Dopolo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOPOLO (DOPOLO)

Composición:

Principio activo: doxorubicina hidrocloruro (doxorubicin);

1 ml de concentrado contiene doxorubicina hidrocloruro pegilado liposomal, calculado como doxorubicina hidrocloruro – 2 mg;

Excipientes: colesterol, fosfatidilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC), sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-1,2-distearoil-sn-glicerol-3-fosfoetanolamina (MPEG 2000-DSPE), sulfato de amonio, histidina, sacarosa, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión, liposomal.

Propiedades físico-químicas principales: dispersión liposomal semitransparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Antraciclinas y compuestos afines. Doxorubicina. Código ATC L01D B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La clorhidrato de doxorrubicina es un antibiótico antraciclínico citotóxico obtenido de Streptomyces peucetius var. caesius. El mecanismo exacto de acción antitumoral no se conoce. En general, se considera que la mayoría de los efectos citotóxicos se deben a la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Esto probablemente sea el resultado de la intercalación del antraciclino entre pares adyacentes de bases de la doble hélice del ADN, lo que impide su desenrollamiento para la posterior replicación.

Los estudios de estructura celular han mostrado una rápida penetración del medicamento en las células y la unión al cromatina perinuclear, una rápida inhibición de la actividad mitótica, la síntesis de ácidos nucleicos y la inducción de mutagénesis y aberraciones cromosómicas.

Farmacocinética.

El medicamento Doxil es una forma liposomal pegilada de clorhidrato de doxorrubicina que circula prolongadamente en el torrente sanguíneo. Las liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrófilo metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a la superficie. Estos grupos MPEG lineales sobresalen por encima de la superficie del liposoma, formando una cubierta protectora que reduce la posibilidad de interacción entre la membrana lipídica bicapa y los componentes del plasma sanguíneo. Esto permite que los liposomas de doxorrubicina circulen durante un largo período de tiempo en el torrente sanguíneo. Mediciones directas de doxorrubicina liposomal muestran que al menos el 90 % del fármaco permanece encapsulado en los liposomas en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados son suficientemente pequeños (diámetro promedio de aproximadamente 100 nm) para pasar intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos dañados que irrigan el tumor. Se han observado signos de penetración de liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos hacia los tumores y su acumulación en los tejidos tumorales en ratones con carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones similares a la sarcoma de Kaposi. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica poco permeable y un sistema interno acuoso tampón, que conjuntamente retienen el clorhidrato de doxorrubicina encapsulado durante el tiempo que el liposoma permanece en circulación.

La farmacocinética de la doxorrubicina en el plasma sanguíneo humano difiere significativamente de la farmacocinética descrita en la literatura para las formulaciones estándar de clorhidrato de doxorrubicina. A dosis bajas (10-20 mg/m²), la doxorrubicina mostró farmacocinética lineal; en el rango de dosis de 10 mg/m² a 60 mg/m², fue no lineal. El clorhidrato de doxorrubicina estándar se distribuye ampliamente en los tejidos (volumen de distribución: 700-1100 l/m²) y se elimina rápidamente (24-73 l/h/m²). En contraste, el perfil farmacocinético de la doxorrubicina indica que el fármaco permanece principalmente en el volumen del líquido vascular, y su aclaramiento desde el plasma sanguíneo depende del vehículo liposomal. La doxorrubicina se vuelve biodisponible tras la transudación de los liposomas y su llegada a los tejidos.

A dosis equivalentes, la concentración en plasma y el valor del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) para el fármaco, representado principalmente por clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilado (que constituye entre el 90 % y el 95 % de la doxorrubicina medida), son considerablemente más altos que los obtenidos con el clorhidrato de doxorrubicina estándar.

Metabolismo.

Doxorrubicinol, el metabolito principal de la doxorrubicina, se ha detectado en el plasma sanguíneo en concentraciones de 0,8-26,2 ng/ml en pacientes que recibieron 10 mg/m² o 20 mg/m² del medicamento.

Excreción.

El aclaramiento plasmático de la doxorrubicina total tras la administración de doxorrubicina liposomal pegilada fue de 0,041 l/h/m² a una dosis de 20 mg/m². Tras la administración de clorhidrato de doxorrubicina estándar, el aclaramiento plasmático de doxorrubicina fue de 24-35 l/h/m².

El medicamento Doxil no debe utilizarse como intercambiable con otros medicamentos que contengan clorhidrato de doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico cuando exista un riesgo cardiovascular elevado asociado con la forma convencional de doxorrubicina.
• Para el tratamiento del cáncer de ovario progresivo en mujeres en las que la quimioterapia de primera línea basada en compuestos de platino ha sido ineficaz.
• Para el tratamiento del mieloma múltiple en combinación con bortezomib en pacientes que previamente no han recibido tratamiento con bortezomib y que han recibido al menos un tratamiento previo, han sido sometidos a trasplante de médula ósea o para quienes el trasplante no está indicado.
• Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA en pacientes tras fracaso o intolerancia a una quimioterapia sistémica previa, con recuento bajo de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm³) y formas diseminadas de la enfermedad con afectación de mucosas y piel o de órganos internos.

El medicamento Dopolo puede utilizarse como agente de primera línea de quimioterapia sistémica o como agente de segunda línea de quimioterapia en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA en quienes la enfermedad ha progresado durante el tratamiento, o en pacientes para quienes la quimioterapia sistémica combinada previa, que incluía al menos dos de los siguientes agentes: alcaloide de vinca, bleomicina y doxorrubicina convencional (o cualquier otro antraciclino), no es adecuada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete o a la soja o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El medicamento no debe administrarse para el tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA que pueda tratarse eficazmente con terapia local o con la administración sistémica de interferón alfa.

No debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Precauciones especiales de seguridad.

Debido a las diferencias en el perfil farmacocinético y en los esquemas de administración, el medicamento Dopolo no debe usarse de forma intercambiable con otros medicamentos que contengan doxorrubicina hidrocloruro.

Solo se permite una única extracción del medicamento desde el frasco.

Durante la manipulación del medicamento deben observarse las normas para trabajar con sustancias citotóxicas.

Debido a la toxicidad del medicamento, se recomiendan las siguientes medidas preventivas:

• El personal debe estar debidamente informado sobre las normas de manipulación del medicamento.
• Está prohibido que el personal médico embarazado trabaje con este medicamento.
• Durante la manipulación del medicamento debe utilizarse ropa protectora (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas y gorros).
• Los residuos no utilizados del medicamento y todos los instrumentos y materiales empleados en la preparación de las soluciones para infusión y en la administración del medicamento, incluidos los guantes, deben eliminarse según el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos (todo el equipo utilizado para la administración del medicamento o para la limpieza, incluidos los guantes, debe colocarse en bolsas para residuos de alto riesgo y destruirse mediante incineración a alta temperatura (700 °C)).

En caso de exposición accidental del medicamento a la piel o a los ojos, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua, agua con jabón o solución de bicarbonato de sodio, y debe buscarse atención médica inmediata.

Tras determinar la dosis necesaria de doxorrubicina (según la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente), debe extraerse el volumen correspondiente del medicamento en una jeringa estéril. Debe observarse estrictamente la técnica de asepsia, ya que el medicamento no contiene conservantes ni sustancias bacteriostáticas. Antes de la administración, la dosis adecuada de doxorrubicina debe diluirse en solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión. Si la dosis es < 90 mg, el medicamento debe diluirse en 250 ml; si la dosis es ≥ 90 mg, debe diluirse en 500 ml de solución. El medicamento debe administrarse durante 60 minutos u 80 minutos (ver más detalles en la sección «Modo de administración y dosis»).

El uso de cualquier otro disolvente distinto de la solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión, o la presencia en la solución de cualquier agente bacteriostático, como el alcohol bencílico, puede provocar la formación de un precipitado de doxorrubicina.

Se recomienda conectar el sistema de infusión para la administración del medicamento a través de un puerto lateral con solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión intravenosa. El medicamento puede administrarse en una vena periférica. No deben utilizarse sistemas de infusión con filtros incorporados.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción entre el medicamento Dopolo y otros medicamentos.

Existen datos de estudios de fase II en los que el medicamento se utilizó en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales en pacientes con tumores malignos ginecológicos. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente medicamentos que puedan interactuar con la doxorrubicina hidrocloruro convencional. El medicamento Dopolo puede potenciar el efecto tóxico de otros medicamentos antineoplásicos. En pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de ovario) que recibieron ciclofosfamida o taxanos de forma concomitante, no se han observado nuevas reacciones tóxicas aditivas. En pacientes con SIDA, con la administración de doxorrubicina hidrocloruro convencional se han registrado casos de empeoramiento de cistitis hemorrágica provocada por ciclofosfamida y aumento del efecto hepatotóxico de la 6-mercaptopurina. Al administrar conjuntamente otros agentes citotóxicos, especialmente mielotóxicos, debe tenerse precaución.

Características de uso.

Para el manejo de casos de reacciones adversas, tales como la eritrodisestesia palmo-plantar (EDPP), estomatitis o toxicidad hematológica, se puede reducir la dosis del medicamento o posponer su administración. Las recomendaciones sobre la modificación de la dosis del medicamento en caso de desarrollo de tales reacciones adversas se indican en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Pacientes con alteraciones de la función hepática

La farmacocinética del doxorrubicina liposomal hidrocloruro en pacientes con alteraciones de la función hepática no ha sido suficientemente estudiada. La eliminación de la doxorrubicina del organismo ocurre principalmente mediante el hígado. Se debe reducir la dosis de doxorrubicina liposomal hidrocloruro cuando el nivel de bilirrubina en suero sea de 1,2 mg/dl o superior.

Hasta obtener más experiencia, en pacientes con alteraciones de la función hepática, la dosis del medicamento debe reducirse según la experiencia obtenida en estudios clínicos del tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de ovario, de modo que al inicio del tratamiento, si el nivel de bilirrubina es de 1,2-3,0 mg/dl, la primera dosis debe reducirse en un 25 %. Si el nivel de bilirrubina es > 3,0 mg/dl, la primera dosis debe reducirse en un 50 %. Si el paciente tolera bien la primera dosis sin aumento del nivel sérico de bilirrubina o de enzimas hepáticas, en el segundo ciclo la dosis puede aumentarse al siguiente nivel, es decir, si la primera dosis se redujo en un 25 %, en el segundo ciclo se administra la dosis completa; si la dosis se redujo en un 50 %, en el segundo ciclo debe aumentarse hasta un 75 % de la dosis completa. Si se tolera bien, en ciclos posteriores la dosis puede aumentarse hasta la dosis completa. Antes de la administración del medicamento, se debe evaluar la función hepática mediante pruebas clínico-laboratoriales convencionales, tales como la determinación de los niveles de ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que la doxorrubicina se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina por la bilis, no es necesaria la corrección de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de aclaramiento de creatinina estudiado: 30-156 ml/min) indican que el estado de la función renal no influye en el aclaramiento de doxorrubicina hidrocloruro. No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

Pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA y esplenectomizados

Debido a la falta de experiencia con el uso del medicamento Doxil en pacientes sometidos a esplenectomía, no se recomienda administrar este medicamento a tales pacientes.

El medicamento Doxil no debe usarse para el tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA que puede tratarse eficazmente mediante terapia local o la administración sistémica de interferón alfa.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis poblacional indican que la edad en el intervalo de valores estudiados (21-75 años) no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética del medicamento.

Cardiotoxicidad

A todos los pacientes que reciben el medicamento Doxil se recomienda un monitoreo frecuente y regular de la función cardíaca mediante ECG. Cambios transitorios en el ECG, tales como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmia benigna, no son indicaciones obligatorias para interrumpir el tratamiento con el medicamento. Sin embargo, la disminución del voltaje del complejo QRS se considera un signo más indicativo de cardiotoxicidad. Ante la aparición de este cambio, se debe considerar la realización de una biopsia endomiocárdica como la prueba más específica para detectar daño miocárdico por antraciclinas.

Entre los métodos más específicos que el ECG para evaluar y monitorear la función cardíaca se incluyen la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos (MUGA). Estos métodos deben usarse regularmente antes del inicio del tratamiento con el medicamento y periódicamente durante el período de tratamiento para detectar cambios agudos, así como después de finalizar el tratamiento, para detectar cardiotoxicidad tardía. La evaluación de la función del ventrículo izquierdo se considera obligatoria antes de cada administración adicional del medicamento que exceda la dosis acumulada de 450 mg/m² de antraciclina durante la vida.

Las pruebas y métodos mencionados anteriormente para el monitoreo del corazón durante el tratamiento con antraciclinas deben aplicarse en el siguiente orden: ECG, medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, biopsia endomiocárdica. Si los resultados de las pruebas indican un posible daño cardíaco relacionado con el uso del medicamento, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo de daño miocárdico.

El medicamento puede administrarse a pacientes con enfermedades cardíacas que requieren tratamiento solo si el beneficio del tratamiento supera el riesgo para el paciente.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función cardíaca.

El doxorrubicina hidrocloruro puede causar daño miocárdico, incluyendo insuficiencia ventricular izquierda aguda. En caso de sospecha de cardiomiopatía, es decir, si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ha disminuido significativamente en comparación con los valores previos al tratamiento y/o si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo está por debajo del valor pronósticamente relevante (por ejemplo, < 45 %), se puede considerar la conveniencia de realizar una biopsia miocárdica, y también se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo de daño cardíaco irreversible. El riesgo de cardiomiopatía inducida por doxorrubicina hidrocloruro es generalmente proporcional al efecto acumulativo del medicamento. La relación entre la dosis acumulada del medicamento y el riesgo de toxicidad cardíaca no está definida.

La insuficiencia cardíaca congestiva debido a cardiomiopatía puede desarrollarse inesperadamente, sin cambios previos en el ECG, y también puede observarse varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Debe tenerse precaución en pacientes que han recibido otros antraciclinas. Al calcular la dosis total de doxorrubicina hidrocloruro, debe tenerse en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotoxicos, tales como otras antraciclinas/antraquinonas o, por ejemplo, 5-fluorouracilo. La cardiotoxicidad también puede ocurrir con dosis acumuladas de antraciclinas inferiores a 450 mg/m² en pacientes con irradiación previa del mediastino o en aquellos que reciben terapia concomitante con ciclofosfamida.

El perfil de seguridad cardiológica del esquema de dosificación del medicamento recomendado tanto para el cáncer de mama como para el cáncer de ovario (50 mg/m²) es similar al perfil de seguridad del medicamento cuando se administra a dosis de 20 mg/m² a pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.

Mielosupresión

La mayoría de los pacientes que reciben un curso de tratamiento con Doxil presentan mielosupresión inicial debido a factores como, por ejemplo, infección por VIH o múltiples ciclos de tratamiento medicamentoso concomitante o previo, o tumores que afectan la médula ósea. Existen datos que indican que en pacientes con cáncer de ovario que recibieron el medicamento a una dosis de 50 mg/m², la mielosupresión fue generalmente de grado leve o moderado, reversible y no estuvo acompañada de episodios de infección neutropénica o sepsis. Se sabe que, en un estudio clínico comparativo entre doxorrubicina hidrocloruro y topotecán, la frecuencia de sepsis relacionada con el medicamento en el grupo de pacientes con cáncer de ovario que recibieron doxorrubicina hidrocloruro fue significativamente menor que en el grupo que recibió topotecán. Se observó una baja frecuencia de mielosupresión en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina hidrocloruro en un estudio clínico de primera línea. A diferencia del uso del medicamento en pacientes con cáncer de ovario, en personas con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, la mielosupresión es claramente un efecto adverso limitante de la dosis. Debido al posible supresión de la médula ósea durante el tratamiento con el medicamento, se debe verificar el recuento sanguíneo antes de la administración de cada dosis del medicamento.

La mielosupresión persistente y grave puede conducir al desarrollo de superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados con pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, en comparación con la combinación bleomicina/vincristina, la frecuencia de infecciones oportunistas fue notablemente mayor con el tratamiento con el medicamento. Los pacientes y los médicos deben estar conscientes de su alta frecuencia de aparición y tomar las medidas adecuadas.

Enfermedades hematológicas malignas secundarias

Como con otros agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en pacientes que han recibido terapia combinada con doxorrubicina se han reportado casos de leucemia mieloide aguda secundaria y mielodisplasias. Por lo tanto, todos los pacientes que reciben doxorrubicina requieren control de parámetros hematológicos.

Neoplasias secundarias de la cavidad oral

Se han reportado casos de cáncer secundario de la cavidad oral en pacientes después de un uso prolongado (más de 1 año) de doxorrubicina hidrocloruro o en aquellos que han recibido dosis acumuladas del medicamento superiores a 720 mg/m². Los casos de cáncer secundario de la cavidad oral se diagnosticaron tanto durante la administración de doxorrubicina hidrocloruro como hasta 6 años después de la última dosis. Los pacientes deben ser examinados periódicamente en busca de úlceras en la cavidad oral o cualquier molestia en la cavidad oral que pueda indicar un cáncer secundario de la cavidad oral. La farmacocinética alterada y la distribución tisular selectiva de la doxorrubicina liposomal, que provocan un mayor efecto tóxico en la piel y mucositis en comparación con la doxorrubicina libre, pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de neoplasias malignas secundarias de la cavidad oral con uso prolongado.

Reacciones relacionadas con la infusión

Reacciones graves, a veces amenazantes para la vida, relacionadas con la infusión, caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas: rubor facial, fiebre, asma, hiperemia, urticaria, erupción cutánea, dolor de cabeza, dolor en el pecho, hipertensión arterial, taquicardia, picazón, sudoración excesiva, disnea, edema facial, escalofríos, dolor de espalda, sensación de opresión en el pecho y garganta, broncoespasmo, apnea, cianosis, hipotensión arterial, síncope, que pueden ocurrir minutos después del inicio de la infusión del medicamento. En casos muy raros, también se han observado convulsiones. Para aliviar estos síntomas, generalmente es suficiente suspender temporalmente la infusión sin necesidad de terapia adicional. Se debe tener a mano medicamentos para tratar tales síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivos), así como equipo para reanimación y terapia intensiva. Para la mayoría de los pacientes, el tratamiento puede reanudarse después de la resolución de todos los síntomas sin recurrencia. Las reacciones a la infusión rara vez ocurren después del primer ciclo de tratamiento. Para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe administrarse a una velocidad no mayor de 1 mg/min, aumentando posteriormente la velocidad si se tolera bien el medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si ocurren reacciones graves o amenazantes para la vida relacionadas con la infusión, se debe interrumpir la administración del medicamento.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EDPP)

La EDPP se caracteriza por erupciones dolorosas y enrojecimiento en la piel. En pacientes que experimentan estos síntomas, generalmente aparecen después de dos o tres ciclos de tratamiento. La mejoría generalmente ocurre dentro de 1-2 semanas, aunque en algunos casos puede tardar hasta 4 semanas o más para desaparecer completamente. Para la prevención y tratamiento de la EDPP se recomienda el uso de piridoxina a una dosis de 50-150 mg por día y corticosteroides, aunque estos métodos de tratamiento no han sido evaluados en estudios de fase III. Otros métodos para prevenir y tratar la EDPP incluyen enfriar las manos y los pies con agua fría (remojo, baños o natación), evitando el calor excesivo/agua caliente y el uso de calcetines, guantes o calzado ajustado.

La EDPP está principalmente relacionada con el esquema de dosificación, y puede reducirse aumentando el intervalo entre dosis en 1-2 semanas de tratamiento. Sin embargo, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

En pacientes que recibieron doxorrubicina liposomal pegilada, se han observado casos de EPI, que pueden tener un inicio agudo (ver sección «Características de uso»). Si los pacientes presentan empeoramiento de síntomas respiratorios, tales como disnea, tos seca y fiebre, la administración del medicamento Doxil debe interrumpirse y los pacientes deben ser examinados inmediatamente. Si se confirma la EPI, se debe interrumpir el uso del medicamento y se debe iniciar el tratamiento adecuado.

Extravasación

La extravasación de doxorrubicina provoca lesión tisular grave (formación de ampollas, celulitis grave) y necrosis progresiva del tejido. Los síntomas de extravasación incluyen dolor y/o ardor en el sitio de administración intravenosa del medicamento. En caso de extravasación sospechada, se debe interrumpir inmediatamente la administración de doxorrubicina y continuar en otra vena. El dolor puede aliviarse enfriando la zona durante 24 horas. Se han reportado con éxito variable medidas como lavado con solución salina, administración local de corticosteroides o solución de bicarbonato de sodio (8,4 %), así como el uso de dimetilsulfóxido. El uso tópico de crema de hidrocortisona al 1 % proporciona un efecto favorable. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente durante varias semanas después de la extravasación. En caso de extravasación, se debe consultar con un especialista en cirugía para evaluar la necesidad de una amplia escisión del área afectada.

Diabetes mellitus

Debe tenerse en cuenta que cada frasco del medicamento Doxil contiene sacarosa y se administra junto con una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión.

Las reacciones adversas frecuentes que requirieron modificación de la dosis o interrupción del medicamento se indican en la sección «Reacciones adversas».

Pacientes con intolerancia hereditaria a la sacarosa

Este medicamento contiene sacarosa en su composición. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la sacarosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Se sabe que el uso de doxorrubicina hidrocloruro durante el embarazo provoca malformaciones congénitas. Por lo tanto, este medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de la doxorrubicina hidrocloruro, las mujeres en edad fértil y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento Doxil y durante 8 meses después de finalizar el tratamiento.

Se recomienda a los hombres parejas de mujeres en edad fértil usar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con Doxil y durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento con Doxil.

Período de lactancia

No se sabe si el medicamento Doxil pasa a la leche materna humana. Muchos medicamentos, incluyendo antraciclinas, atraviesan la leche materna y existe la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes. Las madres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento con Doxil. Los especialistas en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Infertilidad

Mujeres. En mujeres en edad fértil, el medicamento puede causar infertilidad y amenorrea. El tratamiento puede provocar menopausia prematura. La recuperación de la menstruación y la ovulación depende de la edad de la mujer.

Hombres. El uso del medicamento puede causar daño a los espermatozoides y al tejido testicular, lo que puede provocar anomalías genéticas en el feto. Este medicamento puede causar oligospermia, azoospermia y pérdida permanente de fertilidad. En algunos hombres se han reportado recuperaciones del recuento de espermatozoides a niveles normales. Esto puede ocurrir varios años después de finalizar el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Doxil no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Existen datos que indican que el uso de doxorrubicina hidrocloruro rara vez (< 5 %) estuvo acompañado de mareo y somnolencia. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben evitar conducir automóviles y usar maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Dopolo debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un oncólogo calificado que tenga experiencia en el uso de agentes citotóxicos.

No se debe intercambiar el medicamento Dopolo por otros medicamentos que contengan clorhidrato de doxorrubicina.

El medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa.

No se debe administrar el medicamento en forma de bolo ni en forma no diluida. Se recomienda conectar el sistema de infusión para la administración de Dopolo, mediante un puerto lateral, a una solución de glucosa al 5 % (50 ml/mg) para infusión intravenosa, con el fin de lograr una dilución adicional del medicamento y minimizar el riesgo de trombosis y extravasación. El medicamento puede administrarse por una vena periférica. No se deben utilizar sistemas de infusión con filtros incorporados. No se debe administrar el medicamento por vía intramuscular ni subcutánea.

Preparación de la solución

La preparación de la solución debe realizarse en condiciones asépticas y siguiendo las normas de manipulación de sustancias citotóxicas (ver sección «Precauciones especiales»).

Dosis < 90 mg: disolver Dopolo en 250 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión.

Dosis ≥ 90 mg: disolver Dopolo en 500 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión.

La solución diluida de clorhidrato de doxorrubicina liposomal debe conservarse en nevera a una temperatura entre 2 °C y 8 °C (36 – 46 °F) y utilizarse dentro de las 24 horas. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente.

Antes de la administración, se debe examinar visualmente la solución preparada para detectar la presencia de partículas extrañas o decoloración. No se debe utilizar el medicamento si se observan signos de precipitación u otras partículas.

Cáncer de mama/cáncer de ovario/mieloma múltiple

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la infusión, la dosis inicial de clorhidrato de doxorrubicina liposomal debe administrarse a una velocidad no superior a 1 mg/min. Si no se observan reacciones adversas durante la infusión, las infusiones posteriores pueden administrarse durante 60 minutos.

Si el paciente presenta una reacción adversa relacionada con la infusión, el procedimiento de infusión debe ajustarse de la siguiente manera: administrar el 5 % de la dosis total lentamente durante los primeros 15 minutos. Si la infusión es bien tolerada sin reacciones adversas, se puede continuar la administración durante otros 15 minutos, aumentando la velocidad de infusión al doble. Si la administración continúa siendo bien tolerada, se puede proseguir con la infusión durante una hora más; el tiempo total de infusión será entonces de 90 minutos.

Pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

El medicamento Dopolo debe diluirse en 250 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para infusión y administrarse por vía intravenosa durante 30 minutos.

No se debe administrar el medicamento demasiado rápidamente a través del sistema de infusión.

No se debe mezclar el clorhidrato de doxorrubicina liposomal con otros medicamentos.

Tratamiento de la extravasación potencial

Se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento ante cualquier sensación de ardor, hormigueo u otros signos de infiltración perivenosa o extravasación. Una extravasación confirmada o potencial debe tratarse de la siguiente manera:

• No retirar la aguja antes de intentar aspirar el líquido extravasado.
• No lavar el sistema de infusión.
• Evitar aplicar presión en la zona afectada.
• Aplicar hielo en la zona afectada durante 15 minutos, 4 veces al día, durante 3 días.
• Si la extravasación ocurre en una extremidad, elevar dicha extremidad.

Cáncer de mama/cáncer de ovario

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa en una dosis de 50 mg/m², una vez cada 4 semanas, durante el tiempo que no se observe progresión de la enfermedad y mientras el paciente tolere el tratamiento.

Mieloma múltiple

El medicamento Dopolo debe administrarse en una dosis de 30 mg/m², el día 4 del régimen de bortezomib de 3 semanas, mediante una infusión de 1 hora, inmediatamente después de la infusión de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1,3 mg/m² en los días 1, 4, 8 y 11 de cada 3 semanas. La dosis debe repetirse mientras los pacientes respondan adecuadamente y toleren el tratamiento. En el día 4, la administración de ambos medicamentos puede posponerse hasta 48 horas si es necesario. Las dosis de bortezomib deben separarse por al menos 72 horas.

Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

La dosis recomendada del medicamento Dopolo es de 20 mg/m². El medicamento debe administrarse por vía intravenosa una vez cada 2-3 semanas. Debe evitarse la administración del medicamento con intervalos inferiores a 10 días, ya que no puede descartarse la acumulación del fármaco en el organismo y el aumento de su toxicidad. Para lograr una respuesta terapéutica, se recomienda administrar el medicamento durante 2-3 meses. Posteriormente, el medicamento debe administrarse según sea necesario para mantener el efecto terapéutico.

Todos los pacientes

Si el paciente presenta síntomas o signos precoces de reacción a la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento, aplicar las medidas adecuadas de premedicación (antihistamínicos y/o corticosteroides de acción rápida) y reiniciar la infusión a una velocidad menor.

Las recomendaciones para la modificación de la dosis del medicamento en caso de reacciones adversas se indican en las tablas siguientes.

Los grados de toxicidad en las tablas se basan en los Criterios Comunes de Terminología para Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

En las tablas de ajuste de dosis para EDP (ver tabla 1) y estomatitis (ver tabla 2) se indican los esquemas de modificación del régimen de dosificación utilizados en estudios clínicos para el tratamiento del cáncer de ovario (modificaciones del ciclo de tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas reacciones tóxicas ocurren en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 3 semanas puede modificarse de manera similar.

En la tabla de ajuste de dosis por toxicidad hematológica (ver tabla 3) se indica el esquema utilizado para modificar el régimen de dosificación en estudios clínicos para el tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de ovario.

Recomendaciones para la modificación de la dosis

Tabla 1

Eritrodisestesia palmar-plantar

Tabla 2

Estomatitis

Tabla 3

Toxicidad hematológica (efecto sobre el ANC (número absoluto de neutrófilos) o recuento de plaquetas): táctica de manejo en pacientes con cáncer de mama o de ovario

Si un paciente con mieloma múltiple desarrolla EAP o estomatitis durante el tratamiento con el medicamento en combinación con bortezomib, la dosis del medicamento deberá ajustarse según se describe en las tablas 1 y 2 anteriores. En la tabla 4 que aparece a continuación se muestra el esquema que se utilizó para modificar el régimen de dosificación en un estudio clínico que empleó la combinación de hidrocloruro de doxorrubicina y bortezomib en pacientes con mieloma múltiple.

Tabla 4

Ajuste de dosis de la combinación del medicamento y bortezomib para pacientes con mieloma múltiple

* Información más detallada sobre la dosificación de bortezomib y la corrección de su dosis se proporciona en las características resumidas del medicamento bortezomib.

Niños.

La experiencia con el uso del medicamento en niños es limitada. El medicamento Dopolo está contraindicado en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis aguda: aumento de las reacciones tóxicas: inflamación de las membranas mucosas, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda en pacientes con mielosupresión grave debe realizarse en un entorno hospitalario e incluye el uso de antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, así como tratamiento sintomático de la mucositis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se evalúa de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabla 5

Reacciones adversas asociadas con el uso del medicamento durante el tratamiento del cáncer de ovario.

Criterios del Consejo Internacional de Organizaciones Científico-Médicas (CIOMS III)

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome palmo-plantar).

Las siguientes reacciones adversas se observaron en estudios con pacientes con cáncer de ovario al administrar el medicamento una vez cada cuatro semanas (con una frecuencia del 1 al 10 %): hemorragia rectal, obstrucción intestinal, equimosis, hiperbilirrubinemia, hipokalemia, hiperkalemia, hiponatremia, vértigo, rinitis, neumonía, sinusitis, epistaxis, cambio en el color de la piel, herpes zóster, herpes simple, dermatitis fúngica, foliculitis, disgeusia, sequedad ocular, hematuria, candidiasis vaginal.

Tabla 6

Reacciones adversas relacionadas con la administración del medicamento en el tratamiento del mieloma múltiple.

Criterios del Consejo Internacional de Organizaciones Científico-Médicas (CIOMS III)

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome palmo-plantar).

** Los datos sobre reacciones adversas de grado 3/4 se basan en datos de reacciones adversas de cualquier gravedad con una frecuencia general ≥ 5 % (ver reacciones adversas indicadas en la primera columna).

A continuación se presentan los datos sobre reacciones adversas (frecuencia ≥ 10 %) obtenidos en el estudio de pacientes con mieloma múltiple que recibieron tratamiento con doxorrubicina hidrocloruro liposomal en combinación con bortezomib.

Desde el punto de vista de la sangre y el sistema linfático: neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración: fatiga, pirexia, astenia.

Desde el punto de vista del aparato digestivo: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, mucositis/estomatitis, dolor abdominal.
Infecciones e infestaciones: herpes zóster, herpes simple.

Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición: pérdida de peso, anorexia.

Desde el punto de vista del sistema nervioso: neuropatía periférica (incluyendo neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía periférica motora y neuropatía no especificada), neuralgia, parestesia/disestesia.

Desde el punto de vista del sistema respiratorio: tos.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea (incluyendo erupción eritematosa, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción con picazón, erupción exfoliativa y erupción generalizada), síndrome palmo-plantar.

Programa de estudios con el medicamento para el tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

Existen datos que indican que en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA que recibieron doxorrubicina hidrocloruro a una dosis de 20 mg/m², la reacción adversa más frecuente fue la mielosupresión, que ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes.

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente que ocurre con el uso del medicamento en esta población; se han registrado casos de neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estas reacciones pueden presentarse en las primeras etapas del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis, interrupción o aplazamiento del tratamiento. Se debe suspender temporalmente el uso del medicamento si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1000/mm³ y/o el recuento de plaquetas es < 50000/mm³. Puede administrarse factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) como terapia concomitante para mantener el recuento de células sanguíneas cuando el ANC sea < 1000/mm³ en ciclos posteriores. La toxicidad hematológica en pacientes con cáncer de ovario es menos grave que en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA (ver la sección sobre pacientes con cáncer de ovario anteriormente).

Las reacciones adversas relacionadas con el sistema respiratorio ocurrieron frecuentemente y estuvieron asociadas con infecciones oportunistas en la población de pacientes con SIDA (ver tabla 7). Las infecciones oportunistas se observan en pacientes con sarcoma de Kaposi tras la administración del medicamento y ocurren frecuentemente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las infecciones oportunistas más frecuentemente registradas son candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía causada por Pneumocystis carinii y complejo Mycobacterium avium.

En un estudio con pacientes en los que se informó sobre el uso concomitante de otros medicamentos, el 59 % de los pacientes recibieron tratamiento con uno o más fármacos antirretrovirales (zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina); el 85 % recibieron terapia profiláctica contra la neumonía por Pneumocystis; el 85 % recibieron tratamiento con medicamentos antifúngicos (fluconazol); el 72 % recibieron tratamiento con agentes antivirales (aciclovir, ganciclovir y foscarnet); y el 48 % de los pacientes recibieron terapia con factores estimulantes de colonias (sargramostim/filgrastim) durante los ciclos de tratamiento. Las reacciones adversas provocaron la interrupción del tratamiento en el 5 % de los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, incluyendo mielosupresión, reacciones adversas cardíacas, reacciones relacionadas con la infusión, toxoplasmosis, SDRA, neumonía, tos, disnea, fatiga, neuritis óptica, progresión tumoral (no sarcoma de Kaposi), reacciones alérgicas a la penicilina y otras causas no especificadas.

Tabla 7

Reacciones adversas observadas en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

Otras reacciones adversas, menos frecuentes (< 5 %), incluyeron reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas. Tras la comercialización del medicamento, se han recibido ocasionalmente informes de erupción ampollosa en esta población.

Con frecuencia (≥ 5 %) se observaron alteraciones clínicamente significativas en los parámetros de laboratorio, incluyendo aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina, que se consideraron relacionadas con la enfermedad de base y no con la administración del medicamento. La disminución del nivel de hemoglobina y del recuento de plaquetas ocurrió con menor frecuencia (< 5 %). La sepsis asociada a leucopenia se observó raramente (< 1 %). Algunas de estas alteraciones podrían estar relacionadas con la infección por VIH subyacente y no con la administración del medicamento.

Todos los pacientes

En pacientes con tumores sólidos, durante la administración del medicamento se produjeron reacciones de infusión: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión arterial, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión arterial, taquicardia, dispepsia, náuseas, mareo, disnea, faringitis, erupción cutánea, prurito, sudoración excesiva, reacción en el sitio de inyección e interacción con otro medicamento. En pacientes con mieloma múltiple que recibieron el medicamento en combinación con bortezomib, las reacciones de infusión se registraron con una frecuencia del 3 %. En pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, las manifestaciones características de las reacciones de infusión fueron rubor, disnea, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, sensación de opresión en el pecho y/o garganta e hipotensión arterial. Muy raramente se notificaron convulsiones asociadas con reacciones de infusión. En todos los casos, las reacciones ocurrieron principalmente durante la primera infusión. La interrupción temporal de la infusión generalmente elimina estos síntomas sin necesidad de tratamiento adicional. En casi todos los pacientes, la administración del medicamento puede reiniciarse tras la desaparición de todos los síntomas sin reaparición de los mismos. La recurrencia de reacciones de infusión rara vez se observa después del primer ciclo de tratamiento.

Durante el tratamiento con el medicamento se han registrado casos de mielosupresión, acompañada de anemia, trombocitopenia, leucopenia y, raramente, neutropenia febril.

Se han notificado casos de estomatitis en pacientes que recibieron infusiones prolongadas de doxorrubicina clorhidrato convencional, y con frecuencia en pacientes que recibieron doxorrubicina clorhidrato liposomal. Esto no impide normalmente la finalización del tratamiento, y generalmente no se requiere ajuste de la dosis, excepto cuando la estomatitis afecta la capacidad del paciente para ingerir alimentos. En tal caso, el intervalo entre dosis del medicamento puede prolongarse de 1 a 2 semanas o la dosis puede reducirse.

La dosis recomendada del medicamento Dopolo para pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA es de 20 mg/m² una vez cada 2-3 semanas. Para alcanzar una dosis acumulativa en la que los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA estarían expuestos a riesgo de cardiotoxicidad (>400 mg/m²), se necesitarían más de 20 ciclos de tratamiento con Dopolo durante un período de 40 a 60 semanas.

Existen datos de que, en el estudio de fase III comparativo del medicamento frente a doxorrubicina, los participantes aleatorizados cumplieron con los criterios de cardiotoxicidad definidos en el protocolo durante el período de tratamiento y/o seguimiento posterior. Se consideró cardiotoxicidad una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en 20 puntos porcentuales o más respecto al valor basal, si la FEVI en reposo permanecía dentro del rango normal, o una disminución de 10 puntos porcentuales o más si la FEVI estaba fuera del rango normal (por debajo del límite inferior normal). En los pacientes del grupo que recibió doxorrubicina clorhidrato liposomal con cardiotoxicidad según los criterios de FEVI, no se observaron signos ni síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo subgrupos de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario, que recibieron el medicamento a una dosis de 50 mg/m²/ciclo con dosis acumulativas vitales de antraciclinas hasta 1532 mg/m², la frecuencia de alteraciones clínicamente significativas de la función cardíaca fue baja.

Durante el uso de otros agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en pacientes que recibieron terapia combinada con doxorrubicina, se han registrado casos de leucemia mieloide aguda secundaria y mielodisplasias. Por lo tanto, todos los pacientes que reciben doxorrubicina deben ser sometidos a un control hematológico.

Aunque la necrosis local tras extravasación se ha notificado muy raramente, el medicamento Dopolo se considera una sustancia irritante. Los estudios en animales indican que la administración de doxorrubicina clorhidrato en formulación liposomal reduce la probabilidad de lesiones por extravasación. En caso de aparición de cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, sensación de ardor, eritema), se debe interrumpir inmediatamente la infusión y reiniciar la administración del medicamento en otra vena. La reacción local puede aliviarse parcialmente aplicando hielo en el sitio de extravasación durante aproximadamente 30 minutos. El medicamento no debe administrarse por vía intramuscular ni subcutánea.

La recurrencia de reacciones cutáneas provocadas por radioterapia previa se ha observado raramente durante la administración del medicamento.

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas al medicamento detectadas durante el período poscomercialización de Dopolo se indican en la tabla 8. La frecuencia se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000, incluyendo casos aislados).

Tabla 8

Reacciones adversas al medicamento detectadas durante el período poscomercialización de doxorrubicina clorhidrato

1 Se han notificado casos de cáncer secundario de la cavidad oral en pacientes tras el uso prolongado (más de 1 año) del medicamento Dopolo o en pacientes que recibieron una dosis acumulada del medicamento Dopolo superior a 720 mg/m².

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el refrigerador a una temperatura comprendida entre 2 °C y 8 °C. No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg) de concentrado en un frasco. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NATCO PHARMA LIMITED.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde desarrolla su actividad.

División Farmacéutica, Kothur, distrito de Rangareddy, Telangana 509 228, India.