Dolutegravir 50 mg

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale DOLUTEGRAVIR 50 MG (DOLUTEGRAVIR 50 MG)

Composizione:

principio attivo: dolutegravir;

1 compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodico equivalente a dolutegravir 50 mg;

eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, polivinilpirrolidone, sodio stea­rilfumarato;

rivestimento Opadry II Pink (85F540358): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogoli, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rosee, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «I77» su un lato e liscia sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori dell'integrasi. Dolutegravir. Codice ATC J05AJ03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il dolutegravir inibisce l'enzima integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi virale e bloccando il processo di integrazione del DNA retrovirale, fase fondamentale nel ciclo replicativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assunzione di cibo aumenta l’entità e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione dei pasti: alimenti con contenuto di grassi basso, medio e alto aumentano l’AUC(0–∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la Cmax del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax fino a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore osservate in condizioni di digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante nei pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi. Pertanto, si raccomanda di assumere il medicinale durante i pasti nei pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione. Il dolutegravir presenta un’elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito su dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l nei pazienti infetti da HIV, in base ai risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra le concentrazioni di radioattività associata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta in presenza di livelli bassi di albumina sierica (< 35 g/l), situazione osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/ml (livello paragonabile alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore alla IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali maschili e femminili. L’AUC nei secreti cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale corrispondeva al 6–10% di quella plasmatica a stato stazionario. L’AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% di quella plasmatica a stato stazionario.

Biotrasformazione. Il dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronidazione mediato dall’enzima UGT1A1 e in misura minore dall’enzima CYP3A. Il dolutegravir circola prevalentemente nel plasma; l’eliminazione renale della sostanza attiva invariata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene escreto inalterato con le feci. Non è noto se ciò sia dovuto completamente o parzialmente al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi con rigenerazione del composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale somministrata per via orale viene escreto nelle urine sotto forma di glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato tramite ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Eliminazione. L’emivita di eliminazione del dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da HIV, come determinato tramite analisi farmacocinetica di popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini a partire dai 12 anni di età infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali dotati di una finestra terapeutica stretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusa fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir.

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare qualsiasi fattore che riduca la concentrazione di dolutegravir.

Dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 1 di seguito). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 1).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da determinati agenti antiacidi (vedere tabella 1).

Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, dolutegravir non influenza il midazolam — marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo ed in vitro, non è previsto che dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, dolutegravir inibisce la proteina renale — trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente ai farmaci e trasportatore di tossine di efflusso 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10–14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1 (come fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina) (vedere tabella 1).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali di uptake dei substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerato il limitato impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui eliminazione dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con determinati antiretrovirali e altri medicinali sono elencate nella tabella 1, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione alla fine dell'intervallo di dosaggio da Cτ.

Tabella 1

Interazioni tra farmaci

Bambini.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale ottenuta con farmaci antiretrovirali riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale del virus, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure precauzionali per prevenire la trasmissione del virus, in conformità con le raccomandazioni vigenti.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, motivo di particolare preoccupazione.

Nel prendere la decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, si deve considerare che l’attività di dolutegravir è notevolmente ridotta in caso di infezione da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è chiaro in quale misura dolutegravir possa fornire un’efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l’uso di dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d’organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci che possono causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee intense o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di vesciche, lesioni della bocca, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Si deve monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Ritardi nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altre sostanze attive che possono causare reazioni di ipersensibilità possono portare allo sviluppo di reazioni allergiche potenzialmente letali.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della TARCC. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono state inoltre riportate malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) che si sviluppano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza delle malattie riportate è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sono stati osservati aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica all’inizio del trattamento con dolutegravir.

Il monitoraggio dei parametri biochimici di funzionalità epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all’inizio e durante il mantenimento di una terapia efficace contro l’epatite B (secondo le linee guida terapeutiche), qualora la terapia a base di dolutegravir venga avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze legate all’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni tra farmaci.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l’effetto di dolutegravir. Tali fattori includono l’uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori con ferro e calcio, multivitaminici, stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina all’inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere il controllo glicemico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), pertanto si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi.

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa malattia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore osseo o articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento di peso e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Questi cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per quanto riguarda l’aumento di peso non ci sono prove solide che lo colleghino a un trattamento specifico. Il controllo dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve seguire le raccomandazioni vigenti per il trattamento dell’HIV. I disturbi dei livelli lipidici devono essere trattati in base alla necessità clinica.

Lamivudina e dolutegravir.

In due grandi studi randomizzati in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2, è stata studiata una terapia a due componenti con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla lamivudina.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Le compresse rivestite con film contengono mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio di difetti del tubo neurale prima di iniziare il trattamento con dolutegravir (vedi sotto) e devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza.

Nello studio osservazionale sui risultati della natalità in Botswana, è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale: 7 casi su 3591 parti (0,19 %; IC 95 % 0,09 %, 0,40 %) in donne che avevano assunto un regime terapeutico contenente dolutegravir dall’epoca del concepimento, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11 %; IC 95 % 0,07 %, 0,17 %) in donne che avevano assunto un regime terapeutico privo di dolutegravir dall’epoca del concepimento.

Nello stesso studio, due neonati su 4448 parti (0,04 %) le cui madri avevano assunto dolutegravir durante la gravidanza presentavano difetti del tubo neurale, rispetto a cinque casi su 6748 parti (0,07 %) in donne che avevano assunto un regime terapeutico privo di dolutegravir.

L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5–1 caso ogni 1000 nati (0,05–0,1 %). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l’ultima mestruazione). Se si prevede una gravidanza o se la gravidanza è confermata durante il primo trimestre mentre si è in trattamento con dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell’assunzione di dolutegravir e si deve considerare la possibilità di passare ad altri regimi antiretrovirali, tenendo conto del trimestre di gravidanza e del periodo critico di sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal registro degli antiretrovirali assunti durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite principali in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per escludere il rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir ha attraversato la placenta negli animali.

Più di 1000 risultati dell’esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza indicano l’assenza di un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Dolutegravir viene escreto nel latte materno umano in quantità ridotte.

Non vi sono informazioni sufficienti sull’effetto di dolutegravir sui neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV.

Funzione riproduttiva.

Non sono disponibili dati sull’effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati quando si decide sulla capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi.

Pazienti adulti infetti da HIV-1, senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) per via orale una volta al giorno.

Dolutegravir può essere somministrato due volte al giorno quando assunto contemporaneamente ad alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti adulti infetti da HIV-1, con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase (documentata o clinicamente sospetta).

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) due volte al giorno. In presenza di resistenza documentata che comprende Q148 + ≥2 mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modellizzazione prevede che, per i pazienti con opzioni terapeutiche limitate (meno di 2 agenti attivi) a causa di resistenza multiclasse sviluppata, possa essere opportuno aumentare la dose del farmaco. Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, è necessario considerare la resistenza agli inibitori dell'integrase.

Assunzione di una dose saltata.

Se un paziente salta un'assunzione, deve assumere il medicinale non appena possibile, a condizione che la dose successiva non debba essere assunta entro le successive 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro le prossime 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve tornare al normale schema di assunzione.

Fanciulli di età pari o superiore a 12 anni.

Per i fanciulli (di età compresa tra 12 e 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg) infetti da HIV-1 e senza resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrase, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei pazienti adolescenti.

Pazienti anziani.

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non ci sono evidenze che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina [CrCl] < 30 ml/min, non in dialisi). Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, anche se non ci si attendono differenze nella farmacocinetica per questa popolazione.

Insufficienza epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione orale.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, il medicinale deve essere assunto contemporaneamente ai pasti per aumentarne l'effetto (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148).

Fanciulli.

Il medicinale è indicato per i fanciulli di età pari o superiore a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state studiate. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrase, non ci sono dati sufficienti per raccomandare l'uso del farmaco in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Attualmente l'esperienza di sovradosaggio con dolutegravir è limitata.

Sulla base dell'esperienza limitata relativa all'assunzione di singole dosi elevate (fino a 250 mg in volontari sani), non sono stati osservati altri sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con il monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché dolutegravir è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzioni cutanee e gravi effetti epatici (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di dolutegravir sono elencate per sistemi corporei e frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10.000).

Tabella 2

* Vedi sotto nella sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse».

**In combinazione con l'aumento dei livelli di transaminasi.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Modifiche dei parametri degli esami ematochimici

L'aumento del livello sierico di creatinina si è verificato durante la prima settimana di trattamento con Dolutegravir 50 mg ed è persistito fino a 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la deviazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L'aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di fase III, ai pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C era permesso partecipare purché i parametri ematochimici epatici basali non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è risultato analogo a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C si sono osservati valori patologici più elevati di AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) in tutti i gruppi di trattamento. Un aumento dei parametri ematochimici epatici, compatibile con il sindromo da reazione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con Dolutegravir 50 mg, specialmente in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l'epatite B (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sindrome da reazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può manifestarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, il peso corporeo del paziente e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare.

Bambini

Secondo alcuni dati disponibili, nei bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo non inferiore a 40 kg, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle definite negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone;

30 compresse in un flacone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited, India

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India