposomalnej z innymi lekami.

Leczenie potencjalnej ekstrawazacji

Należy natychmiast przerwać podawanie leku w przypadku uczucia pieczenia, mrowienia lub innych objawów infiltrowania okołowrzecowego lub ekstrawazacji. Potwierdzoną lub potencjalną ekstrawazację należy leczyć w następujący sposób:

• Nie usuwać igły przed podjęciem działań mających na celu aspirację płynu pozanaczyniowego.
• Nie przemywać systemu do wlewu.
• Unikać ucisku na obszarze zastrzyku.
• Na obszar dotknięty ekstrawazacją należy nakładać lód po 15 minut 4 razy dziennie przez 3 dni.
• Jeśli ekstrawazacja wystąpiła w kończynie, należy unieść kończynę.

Rak piersi/rak jajnika

Lek należy podawać dożylnie w dawce 50 mg/m² raz na 4 tygodnie przez okres, w którym nie obserwuje się postępu choroby i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie.

Mieloma plazmocytowa

Lek Dopolo należy podawać w dawce 30 mg/m² w dniu 4 trytu bor-tezomibu w cyklu 3-tygodniowym w formie jednogodzinnego wlewu podawanego bezpośrednio po wlewie bortezomibu. Tryt bortezomibu obejmuje dawkę 1,3 mg/m² w dniach 1, 4, 8 i 11 co 3 tygodnie. Dawkę należy powtarzać, dopóki pacjenci dobrze reagują i tolerują leczenie. W dniu 4 podawanie obu leków może być opóźnione do 48 godzin w razie potrzeby. Dawki bortezomibu powinny być podawane w odstępach nie mniejszych niż 72 godziny.

Związany z AIDS chłoniak Kaposkiego

Zalecana dawka leku Dopolo wynosi 20 mg/m². Lek należy podawać dożylnie raz na 2–3 tygodnie. Należy unikać podawania leku w odstępach krótszych niż 10 dni, ponieważ nie można wykluczyć kumulacji leku w organizmie i zwiększenia jego toksyczności. W celu osiągnięcia odpowiedzi terapeutycznej zaleca się stosowanie leku przez 2–3 miesiące. Następnie lek należy stosować w miarę potrzeby w celu utrzymania efektu terapeutycznego.

Wszyscy pacjenci

Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy lub oznaki reakcji na wlew, należy natychmiast przerwać podawanie leku, zastosować odpowiednie środki premedykacji (leki przeciwhistaminowe i/lub szybko działające kortykosteroidy) i ponownie rozpocząć wlew z mniejszą prędkością.

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawek leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w poniższych tabelach.

Stopnie toksyczności w tabelach podano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTC).

W tabelach modyfikacji dawek w przypadku DPE (patrz tabela 1) i stomatytu (patrz tabela 2) przedstawiono schematy modyfikacji trybu dawkowania stosowane w badaniach klinicznych leczenia raka jajnika (modyfikacje zalecanego cyklu 4-tygodniowego leczenia): jeśli takie reakcje toksyczne wystąpią u pacjentów z związanym z AIDS chłoniakiem Kaposkiego, zalecany 3-tygodniowy cykl leczenia można zmodyfikować w podobny sposób.

W tabeli modyfikacji dawek w przypadku toksyczności hematologicznej (patrz tabela 3) przedstawiono schemat stosowany do modyfikacji trybu dawkowania w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki

Tabela 1

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

Tabela 2

Stomatyt

Tabela 3

Toksykologia hematologiczna (wpływ na ABS (bezwzględną liczbę neutrofili) lub liczbę płytek krwi) – taktyka postępowania u pacjentek z rakiem piersi lub jajników

Jeśli u pacjenta z szpiczakiem wielokostnym w trakcie stosowania leku w połączeniu z bortezomibem wystąpią NDP lub zapalenie jamy ustnej, dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelami 1 i 2 powyżej. W poniższej tabeli 4 przedstawiono schemat stosowany w badaniu klinicznym z zastosowaniem kombinacji doksorubicyny hydrochloranu i bortezomibu u pacjentów ze szpiczakiem wielokostnym w celu modyfikacji dawkowania.

Tabela 4

Dostosowanie dawek kombinacji leku i bortezomibu u pacjentów ze szpiczakiem wielokostnym

* Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz korekty dawki znajdują się w skróconym opisie produktu leczniczego bortezomib.

Dzieci.

Doświadczenie z zastosowaniem leku u dzieci jest ograniczone. Lek Dopolo jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania: nasilenie działań toksycznych – stan zapalny błon śluzowych, leukopenia i trombocytopenia. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim mielosupresją powinno odbywać się w warunkach szpitalnych i obejmuje zastosowanie antybiotyków, przetaczanie płytek krwi i granulocytów oraz leczenie objawowe mukozytu.

Niepożądane reakcje.

Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji oceniana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabela 5

Niepożądane reakcje związane z zastosowaniem leku podczas leczenia raka jajnika.

Kryteria Międzynarodowej Rady Organizacji Naukowo-Medycznych CIOMS III

* Erytrodysesthesia plantarno-palmaris (zespoł plantarno-palmaris).

Następujące działania niepożądane obserwowano w badaniach u pacjentek z rakiem jajnika podczas stosowania leku raz na cztery tygodnie (z częstością od 1 do 10%): krwawienie z odbytu, niedrożność jelit, ekchymozy, hiperbilirubinemia, hipokaliemia, hiperkaliemia, hipo­natriemia, zawroty głowy, katar, zapalenie płuc, zapalenie zatok, krwawienie z nosa, zmiana koloru skóry, opryszcz zoster, opryszcz zwykły, grzybice skóry, furunculoza, dysgezja, suchość oczu, hematuria, kandydoza pochwy.

Tabela 6

Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku podczas leczenia szpiczaka mnogiego.

Kryteria Międzynarodowej Rady Organizacji Medyczno-Naukowych CIOMS III

* Zespół erytrematyczny dłoni i stóp (zespoł dłoniowo-stopy).

** Dane dotyczące działań niepożądanych stopnia 3/4 oparte są na danych dotyczących działań niepożądanych o dowolnym nasileniu o częstości ogólnej ≥ 5% (patrz działania niepożądane wymienione w pierwszej kolumnie).

Poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych (częstość ≥ 10%), uzyskane w trakcie badania u pacjentów z szylakiem mnogim, którzy otrzymywali leczenie doksorubicyną hydrochloranem liposomalną w połączeniu z bortezomibem.

Z zakresu krwi i układu chłonnego: neutropenia, trombocytopenia, anemia.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: zmęczenie, gorączka, osłabienie.

Z zakresu przewodu pokarmowego: nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, mucoza/stomatyt, ból brzucha. Zakażenia i inwazje: opryszcz zakaźny, opryszcz zwykły.

Z zakresu metabolizmu i odżywiania: spadek masy ciała, anoreksja.

Z zakresu układu nerwowego: neuropatia obwodowa (w tym neuropatia obwodowa czuciowa, neuropatia obwodowa, polineuropatia, neuropatia obwodowa ruchowa i nieokreślona neuropatia), neuralgia, parestezja/dysestezja.

Z zakresu układu oddechowego: kaszel.

Z zakresu skóry i tkanki podskórnej: wysyp (w tym wysyp rumieniowy, wysyp makularny, wysyp makulopapularny, wysyp z świądem, wysyp eksfoliatywny i wysyp ogólny), zespół dłoniowo-stopy.

Program badań z zastosowaniem leku w leczeniu sarkomą Kaposhi związanej z AIDS

Dostępne są dane wskazujące, że u pacjentów z sarkomą Kaposhi związaną z AIDS, którzy otrzymywali doksorubicynę hydrochloran w dawce 20 mg/m², najczęstszym działaniem niepożądany była mielosupresja, występująca u około połowy pacjentów.

Upośledzenie krwiotworzenia (leukopenia) jest najczęstszym działaniem niepożądany występującym po zastosowaniu leku w tej populacji; odnotowano przypadki neutropenii, anemii i trombocytopenii. Te reakcje mogą występować we wczesnych etapach leczenia. Toksyczność hematologiczna może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub odłożenia terapii. Należy tymczasowo wstrzymać stosowanie leku, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (BLN) wynosi < 1000/mm³ i/lub liczba płytek krwi < 50 000/mm³. Można zastosować czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) jako terapię wspomagającą w celu wspierania liczby elementów krwi przy BLN < 1000/mm³ w kolejnych cyklach. Toksyczność hematologiczna u pacjentek z rakiem jajnika jest mniej nasilona niż u chorych z sarkomą Kaposhi związaną z AIDS (patrz sekcja dotycząca chorych na raka jajnika powyżej).

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego występowały często i były związane z infekcjami oportunistycznymi w populacji chorych na AIDS (patrz tabela 7). Infekcje oportunistyczne występują u pacjentów z sarkomą Kaposhi po zastosowaniu leku i często pojawiają się u pacjentów z HIV-indukowanym niedoborem odporności. Najczęściej odnotowanymi infekcjami oportunistycznymi są kandydoza, wirus ospy wietrznej i ospy płaskiej (CMV), opryszcz zwykły, zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis carinii oraz kompleksem Mycobacterium avium.

W badaniu z udziałem pacjentów z informacją o współbieżnym stosowaniu innych leków, 59% pacjentów otrzymywało leczenie jednym lub więcej lekami przeciwwirusowymi (zidowudyna, didanosyna, zalcitabina, stavudyna); 85% otrzymywało profilaktykę zapalenia płuc Pneumocystis carinii; 85% otrzymywało leczenie lekami przeciwpłochawkowymi (fluconazol); 72% otrzymywało leczenie lekami przeciwwirusowymi (acyklowir, gancyklowir i foskarnet) oraz 48% pacjentów otrzymywało terapię czynnikami stymulującymi kolonie (sargramostym/filgrastym) w trakcie cykli leczenia. Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 5% pacjentów z sarkomą Kaposhi związaną z AIDS, w tym mielosupresję, działania niepożądane ze strony serca, reakcje związane z infuzją, toksoplazmozę, ZDS, zapalenie płuc, kaszel, duszność, zmęczenie, zapalenie nerwu wzrokowego, postęp guza – nie będącego sarkomą Kaposhi, reakcje alergiczne na penicylinę oraz inne nieokreślone przyczyny.

Tabela 7

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z sarkomą Kaposhi związaną z AIDS

Inne, rzadsze (< 5 %) działania niepożądane obejmowały reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Po rejestracji leku zgłaszano sporadycznie przypadki wysypek pęcherzowatych w tej populacji.

Często (≥ 5 %) obserwowano klinicznie istotne odchylenia laboratoryjne, w tym podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, AST i bilirubiny, które uznawano za związane z podstawową chorobą, a nie stosowaniem leku. Obniżenie stężenia hemoglobiny i liczby płytek krwi występowało rzadziej (< 5 %). Sepsa związana z leukopenią występowała rzadko (< 1 %). Niektóre z tych zaburzeń mogły być związane z podstawową infekcją HIV, a nie z terapią lekiem.

Wszyscy pacjenci

U pacjentów z nowotworami litymi podczas stosowania leku występują reakcje infuzyjne: reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczna, astma, obrzęk twarzy, hipotensja tętnicza, wazodylatacja, pokrzywka, ból pleców, ból klatki piersiowej, dreszcze, gorączka, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, dyspepsja, nudności, zawroty głowy, duszność, zapalenie gardła, wysypka, swędzenie, nadmierna potliwość, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, interakcja z innym lekiem. U pacjentów z szylastym białaczkiem, którzy otrzymywali lek w połączeniu z bortezomibem, reakcje infuzyjne odnotowano w 3 % przypadków. U pacjentów z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego charakterystycznymi objawami reakcji infuzyjnych były zaczerwienienie, duszność, obrzęk twarzy, ból głowy, dreszcze, ból pleców, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle oraz/lub hipotensja tętnicza. Bardzo rzadko zgłaszano napady drgawkowe związane z reakcjami infuzyjnymi. Reakcje te występowały zazwyczaj podczas pierwszej infuzji. Tymczasowe przerwanie infuzji zwykle skutecznie usuwa objawy bez konieczności dalszej terapii. U większości pacjentów możliwe jest wznowienie leczenia po ustąpieniu wszystkich objawów bez ich nawrotu. Nawroty reakcji infuzyjnych rzadko występują po pierwszym cyklu leczenia.

W trakcie stosowania leku odnotowano przypadki mielosupresji, towarzyszącej anemii, trombocytopenii, leukopenii, rzadko – gorączkowej neutropenii.

Przypadki stomatytu odnotowano u pacjentów otrzymujących długotrwałe infuzje standardowego doksorubicyny hydrochloranu i występowały często u pacjentów leczonych doksorubicyną hydrochloranem w formie liposomalnej. Nie przeszkadzało to w zakończeniu terapii, a korekta dawki zazwyczaj nie była wymagana, chyba że stomatyt wpływał na zdolność pacjenta do przyjmowania pokarmu. W takim przypadku odstęp między dawkami leku można wydłużyć o 1–2 tygodnie lub zmniejszyć dawkę.

Zalecana dawka leku Dopolo dla pacjentów z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego wynosi 20 mg/m² raz na 2–3 tygodnie. Aby osiągnąć dawkę kumulatywną, przy której u pacjentów z AIDS-związanym mięsakiem Kaposiego pojawia się ryzyko kardiotoksyczności (>400 mg/m²), konieczne jest przeprowadzenie ponad 20 cykli leczenia lekiem Dopolo w ciągu 40–60 tygodni.

Dane wskazują, że w trakcie badania klinicznego III fazy porównującego lek z doksorubicyną, uczestnicy losowani do badania spełniali kryteria kardiotoksyczności określone w protokole badania w okresie leczenia i/lub dalszej obserwacji. Kardiotoksyczność definiowano jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o 20 lub więcej punktów w porównaniu z wartością wyjściową, jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory (FWLK) w spoczynku pozostawała w granicach normy, lub spadek o 10 lub więcej punktów, jeśli FWLK była poza normą (poniżej dolnej granicy normy). U pacjentów z grupy leczonych doksorubicyną hydrochloranem w formie liposomalnej, u których stwierdzono kardiotoksyczność według kryteriów FWLK, nie obserwowano objawów ani objawów niewydolności serca.

U pacjentów z nowotworami litymi, w tym w podgrupie z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych lekiem w dawce 50 mg/m²/cykl i z kumulatywnymi dawkami antybiotyku antynowotworowego do 1532 mg/m², częstość klinicznie istotnych zaburzeń funkcji serca była niska.

W przypadkach stosowania innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA u pacjentów leczonych terapią kombinowaną z doksorubicyną odnotowano przypadki wtórnej ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji. Dlatego wszyscy pacjenci leczeni doksorubicyną powinni być poddawani regularnej kontroli parametrów hematologicznych.

Chociaż martwica miejscowa po ekstrawazacji była bardzo rzadko odnotowywana, lek Dopolo uznaje się za substancję drażniącą. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że stosowanie doksorubicyny hydrochloranu w formie liposomalnej zmniejsza prawdopodobieństwo uszkodzeń spowodowanych ekstrawazacją. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub oznak ekstrawazacji (np. uczucie pieczenia, zaczerwienienie) należy natychmiast przerwać infuzję i wznowić podawanie leku do innej żyły. Reakcję miejscową można częściowo złagodzić przez przyłożenie lodu do miejsca ekstrawazacji na około 30 minut. Leku nie wolno podawać do mięśnia ani podskórnie.

Nawroty reakcji skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią rzadko obserwowano podczas stosowania leku.

Doświadczenie po rejestracji

Niepożądane reakcje na lek wykryte w okresie po rejestracji leku Dopolo wymieniono w tabeli 8. Częstotliwość określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000, w tym pojedyncze przypadki).

Tabela 8

Niepożądane reakcje na lek wykryte w okresie po rejestracji doksorubicyny hydrochloranu

1 Przypadki wtórnego nowotworu jamy ustnej odnotowano u pacjentów po długotrwałym (ponad 1 rok) stosowaniu leku Dopolo lub u pacjentów, którzy otrzymali dawkę kumulatywną leku Dopolo przekraczającą 720 mg/m2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg) roztworu koncentratu w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

NAKTO PHARMA LIMITED.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby miejsca prowadzenia działalności.

Wydział Farmaceutyczny, Kothur, dystrykt Rangareddy, Telangana 509 228, Indie.