Dolutegravir 50 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DOLUTEGRAVIR 50 MG

Skład:

substancja czynna: dolutegravir;

1 tabletka powlekana zawiera dolutegraviru sodu odpowiadające 50 mg dolutegraviru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu, powidon, stearylofumaran sodu;

powłoka Opadry II Pink (85F540358): alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem „I77” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory integrAZY. Dolutegravir. Kod ATC J05AJ03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dolutegravir hamuje HIV integrację, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa HIV).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, przy średnim Tmax wynoszącym 2–3 godziny po zażyciu tabletki.

Podanie leku wraz z posiłkiem zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegraviru. Bio dostępność dolutegraviru zależy od składu posiłku: spożycie pokarmów o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększało AUC(0–∞) dolutegraviru odpowiednio o 33 %, 41 % i 66 %, zwiększało Cmax o 46 %, 52 % i 67 % oraz wydłużało Tmax do 3, 4 i 5 godzin w porównaniu do 2 godzin przy podawaniu na czczo. Wzrost ten może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy. W związku z tym, u pacjentów zakażonych HIV, u których występuje oporność na inhibitory integrazy, zaleca się stosowanie leku podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Absolutna biodostępność dolutegraviru nie była oznaczana.

Rozkład. Dolutegravir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami osocza (> 99 %), co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w granicach od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Frakcja niezwiązana dolutegraviru w osoczu wzrasta przy niskim stężeniu albuminę surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów wcześniej nieleczonych, a podczas badania leczonych dolutegravirem w połączeniu z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10 % odpowiedniego parametru w osoczu, ustalonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17 % analogicznego parametru w osoczu, ustalonego w stanie równowagi.

Biortransformacja. Dolutegravir metabolizowany jest głównie poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1, a w niewielkim stopniu przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu; wydalanie niezmienionej substancji czynnej przez nerki jest niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej dawki leku podanego doustnie wydalane jest w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydalaniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może ulec dalszemu rozkładowi z regeneracją substancji wyjściowej w światle jelita. 32 % całkowitej dawki leku podanego doustnie wydalane jest z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9 % całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilowanego (3,6 % całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3 % całkowitej dawki).

Wydalanie. Okres półtrwania eliminacji dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co ustalono na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika organicznych kationów 2 (OCT2), w tym fampirydyną (znaną również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru.

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników zmniejszających stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności na raka piersi); dlatego leki indukujące te enzymy mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 1 poniżej). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam — detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik organicznych kationów 2 (OCT2) oraz wielofunkcyjny przenośnik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano obniżenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. fampirydyny (znanej również jako dalfampirydyna), metforminy) (patrz tabela 1).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki pobierania substratów — organiczne przenośniki anionów OAT1 i OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substratu tenofoviru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 in vivo nie zostało zbadane. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i możliwe interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami wymieniono w tabeli 1, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek — ↓, brak zmian — ↔, pole pod krzywą „stężenie–czas” — AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie — Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania — Cτ.

Tabela 1

Interakcje leków

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Chociaż skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Odporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru istotnie zmniejsza się przy zakażeniu pacjenta szczepami wirusa zawierającymi mutacje wtórne Q148+ ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w obecności takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w tym silna wysypka lub wysypka towarzysząca podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, osłabienie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w zaprzestaniu leczenia dolutegravirem lub innymi substancjami czynnymi, które mogą powodować reakcje nadwrażliwości, może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (tzw. CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodując poważne objawy kliniczne lub pogorszenie stanu. Zazwyczaj takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są retinitis cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiają się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia chorób, o których informowano, jest bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem.

Kontrola biochemicznych wskaźników funkcji wątroby jest zalecana u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku i podczas utrzymywania skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby B (zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia), jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunistyczne.

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy zakażenia HIV, a u nich mogą wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładną obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Interakcje leków.

Jeśli u pacjenta występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać czynników, które zmniejszają działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków, które zmniejszają stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazane zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wielowitaminy i stymulatory, etywaryna (bez inhibitorów proteazy wspomaganych), tipranawir/rytonawir, ryfampicyna, napar z zielarski oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu utrzymania kontroli glikemii może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i podczas kończenia wspólnej terapii dolutegravirem i metformyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas wspólnej terapii z dolutegravirem. Kombinacja tych leków zwiększa ryzywo kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [KK] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metformyny.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, silne zespole immunosupresyjne, podwyższone BMI), zgłaszano przypadki tej choroby u pacjentów z późnym etapem zakażenia HIV i/lub po długotrwałym działaniu CART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich ból i osłabienie w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Waga i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może występować przyrost masy ciała, poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją w niektórych przypadkach dowody na wpływ leczenia, natomiast w odniesieniu do przyrostu masy ciała nie ma przekonujących dowodów łączących to z konkretnym leczeniem. W celu kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi należy kierować się obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z potrzebami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych GEMINI 1 i GEMINI 2 badano dwuskładnikowy schemat przyjmowania dolutegraviru 50 mg raz dziennie i lamiwudyny 300 mg raz dziennie. Schemat ten przeznaczony jest wyłącznie do leczenia zakażenia HIV-1 w przypadku braku znanej oporności na inhibitory integrazy lub lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Tabletki powleczone powłoką filmową zawierają manitol, który może wywoływać łagodny efekt przeczyszczający.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przed zastosowaniem dolutegraviru należy doradzić w sprawie potencjalnego ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz niżej) oraz poinformować o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko leczenia dolutegravirem.

Ciąża.

W badaniu obserwacyjnym wyników porodów w Botswanie stwierdzono niewielki wzrost wad rurki nerwowej: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej z 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u kobiet, które stosowały schemat leczenia zawierający dolutegravir od momentu zapłodnienia, w porównaniu z 21 przypadkami na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u kobiet, które stosowały schemat leczenia niezawierający dolutegraviru od momentu zapłodnienia.

W tym samym badaniu dwóch noworodków, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży, na 4448 porodów (0,04 %) miało wadę rurki nerwowej, w porównaniu z pięcioma przypadkami na 6748 (0,07 %) porodów u kobiet, które stosowały schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi 0,5–1 przypadek na 1000 urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli planowana jest ciąża lub jeśli ciąża została potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy leczenia przeciwwirusowego, biorąc pod uwagę termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane, przeanalizowane z rejestru przypadków stosowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry), nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych wad płodu u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży. Jednak tych danych nie wystarcza, aby rozstrzygnąć kwestię ryzyka wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej dolutegraviru przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Ponad 1000 przypadków wpływu dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze ciąży świadczy o braku zwiększonego ryzyka toksyczności fetoplacentalnej/neonatalnej. Dolutegravir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie w przypadku, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu dolutegraviru na noworodki/dzieci.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym wypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływu dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Należy jednak poinformować pacjentów o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia dolutegravirem. Należy pamiętać o stanie klinicznym pacjenta i profilu działań niepożądanych przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki.

Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1, bez udokumentowanej lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy.

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) doustnie raz dziennie.

Dolutegravir można stosować dwa razy dziennie w połączeniu z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapyna, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub klinicznie podejrzaną).

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) dwa razy dziennie. W przypadku udokumentowanej oporności obejmującej Q148 + ≥2 dodatkowe mutacje: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, symulacje sugerują, że u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 czynne leki) z powodu rozwiniętej oporności wieloklasowej, może być korzystne zwiększenie dawki leku. Decydując o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów, należy uwzględnić oporność na inhibitory integrazy.

Pominięcie dawki.

Jeśli pacjent pominie przyjmowanie dawki leku, powinien przyjąć ją tak szybko jak to możliwe, pod warunkiem że następnej dawki nie należy przyjmować w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następna dawka ma być przyjęta w ciągu najbliższych 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a powinien powrócić do normalnego harmonogramu przyjmowania leku.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Dla dzieci (w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg) zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg raz dziennie. W przypadku oporności na inhibitory integrazy brakuje wystarczających danych, aby zalecić dawkę dolutegraviru dla nastolatków.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma dowodów, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają innej dawki niż młodsi dorośli.

Niewydolność nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, średnim lub ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny [KК] < 30 ml/min, nie poddawani dializie). Brakuje danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce u tej grupy populacyjnej.

Niewydolność wątroby.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub średnim nasileniu (klasa A lub B według skali Childa-Pugh). Brakuje danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugh); dlatego dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Sposób stosowania.

Stosowanie doustne.

Lek można stosować niezależnie od posiłku.

W przypadku oporności na inhibitory integrazy lek należy stosować łącznie z posiłkiem, aby zwiększyć jego działanie (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od 12 roku życia. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dolutegraviru u dzieci poniżej 12 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg. W przypadku oporności na inhibitory integrazy brakuje danych, aby zalecić stosowanie leku u dzieci i nastolatków.

Przedawkowanie.

Do chwili obecnej doświadczenie z przedawkowaniem dolutegraviru jest ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawania pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie stwierdzono innych specyficznych objawów lub oznak poza tymi, które występują jako działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim monitorowaniem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir silnie wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najcięższym niepożądaniem obserwowanym u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości, obejmująca wysypkę oraz ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Niepożądane działania, które występowały najczęściej podczas leczenia, to nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Wykaz niepożądanych działań.

Niepożądane działania uznane za możliwe powiązane z zastosowaniem dolutegraviru są wymienione według układów narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 2

* Zob. poniżej w sekcji „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

**W połączeniu ze wzrostem poziomu transaminaz.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zmiany wyników badań laboratoryjnych (biochemicznych)

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy występował w pierwszym tygodniu leczenia dolutegravirem i utrzymywał się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynosiło 9,96 µmol/l. Wzrost stężenia kreatyniny był podobny przy różnych schematach terapii tła. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III dopuszczano pacjentów zakażonych współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, pod warunkiem że wyjściowe biochemiczne parametry funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, choć patologicznie zmienione wartości AST (aspartaminotransferazy) i ALT (alaninaminotransferazy) były wyższe w podgrupie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Wzrost biochemicznych parametrów funkcji wątroby odpowiadający zespołowi immunologicznej reaktywacji obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C na początku leczenia dolutegravirem, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie wirusa zapalenia wątroby typu B (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół immunologicznej reaktywacji

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub uśpione infekcje oportunistyczne. Opisywano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia tych stanów jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Parametry metaboliczne

W trakcie terapii antyretrowirusowej może dojść do wzrostu masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

Dzieci

Zgodnie z dostępnymi danymi, u dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg nie zaobserwowano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi występującymi u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu kartonowym;

30 tabletek w butelce.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited, Indie

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Faza II, działki nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, działka katastralna nr 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, Indie