Dopole

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale DOPOLE (DOPOLO)

Composizione:

principio attivo: doxorubicina cloridrato (doxorubicin);

1 ml di concentrato contiene doxorubicina cloridrato pegilato liposomiale, calcolato come doxorubicina cloridrato – 2 mg;

eccipienti: colesterolo, fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata, sodio N-(carbonil-metossipolietilenglicole 2000)-1,2-distearoil-sn-glicerolo-3-fosfoetanolammina (MPEG 2000-DSPE), solfato di ammonio, istidina, saccarosio, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione, liposomiale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: dispersione liposomiale semitrasparente di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici e immunomodulanti. Antracicline e composti correlati. Doxorubicina. Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di doxorubicina è un antibiotico antitumorale citotossico di tipo antraciclinico, ottenuto da Streptomyces peucetius var. caesius. Il meccanismo esatto d'azione antitumorale non è noto. In generale, si ritiene che la maggior parte degli effetti citotossici sia dovuta all'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine. Ciò è probabilmente il risultato dell'intercalazione dell'antraciclicina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento necessario per la successiva replicazione.

Studi sulla struttura cellulare hanno mostrato un rapido ingresso del farmaco nelle cellule e il legame con la cromatina perinucleare, rapida inibizione dell'attività mitotica, della sintesi degli acidi nucleici e induzione di mutagenesi e aberrazioni cromosomiche.

Farmacocinetica

Il medicinale Dopole è una formulazione liposomiale pegilata del cloridrato di doxorubicina che circola a lungo nel torrente ematico. I liposomi pegilati contengono segmenti legati alla superficie di un polimero idrofilo, il metossipolietilenglicole (MPEG). Questi gruppi lineari di MPEG si estendono oltre la superficie del liposoma, formando uno strato protettivo che riduce la possibilità di interazione tra il doppio strato lipidico e i componenti del plasma sanguigno. Ciò consente ai liposomi di doxorubicina di circolare per un periodo prolungato nel sangue. Misure dirette della doxorubicina liposomiale mostrano che almeno il 90% del farmaco rimane incapsulato nei liposomi durante la circolazione ematica. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) da passare intatti (extravasazione) attraverso i vasi sanguigni danneggiati che nutrono il tumore. Evidenze di penetrazione dei liposomi pegilati dai vasi sanguigni nei tumori e del loro accumulo nei tessuti tumorali sono state osservate nei topi con carcinoma del colon C-26 e nei topi transgenici con lesioni simili al sarcoma di Kaposi. I liposomi pegilati hanno inoltre una matrice lipidica poco permeabile e un sistema acquoso interno tampone, che insieme trattengono il cloridrato di doxorubicina incapsulato per tutta la durata della circolazione del liposoma.

La farmacocinetica della doxorubicina nel plasma umano differisce notevolmente da quella descritta in letteratura per i farmaci standard di cloridrato di doxorubicina. A basse dosi (10 – 20 mg/m²), la doxorubicina ha mostrato una farmacocinetica lineare; nell'intervallo di dosi da 10 mg/m² a 60 mg/m², la farmacocinetica è risultata non lineare. Il cloridrato di doxorubicina standard si distribuisce ampiamente nei tessuti (volume di distribuzione: 700-1100 l/m²) ed è rapidamente eliminato (24-73 l/ora/m²). Al contrario, il profilo farmacocinetico della doxorubicina indica che il farmaco si trova principalmente nel volume del liquido vascolare e la sua eliminazione dal plasma dipende dal vettore liposomiale. La doxorubicina diventa biodisponibile dopo la transudazione dei liposomi e il loro ingresso nei tessuti.

A dosi equivalenti, la concentrazione nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del farmaco, rappresentato principalmente da cloridrato di doxorubicina liposomiale pegilata (che costituisce dal 90% al 95% della doxorubicina misurata), è significativamente più elevata rispetto ai valori ottenuti con il cloridrato di doxorubicina standard.

Metabolismo

Doxorubicinolo, il principale metabolita della doxorubicina, è stato rilevato nel plasma a concentrazioni comprese tra 0,8 e 26,2 ng/ml in pazienti trattati con 10 mg/m² o 20 mg/m² del farmaco.

Eliminazione

L'eliminazione plasmatica della doxorubicina totale dopo somministrazione di cloridrato di doxorubicina liposomiale è stata pari a 0,041 l/ora/m² alla dose di 20 mg/m². Dopo somministrazione di cloridrato di doxorubicina standard, l'eliminazione plasmatica della doxorubicina è risultata pari a 24-35 l/ora/m².

Il medicinale Dopole non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altri farmaci contenenti cloridrato di doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Come monoterapia in pazienti con carcinoma mammario metastatico in cui esiste un aumentato rischio cardiovascolare associato alla forma convenzionale della doxorubicina.
• Per il trattamento del carcinoma ovarico in fase di progressione in donne in cui la chemioterapia di prima linea a base di composti del platino si è dimostrata inefficace.
• Per il trattamento del mieloma multiplo in combinazione con bortezomib in pazienti precedentemente non trattati con bortezomib e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, siano stati sottoposti a trapianto di midollo osseo o per i quali il trapianto non sia indicato.
• Per il trattamento del sarcoma di Kaposi associato all’AIDS in pazienti dopo un precedente fallimento della chemioterapia sistemica o in caso di intolleranza a tale terapia, in pazienti con bassi livelli di CD4 (< 200 linfociti CD4/mm³) e forme estese della malattia con interessamento delle mucose e della cute o di organi interni.

Il medicinale Dopole può essere utilizzato come trattamento sistemico di prima linea o come trattamento di seconda linea in pazienti affetti da sarcoma di Kaposi associato all’AIDS nei quali la malattia sia progredita durante il trattamento o in pazienti per i quali non sia accettabile una precedente chemioterapia sistemica combinata che comprendeva almeno due degli agenti seguenti: alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un altro antraciclina).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, all’arachide o alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento del sarcoma di Kaposi associato all’AIDS che può essere efficacemente trattato con terapia locale o con l’uso sistemico di interferone alfa.

Non deve essere utilizzato in donne durante l’allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

A causa delle differenze nel profilo farmacocinetico e negli schemi di somministrazione, il medicinale Dopole non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altri medicinali contenenti doxorubicina cloridrato.

È consentito un solo prelievo dal flacone.

Nella manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per le sostanze citotossiche.

Considerata la tossicità del medicinale, si raccomandano le seguenti misure precauzionali:

• Il personale deve essere informato sulle procedure corrette per la manipolazione del medicinale.
• È vietato a personale sanitario in stato di gravidanza manipolare il medicinale.
• Durante la manipolazione del medicinale devono essere utilizzati indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie).
• Gli scarti non utilizzati del medicinale e tutti gli strumenti e materiali impiegati nella preparazione delle soluzioni per infusione e nella somministrazione del medicinale, compresi i guanti, devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici (tutto l’equipaggiamento utilizzato per la somministrazione del medicinale o per la pulizia, compresi i guanti, deve essere raccolto in sacchetti per rifiuti ad alto rischio e distrutto mediante incenerimento ad alta temperatura (700 °C)).

In caso di contatto accidentale della soluzione con la pelle o con gli occhi, la zona interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua, acqua e sapone o soluzione di bicarbonato di sodio e deve essere richiesto immediatamente soccorso medico.

Dopo aver determinato la dose necessaria di doxorubicina (sulla base della dose raccomandata e della superficie corporea del paziente), si deve prelevare il volume appropriato del medicinale in una siringa sterile. È necessario seguire rigorosamente le norme di asepsi poiché il medicinale non contiene conservanti né sostanze batteriostatiche. Prima della somministrazione, la dose appropriata di doxorubicina deve essere diluita con soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml). Se la dose è < 90 mg, il medicinale deve essere diluito in 250 ml; se la dose è ≥ 90 mg, in 500 ml di soluzione. Il medicinale deve essere somministrato in 60 minuti o 90 minuti (vedere più dettagliatamente nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso di qualsiasi altro solvente diverso dalla soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o la presenza nella soluzione di qualsiasi agente batteriostatico, come l’alcool benzilico, può causare la formazione di un precipitato di doxorubicina.

Si raccomanda di connettere il sistema per infusione del medicinale, attraverso un porto laterale, a una soluzione di glucosio al 5% (50 ml/mg) per infusione endovenosa. Il medicinale può essere somministrato in una vena periferica. Non devono essere utilizzati sistemi per infusione con filtri integrati.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni del medicinale Dopole con altri medicinali.

Esistono dati provenienti da studi di Fase II in cui il medicinale è stato utilizzato in combinazione con agenti chemioterapici tradizionali in pazienti con tumori maligni ginecologici. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di medicinali in grado di interagire con la doxorubicina cloridrato standard. Il medicinale Dopole può potenziare l’effetto tossico di altri agenti antineoplastici. In pazienti con tumori solidi (incluso il carcinoma ovarico) ai quali sono stati somministrati contemporaneamente ciclofosfamide o taxani, non sono state osservate nuove reazioni tossiche additive. In pazienti con AIDS, con l’uso della doxorubicina cloridrato standard, sono stati riportati casi di peggioramento della cistite emorragica indotta dalla ciclofosfamide e di aumento dell’effetto epatotossico del 6-mercaptopurina. Quando si somministrano contemporaneamente altri agenti citotossici, specialmente mielotossici, è necessario prestare cautela.

Caratteristiche di impiego.

Per la gestione di reazioni avverse come l'eritrodisestesia palmare-plantare (EDPP), la stomatite o la tossicità ematologica, è possibile ridurre la dose del medicinale o sospendere la sua somministrazione. Le raccomandazioni per la modifica della dose del medicinale in caso di sviluppo di tali reazioni avverse sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con alterata funzionalità epatica

La farmacocinetica del doxorubicina cloridrato liposomiale in pazienti con alterata funzionalità epatica non è stata adeguatamente studiata. L'eliminazione della doxorubicina avviene principalmente attraverso il fegato. La dose di doxorubicina cloridrato liposomiale deve essere ridotta in caso di livelli di bilirubina sierica pari o superiore a 1,2 mg/dl.

In attesa di ulteriori esperienze, nei pazienti con alterata funzionalità epatica la dose del medicinale deve essere ridotta in base all'esperienza acquisita negli studi clinici sul trattamento del cancro al seno e del cancro ovarico: all'inizio della terapia, se il livello di bilirubina è compreso tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose deve essere ridotta del 25%. Se il livello di bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose deve essere ridotta del 50%. Se il paziente tollera bene la prima dose senza aumento del livello sierico di bilirubina o degli enzimi epatici, nel secondo ciclo la dose può essere aumentata al livello successivo: cioè, se la prima dose è stata ridotta del 25%, nel secondo ciclo si può somministrare la dose completa; se la dose è stata ridotta del 50%, nel secondo ciclo deve essere aumentata al 75% della dose completa. Se la dose viene tollerata, nei cicli successivi può essere aumentata fino alla dose completa. Prima della somministrazione del medicinale è necessario valutare la funzionalità epatica mediante test clinico-laboratoristici tradizionali, come la determinazione dei livelli di ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Pazienti con alterata funzionalità renale

Poiché la doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed eliminata con la bile, non è necessaria alcuna correzione della dose. I dati di farmacocinetica di popolazione (nell'intervallo di clearance della creatinina studiato: 30-156 ml/min) indicano che lo stato della funzionalità renale non influenza la clearance del cloridrato di doxorubicina. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del medicinale in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS e splenectomia

A causa della mancanza di esperienza nell'uso del medicinale Dopole in pazienti sottoposti a splenectomia, l'uso di questo medicinale in tali pazienti non è raccomandato.

Il medicinale Dopole non deve essere utilizzato per il trattamento del sarcoma di Kaposi associato all'AIDS, che può essere efficacemente trattato con terapia locale o con l'uso sistemico di interferone alfa.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi di popolazione indicano che l'età nell'intervallo studiato (21-75 anni) non ha un'influenza significativa sulla farmacocinetica del medicinale.

Tossicità cardiaca

A tutti i pazienti trattati con il medicinale Dopole si raccomanda un monitoraggio regolare e frequente della funzionalità cardiaca mediante ECG. Cambiamenti transitori dell'ECG, come appiattimento dell'onda T, depressione del segmento S-T e aritmia benigna, non sono indicazioni obbligatorie per interrompere la terapia con il medicinale. Tuttavia, la riduzione della voltaggio del complesso QRS è considerata un segno più indicativo di tossicità cardiaca. In caso di tale alterazione, si deve considerare l'esecuzione di una biopsia endomiocardica, che rappresenta il test più specifico per il danno miocardico da antracicline.

Tra i metodi più specifici rispetto all'ECG per la valutazione e il monitoraggio della funzionalità cardiaca rientrano la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro mediante ecocardiografia o angiocardiografia con radionuclidi (MUGA). Tali metodi devono essere utilizzati regolarmente prima dell'inizio della terapia con il medicinale e periodicamente durante il periodo di trattamento per rilevare eventuali cambiamenti acuti, nonché dopo il completamento della terapia, per identificare una tossicità cardiaca ritardata. La valutazione della funzionalità del ventricolo sinistro è considerata obbligatoria prima di ogni ulteriore somministrazione del medicinale che superi la dose cumulativa di 450 mg/m² di antraciclina nella vita.

I test e i metodi sopra indicati per il monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento con antracicline devono essere applicati nell'ordine seguente: ECG, misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, biopsia endomiocardica. Se i risultati degli esami indicano un possibile danno cardiaco correlato all'uso del medicinale, si deve attentamente valutare il beneficio derivante dal proseguimento della terapia rispetto al rischio di danno miocardico.

Il medicinale può essere somministrato a pazienti con malattie cardiache che richiedono trattamento solo se il beneficio terapeutico supera il rischio per il paziente.

È necessario prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con alterata funzionalità cardiaca.

Il cloridrato di doxorubicina può causare danno miocardico, inclusa l'insufficienza ventricolare sinistra acuta. In caso di sospetta cardiomiopatia, ovvero se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è significativamente diminuita rispetto ai valori pre-trattamento e/o se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è inferiore al valore prognosticamente rilevante (ad esempio, < 45%), si può considerare l'opportunità di eseguire una biopsia miocardica; inoltre, si deve attentamente valutare il beneficio del proseguimento della terapia rispetto al rischio di danno cardiaco irreversibile. Il rischio di cardiomiopatia indotta dal cloridrato di doxorubicina è generalmente proporzionale all'esposizione cumulativa al medicinale. La relazione tra la dose cumulativa del medicinale e il rischio di tossicità cardiaca non è definita.

L'insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può svilupparsi improvvisamente, senza alterazioni precedenti all'ECG, e può manifestarsi anche alcune settimane dopo l'interruzione della terapia.

Si deve prestare cautela nei pazienti che hanno ricevuto altre antracicline. Nel calcolo della dose totale di cloridrato di doxorubicina, si deve tenere conto di qualsiasi precedente (o concomitante) trattamento con composti cardiotoxici, come altre antracicline/antraquinoni o, ad esempio, 5-fluorouracile. La tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antraciclina inferiori a 450 mg/m² in pazienti sottoposti a radioterapia mediastinica precedente o in quelli che ricevono terapia concomitante con ciclofosfamide.

Il profilo di sicurezza cardiologica dello schema posologico del medicinale raccomandato per il cancro al seno e per il cancro ovarico (50 mg/m²) è simile al profilo di sicurezza del medicinale somministrato alla dose di 20 mg/m² nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS.

Mielosoppressione

La maggior parte dei pazienti che ricevono un ciclo di trattamento con Dopole presenta una mielosoppressione iniziale dovuta a fattori come infezione da HIV, trattamenti farmacologici concomitanti o precedenti ripetuti o tumori con coinvolgimento del midollo osseo. Esistono dati che indicano che nei pazienti con cancro ovarico trattati con il medicinale alla dose di 50 mg/m², la mielosoppressione è stata generalmente di grado lieve o moderato, di carattere reversibile e non associata a episodi di infezione neutropenica o sepsi. In uno studio clinico di confronto tra cloridrato di doxorubicina e topotecan, la frequenza di sepsi correlata al medicinale nel gruppo di pazienti con cancro ovarico trattati con cloridrato di doxorubicina è risultata significativamente inferiore rispetto al gruppo trattato con topotecan. Una bassa frequenza di mielosoppressione è stata osservata nei pazienti con cancro al seno metastatico trattati con cloridrato di doxorubicina in uno studio clinico di prima linea. A differenza del trattamento con il medicinale in pazienti con cancro ovarico, nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS la mielosoppressione è chiaramente un effetto indesiderato limitante la dose. A causa della possibile soppressione del midollo osseo durante il trattamento con il medicinale, è necessario esaminare il quadro ematico, almeno prima di ogni somministrazione del medicinale.

La mielosoppressione grave e persistente può portare allo sviluppo di superinfezioni o emorragie.

Negli studi clinici controllati su pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS, la frequenza di infezioni opportunistiche è risultata significativamente maggiore rispetto al trattamento con bleomicina/vincristina. Pazienti e medici devono essere consapevoli dell'alta frequenza di tali eventi e adottare le misure appropriate.

Neoplasie ematologiche maligne secondarie

Come con altri agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, nei pazienti trattati con terapia combinata contenente doxorubicina sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta secondaria e displasie mielodisplastiche. Pertanto, tutti i pazienti trattati con doxorubicina richiedono un monitoraggio degli indici ematologici.

Neoplasie secondarie della cavità orale

Sono noti casi di cancro secondario della cavità orale osservati in pazienti dopo un trattamento prolungato (più di 1 anno) con cloridrato di doxorubicina o in pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative del medicinale superiori a 720 mg/m². I casi di cancro secondario della cavità orale sono stati diagnosticati sia durante che fino a 6 anni dopo l'ultima dose di cloridrato di doxorubicina. I pazienti devono essere sottoposti a controlli periodici per verificare la presenza di ulcere o qualsiasi disagio nella cavità orale, che potrebbero indicare un cancro secondario della cavità orale. La farmacocinetica variabile e la distribuzione tissutale selettiva della doxorubicina cloridrato liposomiale, che determinano un effetto tossico maggiore sulla pelle e sul mukosite rispetto alla doxorubicina libera, potrebbero svolgere un ruolo importante nello sviluppo di neoplasie maligne secondarie della cavità orale con un uso prolungato.

Reazioni correlate all'infusione

Reazioni gravi, talvolta potenzialmente letali, correlate all'infusione, caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate di calore, febbre, asma, iperemia, orticaria, eruzione cutanea, cefalea, dolore al petto, ipertensione arteriosa, tachicardia, prurito, sudorazione eccessiva, dispnea, edema del viso, brividi, dolore alla schiena, sensazione di costrizione al petto e alla gola, broncospasmo, apnea, cianosi, ipotensione arteriosa, sincope, possono verificarsi pochi minuti dopo l'inizio dell'infusione del medicinale. In casi molto rari sono state osservate anche convulsioni. Per risolvere questi sintomi, di solito è sufficiente sospendere temporaneamente l'infusione senza ulteriore terapia. È necessario avere a disposizione farmaci per il trattamento di tali sintomi (ad esempio, antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), nonché attrezzature per la rianimazione e la terapia intensiva. Per la maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la scomparsa di tutti i sintomi senza ricomparsa. Reazioni correlate all'infusione raramente si verificano dopo il primo ciclo di trattamento. Per ridurre al minimo il rischio di reazioni da infusione, la dose iniziale deve essere somministrata a una velocità non superiore a 1 mg/min, con successivo aumento della velocità in caso di buona tollerabilità del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di reazioni gravi o potenzialmente letali correlate all'infusione, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta.

Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (EDPP)

L'EDPP si caratterizza per lesioni cutanee dolorose e arrossamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l'insorgenza avviene generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Il miglioramento si verifica di solito entro 1-2 settimane, ma in alcuni casi possono essere necessarie fino a 4 settimane o più per la completa scomparsa. Per la prevenzione e il trattamento dell'EDPP si raccomanda l'uso di piridossina in dosi di 50-150 mg al giorno e corticosteroidi, anche se questi metodi non sono stati valutati in studi di fase III. Altri metodi di prevenzione e trattamento dell'EDPP includono il raffreddamento di mani e piedi con acqua fredda (bagno, doccia o nuoto), evitando eccessivo calore/acqua calda e l'uso di calzature strette, calze o guanti.

L'EDPP è principalmente correlata allo schema posologico ed è possibile ridurla aumentando l'intervallo tra le dosi di 1-2 settimane. Tuttavia, questa reazione può essere grave e debilitante in alcuni pazienti e può richiedere l'interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare (MIP)

Nei pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata sono stati osservati casi di MIP, che possono avere un'esordio acuto (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). Se nei pazienti si verifica un peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse secca e febbre, la somministrazione del medicinale Dopole deve essere interrotta e i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a esame. Se la MIP è confermata, l'uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Extravasazione

L'extravasazione di doxorubicina causa un grave danno tissutale (formazione di vesciche, cellulite grave) e necrosi progressiva dei tessuti. I sintomi di extravasazione includono dolore e/o bruciore nel sito di somministrazione endovenosa del farmaco. In caso di sospetta extravasazione, la somministrazione di doxorubicina deve essere immediatamente interrotta e il farmaco deve essere continuato in un'altra vena. Il dolore può essere alleviato mediante raffreddamento della zona per 24 ore. Sono stati riportati con successo vari interventi in questi casi: lavaggio con soluzione salina, infiltrazione locale con corticosteroidi o soluzione di bicarbonato di sodio (8,4%) e applicazione di dimetilsolfossido. L'applicazione locale di crema al 1% di idrocortisone è risultata favorevole. È necessario un attento monitoraggio del paziente per diverse settimane dopo l'evento di extravasazione. In caso di extravasazione, si deve consultare un chirurgo per valutare la necessità di un'ampia escissione dell'area interessata.

Diabete mellito

Si deve considerare che ogni flaconcino del medicinale Dopole contiene saccarosio ed è somministrato insieme a una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) per infusione.

Le reazioni avverse frequenti che hanno richiesto la modifica della dose o l'interruzione del medicinale sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati».

Pazienti con intolleranza ereditaria al saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio nella sua composizione. Non deve essere assunto da pazienti con intolleranza ereditaria al saccarosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

È noto che l'uso di cloridrato di doxorubicina durante la gravidanza provoca malformazioni congenite. Pertanto, questo medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

A causa del potenziale genotossico del cloridrato di doxorubicina, le donne in età fertile e i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale Dopole e per 8 mesi dopo la fine del trattamento.

Ai partner maschi si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di evitare la gravidanza durante il trattamento con Dopole e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia con Dopole.

Periodo di allattamento

Non è noto se il medicinale Dopole passi nel latte materno umano. Molti medicinali, inclusi gli antraciclini, passano nel latte materno e vi è la possibilità di sviluppare reazioni avverse gravi nei neonati. Le madri devono interrompere l'allattamento al seno prima dell'inizio del trattamento con Dopole. Gli esperti nel campo della salute raccomandano alle donne sieropositive di non allattare al seno i propri bambini in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Infertilità

Donne. Nelle donne in età fertile il medicinale può causare infertilità e amenorrea. Il trattamento può causare una menopausa precoce. Il ritorno delle mestruazioni e dell'ovulazione dipende dall'età della donna.

Uomini. L'uso del medicinale può causare danni agli spermatozoi e al tessuto testicolare, che possono portare allo sviluppo di anomalie genetiche nel feto. Questo farmaco può causare oligospermia, azoospermia e perdita permanente della fertilità. In alcuni uomini è stato riportato il ritorno del numero di spermatozoi a livelli normali. Ciò può verificarsi entro alcuni anni dal completamento del trattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Dopole non ha alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Esistono dati che indicano che l'uso di cloridrato di doxorubicina è raramente (< 5%) associato a vertigini e sonnolenza. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono evitare di guidare autoveicoli e di utilizzare apparecchiature complesse.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Dopole deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato specializzato nell'uso di agenti citotossici.

Il medicinale Dopole non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altri medicinali contenenti cloridrato di doxorubicina.

Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa.

Non somministrare il medicinale per via bolus né in forma non diluita. Si raccomanda di connettere il sistema di infusione per Dopole tramite un’aderenza laterale a una soluzione di glucosio al 5% (50 ml/mg) per infusione endovenosa, al fine di assicurare un’ulteriore diluizione del medicinale e ridurre al minimo il rischio di trombosi ed extravasazione. Il medicinale può essere somministrato in una vena periferica. Non utilizzare sistemi di infusione con filtri integrati. Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare né sottocutanea.

Preparazione della soluzione

La preparazione della soluzione deve essere effettuata in condizioni asettiche e seguendo le norme di sicurezza per la manipolazione di sostanze citotossiche (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Dosi < 90 mg: ricostituire Dopole in 250 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).

Dosi ≥ 90 mg: ricostituire Dopole in 500 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).

La soluzione diluita di cloridrato di doxorubicina liposomiale deve essere conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (36 – 46 °F) e utilizzata entro 24 ore. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Prima della somministrazione, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o decolorazione. Non utilizzare il medicinale se sono presenti segni di precipitazione o altre particelle.

Cancro al seno / cancro ovarico / mieloma multiplo

Per minimizzare il rischio di reazioni avverse da infusione, la dose iniziale di cloridrato di doxorubicina liposomiale deve essere somministrata a una velocità non superiore a 1 mg/min. Se non si verificano reazioni avverse da infusione, le infusioni successive possono essere somministrate entro 60 minuti.

Se il paziente sviluppa una reazione avversa da infusione, la procedura di infusione deve essere modificata come segue: il 5% della dose totale deve essere somministrato lentamente nei primi 15 minuti. In assenza di reazioni avverse, la somministrazione può proseguire per altri 15 minuti, raddoppiando la velocità di infusione. Se la somministrazione viene tollerata, l’infusione può proseguire per ulteriori 60 minuti; il tempo totale di infusione sarà quindi di 90 minuti.

Pazienti con sarcoma di Kaposi associato all’AIDS

Il medicinale Dopole deve essere diluito in 250 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) e somministrato per via endovenosa in oltre 30 minuti.

Non somministrare troppo rapidamente il medicinale attraverso il sistema di infusione.

Non mescolare la doxorubicina cloridrato liposomiale con altri medicinali.

Trattamento dell’eventuale extravasazione

La somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente in caso di sensazione di bruciore, formicolio o altri segni di infiltrazione perivenosa o extravasazione. Un’eventuale extravasazione confermata o sospetta deve essere trattata come segue:

• Non rimuovere l’ago prima di aver tentato l’aspirazione del liquido extravasato.
• Non lavare il sistema di infusione.
• Evitare l’applicazione di pressione sulla zona interessata.
• Applicare ghiaccio sulla zona colpita per 15 minuti, 4 volte al giorno, per 3 giorni.
• Se l’extravasazione si verifica in un arto, sollevare l’arto interessato.

Cancro al seno / cancro ovarico

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 50 mg/m² ogni 4 settimane, per tutto il periodo in cui non si verifica progressione della malattia e finché il paziente tollera il trattamento.

Mieloma multiplo

Il medicinale Dopole deve essere somministrato alla dose di 30 mg/m² al giorno 4 del regime tri-settimanale di bortezomib, sotto forma di infusione di 1 ora, immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime di bortezomib prevede 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni ciclo di 3 settimane. La dose deve essere ripetuta finché i pazienti rispondono adeguatamente e tollerano il trattamento. Il giorno 4, la somministrazione di entrambi i medicinali può essere posticipata fino a 48 ore se necessario. Le dosi di bortezomib devono essere distanziate di almeno 72 ore.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS

La dose raccomandata del medicinale Dopole è di 20 mg/m². Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa una volta ogni 2-3 settimane. È necessario evitare la somministrazione del medicinale a intervalli inferiori a 10 giorni, poiché non può essere escluso un accumulo del medicinale nell’organismo e un aumento della sua tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica, si raccomanda di somministrare il medicinale per 2-3 mesi. Successivamente, il medicinale deve essere somministrato secondo necessità per mantenere l’effetto terapeutico.

Tutti i pazienti

Se il paziente manifesta sintomi o segni precoci di reazione da infusione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta, devono essere somministrati i farmaci premédicanti appropriati (antistaminici e/o corticosteroidi ad azione rapida) e l’infusione deve essere ripresa a una velocità inferiore.

Le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di reazioni avverse sono riportate nelle tabelle seguenti.

I gradi di tossicità riportati nelle tabelle seguono i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).

Le tabelle di modifica della dose in caso di DPE (vedere tabella 1) e stomatite (vedere tabella 2) riportano schemi di modifica del regime di somministrazione utilizzati negli studi clinici per il trattamento del cancro ovarico (modifiche del ciclo raccomandato di 4 settimane): se tali reazioni tossiche si verificano in pazienti con sarcoma di Kaposi associato all’AIDS, il ciclo raccomandato di 3 settimane può essere modificato in modo analogo.

La tabella di modifica della dose in caso di tossicità ematologica (vedere tabella 3) riporta lo schema utilizzato per modificare il regime di somministrazione negli studi clinici per il trattamento del cancro al seno e del cancro ovarico.

Raccomandazioni per la modifica della dose

Tabella 1

Eritrodisestesia palmare-plantare

Tabella 2

Stomatite

Tabella 3

Tossicità ematologica (effetto sul ANC (numero assoluto di neutrofili) o numero di piastrine) – strategia di gestione dei pazienti con cancro al seno o ovarico

Se nei pazienti con mieloma multiplo in trattamento con il medicinale in combinazione con bortezomib insorgono EMA o stomatite, la dose del medicinale deve essere aggiustata come indicato nelle tabelle 1 e 2 sopra. Nella tabella 4 riportata di seguito è riportato lo schema utilizzato per modificare il regime posologico nello studio clinico che prevedeva l’uso della combinazione di doxorubicina cloridrato e bortezomib in pazienti con mieloma multiplo.

Tabella 4

Adeguamento delle dosi della combinazione del medicinale e bortezomib per i pazienti con mieloma multiplo

* Informazioni più dettagliate riguardo alla posologia e alla modulazione della dose di bortezomib sono riportate nel riassunto delle caratteristiche del medicinale bortezomib.

Popolazione pediatrica.

L'esperienza sull'uso del medicinale nei bambini è limitata. Il medicinale Dopole è controindicato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio acuto: potenziamento delle reazioni tossiche – infiammazione delle mucose, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti con grave mielosoppressione deve essere effettuato in regime ospedaliero e comprende l'uso di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti, nonché terapia sintomatica della mucosite.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è valutata nel seguente modo: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabella 5

Effetti indesiderati associati all'uso del medicinale nel trattamento del cancro ovarico.

Criteri del Consiglio Internazionale per le Organizzazioni di Medicina Scientifica CIOMS III

* Eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mano-piede).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi su pazienti con cancro ovarico trattate con il medicinale ogni quattro settimane (con una frequenza compresa tra l'1% e il 10%): emorragia rettale, ostruzione intestinale, ecchimosi, iperbilirubinemia, ipokaliemia, iperkaliemia, iponatriemia, capogiri, rinite, polmonite, sinusite, emorragia nasale, cambiamento del colore della pelle, herpes zoster, herpes semplice, dermatite da funghi, foruncolosi, disgeusia, secchezza oculare, ematuria, candidiasi vaginale.

Tabella 6

Reazioni avverse associate all'uso del medicinale nel trattamento del mieloma multiplo.

Criteri del Consiglio delle Organizzazioni Internazionali di Medicina Scientifica CIOMS III

* Sindrome eritrodisestesica palmare e plantare (sindrome mani-piedi).

** I dati sulle reazioni avverse di grado 3/4 si basano su reazioni avverse di qualsiasi grado con una frequenza complessiva ≥ 5 % (vedere le reazioni avverse indicate nella prima colonna).

Di seguito sono riportati i dati sulle reazioni avverse (frequenza ≥ 10 %) osservate nello studio condotto su pazienti con mieloma multiplo trattati con doxorubicina cloridrato liposomiale in associazione con bortezomib.

Sistema emolinfopoietico: neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: affaticamento, piressia, astenia.

Apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, vomito, costipazione, mucosite/stomatite, dolore addominale.
Infezioni e infestazioni: herpes zoster, herpes simplex.

Metabolismo e nutrizione: perdita di peso, anoressia.

Sistema nervoso: neuropatia periferica (inclusa neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia motoria periferica e neuropatia non specificata), neuralgia, parestesia/disestesia.

Apparato respiratorio: tosse.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (inclusi eritema, eruzione maculosa, eruzione maculopapulosa, eruzione pruriginosa, eruzione esfoliativa ed eruzione generalizzata), sindrome mani-piedi.

Programma di studio del medicinale nel trattamento del sarcoma di Kaposi associato all'AIDS

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS che hanno ricevuto doxorubicina cloridrato alla dose di 20 mg/m², l'effetto indesiderato più comune è risultato essere la mielosoppressione, che si è verificata in circa la metà dei pazienti.

La leucopenia è la reazione avversa più frequente osservata con l'uso del medicinale in questa popolazione; sono stati segnalati casi di neutropenia, anemia e trombocitopenia. Tali reazioni possono manifestarsi nelle fasi iniziali del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere riduzione della dose, interruzione o sospensione della terapia. È necessario sospendere temporaneamente il medicinale se il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) è < 1000/mm³ e/o il conteggio delle piastrine è < 50000/mm³. Si può considerare l'uso del fattore stimolante le colonie granulocitaria (G-CSF) o del fattore stimolante le colonie granulocitaria-macrofagica (GM-CSF) come terapia concomitante per sostenere i livelli ematici in caso di ANC < 1000/mm³ nei cicli successivi. La tossicità ematologica nelle pazienti con cancro ovarico è meno grave rispetto ai pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS (vedere la sezione relativa ai pazienti con cancro ovarico riportata sopra).

Le reazioni avverse a carico dell'apparato respiratorio si sono verificate frequentemente ed erano correlate a infezioni opportunistiche nella popolazione di pazienti con AIDS (vedere tabella 7). Le infezioni opportunistiche si osservano nei pazienti con sarcoma di Kaposi dopo il trattamento con il medicinale e si verificano spesso in pazienti con immunodeficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più frequentemente segnalate sono candidosi, citomegalovirus, herpes simplex, pneumonite da Pneumocystis carinii e complesso Mycobacterium avium.

In uno studio che includeva pazienti con informazioni sul trattamento concomitante con altri medicinali, il 59 % dei pazienti ha ricevuto uno o più farmaci antiretrovirali (zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina); l'85 % ha ricevuto terapia profilattica per la pneumocistosi; l'85 % ha ricevuto trattamento con farmaci antimicotici (fluconazolo); il 72 % ha ricevuto trattamento con agenti antivirali (aciclovir, ganciclovir e foscarnet); il 48 % dei pazienti ha ricevuto terapia con fattori stimolanti le colonie (sargramostim/filgrastim) durante i cicli di trattamento. Le reazioni avverse hanno causato l'interruzione del trattamento nel 5 % dei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS, tra cui mielosoppressione, reazioni avverse cardiache, reazioni correlate all'infusione, toxoplasmosi, DSP, pneumonite, tosse, dispnea, affaticamento, neurite ottica, progressione tumorale non riconducibile al sarcoma di Kaposi, reazioni allergiche alla penicillina e altre cause non specificate.

Tabella 7

Reazioni avverse osservate nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS

Altre reazioni avverse meno comuni (< 5 %) includevano reazioni di ipersensibilità, comprese quelle anafilattiche. Dopo l'immissione in commercio, sono state segnalate occasionalmente eruzioni bollose in questa popolazione.

Frequentemente (≥ 5 %) si sono osservate alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, tra cui aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, AST e bilirubina, considerate correlate alla malattia di base piuttosto che all'uso del medicinale. Diminuzione dei livelli di emoglobina e conta piastrinica si sono verificate meno frequentemente (< 5 %). Si è verificato raramente (< 1 %) sepsi associata a leucopenia. Alcune di queste alterazioni potrebbero essere correlate all'infezione da HIV di base piuttosto che all'uso del medicinale.

Tutti i pazienti

Nei pazienti con tumori solidi, durante il trattamento con il medicinale si sono verificate reazioni da infusione: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione arteriosa, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione arteriosa, tachicardia, dispepsia, nausea, capogiri, dispnea, faringite, eruzione cutanea, prurito, sudorazione aumentata, reazione nel sito di iniezione, interazione con un altro medicinale. Nei pazienti con mieloma multiplo che ricevevano il medicinale in combinazione con bortezomib, le reazioni da infusione sono state riportate nel 3 % dei casi. Nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS, le manifestazioni tipiche delle reazioni da infusione includevano iperemia, dispnea, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, sensazione di costrizione al petto e/o alla gola e/o ipotensione arteriosa. Molto raramente sono state segnalate convulsioni associate a reazioni da infusione. In tutti i casi, le reazioni si sono verificate principalmente durante la prima infusione. L'interruzione temporanea dell'infusione di solito risolve questi sintomi senza ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con il medicinale può essere ripreso dopo la scomparsa di tutti i sintomi, senza ricomparsa degli stessi. La recidiva di reazioni da infusione è raramente osservata dopo il primo ciclo di trattamento.

Durante il trattamento con il medicinale sono stati registrati casi di mielosoppressione, associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e, raramente, neutropenia febbrile.

Casi di stomatite sono stati registrati nei pazienti che ricevevano infusi prolungati di doxorubicina cloridrato standard e si sono verificati spesso nei pazienti trattati con doxorubicina cloridrato liposomiale. Ciò non ha impedito il completamento della terapia e in genere non è necessaria alcuna modifica della dose, tranne nei casi in cui la stomatite influisce sulla capacità del paziente di assumere cibo. In tal caso, l'intervallo tra le dosi del medicinale può essere prolungato da 1 a 2 settimane o la dose ridotta.

La dose raccomandata del medicinale Dopole per i pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS è di 20 mg/m² una volta ogni 2-3 settimane. Per raggiungere una dose cumulativa alla quale si verifica il rischio di cardiotoxicità nei pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS (>400 mg/m²), sono necessari più di 20 cicli di trattamento con il medicinale Dopole nell'arco di 40-60 settimane.

Esistono dati che mostrano come, nello studio di fase III comparativo tra il medicinale e la doxorubicina, i partecipanti randomizzati soddisfacevano determinati criteri di cardiotoxicità definiti nel protocollo durante il periodo di trattamento e/o di osservazione successiva. La cardiotoxicità è stata definita come una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di 20 punti o più rispetto al valore basale se la FEVS a riposo rimaneva nell'intervallo normale, oppure una riduzione di 10 punti o più se la FEVS era al di fuori dell'intervallo normale (inferiore al limite inferiore della norma). Nei pazienti del gruppo trattato con doxorubicina cloridrato liposomiale, non sono stati osservati segni né sintomi di insufficienza cardiaca congestizia secondo i criteri della FEVS.

Nei pazienti con tumori solidi, compresi quelli con carcinoma mammario e carcinoma ovarico, trattati con il medicinale alla dose di 50 mg/m²/ciclo e con dosi cumulative vitalizie di antracicline fino a 1532 mg/m², la frequenza di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca è stata bassa.

Durante l'uso di altri agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, nei pazienti sottoposti a terapia combinata con doxorubicina sono stati registrati casi di leucemia mieloide acuta secondaria e disordini mielodisplastici. Pertanto, tutti i pazienti trattati con doxorubicina devono essere sottoposti a un monitoraggio ematologico.

Anche se la necrosi locale dopo extravasazione è stata riportata molto raramente, il medicinale Dopole è considerato una sostanza irritante. Studi preclinici suggeriscono che l'uso della forma liposomiale del cloridrato di doxorubicina riduce la probabilità di lesioni da extravasazione. In caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di extravasazione (ad esempio sensazione di bruciore, eritema), l'infusione deve essere immediatamente interrotta e la somministrazione del medicinale deve essere ripresa in un'altra vena. La reazione locale può essere attenuata applicando ghiaccio sulla zona di extravasazione per circa 30 minuti. Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

La recidiva di reazioni cutanee indotte da precedente radioterapia è stata raramente osservata durante il trattamento con il medicinale.

Esperienza post-commercializzazione

Le reazioni avverse al medicinale osservate nel periodo post-commercializzazione del medicinale Dopole sono riportate nella tabella 8. La frequenza è definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000, compresi casi isolati).

Tabella 8

Reazioni avverse al medicinale osservate nel periodo post-commercializzazione di cloridrato di doxorubicina

1 Sono stati segnalati casi di cancro orale secondario in pazienti dopo un uso prolungato (più di 1 anno) del medicinale Dopole o in pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa del medicinale Dopole superiore a 720 mg/m².

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero alla temperatura da 2 °C a 8 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg) di concentrato in flacone. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NATCO PHARMA LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Divisione farmaceutica, Kothur, distretto di Rangareddy, Telangana 509 228, India.