Doksorubicyna-Mili

INSTRUKCJA dotycz\u0105ca stosowania leku DOXORUBICIN-MILI (DOXORUBICIN-MILI)

Sk\u0142ad:

substancja czynna: doxorubicin; doksorubicyna;

1 ml roztworu zawiera doksorubicyny hydrochloranu 2 mg;

substancje pomocnicze: sodu chlorku, kwas solny, woda do wstrzykiwa\u0144.

Posta\u0107 leku. Roztw\u00f3r do wstrzykiwa\u0144.

G\u0142\u00f3wne w\u0142a\u015bciwo\u015bci fizykochemiczne: roztw\u00f3r czerwonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. \u015arodki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i pokrewne zwiazki. Kod ATC L01D B01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Doksorubicyna – to cytotoksyczny antybiotyk z grupy antracyklin, wyizolowany z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius.

Doksorubicyna jest lekiem przeciwnowotworowym. Działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny prawdopodobnie wiąże się z wpływem na syntezę kwasów nukleinowych, choć dokładny mechanizm działania nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony.

Przypuszcza się następujący mechanizm działania: interkalacja do DNA (powodująca hamowanie syntezy DNA, RNA i białek), tworzenie wysoko reaktywnych wolnych rodników i nadperoksytów, chelatacja kationów dwuwartościowych, inhibicja Na-K ATP-azy oraz wiązanie doksorubicyny z określonymi składnikami błon komórkowych (w szczególności z lipidami błonowymi, spektryną i kardiolipiną). Najwyższe stężenia leku osiągane są w płucach, wątrobie, śledzionie, nerkach, sercu, jelicie cienkim i szpiku kostnym. Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

Farmakokinetyka

Po wewnątrznym podaniu krzywa eliminacji doksorubicyny z osocza krwi ma charakter trójfazowy z okresami półtrwania wynoszącymi 12 minut, 3,3 godziny oraz 30 godzin. Relatywnie długi terminalny okres półtrwania doksorubicyny odzwierciedla jej rozkład do głębokiego kompartmentu tkanek. Tylko około 33–50 % leku znakowanego fluorescencyjnie lub trytowo (lub produktów jego rozpadu) wykrywano w moczu, żółci i kaле w ciągu 5 dni po wewnątrzwennym podaniu. Reszta doksorubicyny i produktów jej rozpadu pozostaje prawdopodobnie w tkankach organizmu przez dłuższy czas.

U pacjentów z nowotworami doksorubicyna jest redukowana do adriamycynolu – aktywnej cytotoksycznej substancji. Redukcja ta wydaje się być katalizowana przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne aldo-ketoreduktazy obecne we wszystkich tkankach, które odgrywają istotną rolę w określaniu ogólnej farmakokinetyki doksorubicyny.

Mikrosomalne glikozydazy obecne w większości tkanek rozszczepiają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony mogą ulegać O-demetylacji z późniejszą koniugacją z siarczanem lub glikuronidem i są wydalane z żółcią.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie szerokiego spektrum chorób nowotworowych, w tym białaczki ostrej, chłoniaków, sarkom tkanek miękkich i osteosarcom, nowotworów złośliwych u dzieci oraz nowotworów litych u dorosłych, w szczególności raka piersi i raka płuc.

Doksorubicynę-Mili stosuje się często w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi w ramach skojarzonej chemioterapii. Doksorubicynę nie wolno stosować jako środka przeciwbakteryjnego.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na doksorubicynę lub inne składniki leku, inne antybiotyki antracyklinowe lub antracenediony.

Przy podawaniu dożylnym:

• trwająca mielosupresja;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• ciężkie zaburzenia funkcji mięśnia sercowego;
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego;
• ciężka arytmię;
• wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami kumulatywnymi doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i/lub innych antybiotyków antracyklinowych i antracenedionów.

Szczególne środki ostrożności

Podczas pracy z lekami przeciwnowotworowymi należy przestrzegać następujących środków ostrożności:

• personel musi posiadać umiejętność prawidłowego rozcieńczania roztworu i postępowania z nim;
• pracownicy w ciąży nie mogą pracować z tym lekiem;
• personel pracujący z lekiem powinien używać środków ochrony indywidualnej: okularów, fartuchów, masek i jednorazowych rękawiczek;
• należy wydzielić specjalne miejsce do rozcieńczania leku (najlepiej pod systemem z przepływem laminarnym). Należy zabezpieczyć powierzchnię roboczą chłonnym papierem na podłożu plastikowym;
• wszystkie przedmioty używane do podania leku lub do mycia, w tym rękawiczki, należy umieszczać w pojemnikach na odpady o zwiększonym ryzyku, przeznaczonych do spalania w warunkach wysokiej temperatury;
• w przypadku wylania lub wycieku substancji, skażone przedmioty należy nasączyć 1% roztworem nadchloranu sodu, a następnie przemyć wodą;
• w przypadku kontaktu substancji ze skórą, obszar narażony należy dokładnie przemyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu. Nie zaleca się intensywnego tarcia skóry szczotką;
• w przypadku kontaktu substancji z oczami, należy odciągnąć powiekę i przemywać oko wodą przez 15 minut, po czym zaleca się natychmiastową konsultację lekarską;
• należy zawsze myć ręce po zdjęciu rękawiczek;
• należy utylizować wszystkie materiały używane do sprzątania.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących utylizacji substancji cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Doksorubicyna jest substratem cytochromów P450 CYP3A4 i CYP2D6, a także białka P-glikoproteiny (P-gp). Obserwuje się klinicznie istotne objawy interakcji z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i/lub P-gp (np. werapamilem), co prowadzi do wzrostu stężenia i efektu klinicznego doksorubicyny. Stężenie doksorubicyny może być obniżane przez induktorów CYP3A4 (np. fenobarbital, fenytoina, Hypericum perforatum) oraz przez stymulatory P-gp.

Połączenie cyklosporyny z doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) zarówno dla doksorubicyny, jak i dla doksorubicynolu, najprawdopodobniej z powodu obniżenia klirensu substancji czynnej i zmniejszenia metabolizmu doksorubicynolu. Według danych badań, połączenie cyklosporyny z doksorubicyną powoduje bardziej nasilony i długotrwały hematotoksyczny efekt w porównaniu z monoterapią doksorubicyną. Opisywano również przypadki śpiączki i drgawek przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny i doksorubicyny.

Wysokie dawki cyklosporyny zwiększają stężenie doksorubicyny we krwi oraz jej mielotoksyczność.

Doksorubicynę stosuje się w połączeniu z chemioterapią przeciwnowotworową. Efekt toksyczny addytywny występuje najczęściej w postaci reakcji ze strony szpiku kostnego, innych narządów krwiotwórczych i przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie leku Doksorubicyna-Mili w skojarzonej chemioterapii razem z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, a także jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi na serce (np. blokerami kanałów wapniowych) wymaga monitorowania funkcji serca przez cały okres leczenia. Zmiany funkcji wątroby spowodowane terapią towarzyszącą mogą wpływać na metabolizm doksorubicyny, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną oraz/lub toksyczność.

Jeśli przed rozpoczęciem podawania doksorubicyny stosowano paklitaksel, może to prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny i/lub jej metabolitów. Pewne dane wskazują na mniejszy wzrost stężeń, jeśli doksorubicynę stosuje się przed paklitakselem.

Stosowanie trastuzumabu w połączeniu z antybiotykami antracyklinowymi (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab) i antybiotyków antracyklinowych nie należy stosować jednocześnie, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem stanu serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem w dawce 400 mg 2 razy na dobę obserwowano przypadki wzrostu wskaźnika AUC o 21%. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Особливости stosowania

Leczenie doksorubicyną powinno odbywać się pod kontrolą doświadczonego onkologa, który ma doświadczenie w stosowaniu cytostatyków.

Przed rozpoczęciem stosowania doksorubicyny pacjenci powinni wygoić się z ostrych objawów toksyczności (np. stomatytu, neutropenii, trombocytopenii i infekcji ogólnych), które wystąpiły w wyniku poprzedniej terapii środkami cytotoksycznymi.

U pacjentów z nadmierną masą ciała (>130 % masy ciała idealnej) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja serca. Istnieje ryzyko wystąpienia ostrych lub późnych objawów kardiotoxyczności w wyniku leczenia antracyklinami.

Wczesna (ostra) kardiotoxyczność. Wczesna kardiotoxyczność doksorubicyny objawia się głównie zatokową tachykardią i/lub zaburzeniami na elektrokardiogramie, takimi jak niemerytoryczne zmiany w odcinku ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym skurcze przedwczesne komorowe i tachykardię komorową, bradykardię, blokadę przedsionkowo-komorową oraz blokadę odnóg wiązki Hisa. Te objawy zazwyczaj nie prowadzą do późnej kardiotoxyczności; rzadko mają znaczenie kliniczne i ogólnie nie są uważane za powód do przerwania leczenia doksorubicyną.

Późna (opóźniona) kardiotoxyczność. Późna kardiotoxyczność zwykle rozwija się na końcu cyklu leczenia lub w ciągu 2–3 miesięcy po jego zakończeniu, jednak obserwowano również późniejsze objawy, po kilku miesiącach lub latach od zakończenia terapii. Późna kardiomiopatia objawia się obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i/lub objawami i symptomami niewydolności serca, takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, zapalenie opłucnej oraz rytm galopu. Zaobserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnicy serca. Życiowo niebezpieczna niewydolność serca jest najcięższą formą kardiomiopatii spowodowanej antracyklinami i stanowi kumulacyjną dawkę graniczną toksyczności leku.

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i regularnie monitorować w trakcie terapii, aby zmniejszyć ryzyko ciężkich zaburzeń serca. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie FWLK w trakcie leczenia z natychmiastowym przerwaniem stosowania leku przy pierwszych objawach zaburzeń czynności serca. Optymalną metodą ilościową do regularnej oceny funkcji serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) jest wielokanałowa angiografia radioizotopowa lub echokardiografia (EchOKG). Zaleca się wykonanie wstępnego ogólnego badania serca metodą EKG, wielokanałowej angiografii radioizotopowej lub EchOKG, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoxyczności. Należy regularnie kontrolować poziom FWLK metodami wielokanałowej angiografii radioizotopowej lub EchOKG, szczególnie w przypadku stosowania wysokich kumulacyjnych dawek antracyklin. Regularne monitorowanie czynności serca przy użyciu tych metod należy prowadzić przez cały okres leczenia.

Prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca, szacowane na około 1–2 % przy zastosowaniu kumulacyjnej dawki 300 mg/m², powoli rośnie wraz ze wzrostem całkowitej kumulacyjnej dawki do 450–550 mg/m². Dalszy wzrost dawki wiąże się z szybkim wzrostem ryzyka niewydolności serca, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej kumulacyjnej dawki 550 mg/m².

Czynniki ryzyka kardiotoxyczności obejmują aktywne lub ukryte choroby układu sercowo-naczyniowego, poprzednią lub współistniejącą radioterapię obszaru przełyku/otocznicy serca, poprzednią terapię antracyklinami lub antracendionami oraz jednoczesne stosowanie leków hamujących funkcję kurczliwą serca lub kardiotoksycznych leków (np. trastuzumabu), a także wiek powyżej 70 lat. Antracyliny, w tym doksorubicyna, nie powinny być stosowane w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli nie prowadzi się monitorowania czynności serca pacjenta (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju kardiotoxyczności należą również pacjenci stosujący antracyliny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab. Zarejestrowany okres eliminacji trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może pozostawać w krążeniu do 7 miesięcy. Dlatego lekarze powinni unikać terapii opartej na antracyklinach przez 7 miesięcy po zakończeniu stosowania trastuzumabu, jeśli to możliwe. Jeśli antracyliny były stosowane wcześniej, zaleca się staranne monitorowanie czynności serca pacjenta.

Pacjentom, którym podano wysokie kumulacyjne dawki i którzy mają wskazane czynniki ryzyka, należy starannie monitorować czynność serca. Jednak doksorubicyna może powodować kardiotoksyczne działanie nawet przy stosowaniu niskich dawek kumulacyjnych lub przy braku czynników ryzyka.

Ryzyko późnej kardiotoxyczności w leczeniu doksorubicyną jest większe u dzieci i nastolatków. Ryzyko może być również wyższe u kobiet niż u mężczyzn. W celu monitorowania możliwego rozwoju objawów kardiotoxyczności zaleca się regularne kontrolowanie czynności serca.

Możliwe, że toksyczność doksorubicyny i innych antracylin oraz antracendionów ma charakter addytywny.

Toksykologia hematologiczna. Doksorubicyna może powodować mielosupresję. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną należy badać rozwinięty wzór krwi, w tym wzór leukocytarny. Dawkowo zależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej i najczęściej występującym objawem toksyczności ograniczającej dawkę leku. Leukopenia i neutropenia osiągają zazwyczaj minimum w ciągu 10–14 dni po podaniu leku; normalizacja liczby leukocytów i neutrofili występuje zazwyczaj do 21 dnia. Może również występować trombocytopenia i anemia. Kliniczne następstwa ciężkiej mielosupresji objawiają się podwyższeniem temperatury ciała, rozwojem infekcji, sepsą/septycemią, szokiem septycznym, krwawieniami, hipoksją tkanek lub skutkiem śmiertelnym.

Drugorzędny białaczka. W przypadku stosowania antracylin (w tym doksorubicyny) obserwowano przypadki drugorzędnego rozwoju białaczki z lub bez poprzedzającego stadium preleukemicznego. Drugorzędna białaczka rozwija się najczęściej przy złożonym stosowaniu tych leków z lekami przeciwnowotworczymi toksycznymi dla DNA, w połączeniu z radioterapią, w przypadkach powikłań poprzedniego leczenia środkami cytotoksycznymi lub przy znacznym przekroczeniu dawki antracylin. Takiej białaczce towarzyszy okres wyczekiwania od 1 do 3 lat.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności. Doksorubicyna wykazywała właściwości genotoksyczne i mutagenne w testach in vitro i in vivo.

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w trakcie leczenia. Doksorubicyna może powodować amenoreę. Owulacja i cykl menstruacyjny wracają do normy po zakończeniu terapii, choć możliwe jest przedwczesne nadejście menopauzy.

Doksorubicyna wykazuje właściwości mutagenne i może powodować uszkodzenia chromosomów w plemnikach człowieka. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jednak zgłaszano przypadki, w których liczba plemników wróciła do normy. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu terapii. Mężczyźni w czasie leczenia doksorubicyną powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Toksykologia embrionalna i płodowa

Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne w trakcie i przez określony czas po leczeniu doksorubicyną; należy stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (np. w tym metodę barierową). Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii, należy zalecić skonsultować się z genetykiem, jeśli to stosowne i możliwe (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Funkcja wątroby. Główną drogą wydalenia doksorubicyny jest układ hepatobilarny. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia doksorubicyną należy oznaczać poziom bilirubiny w surowicy. U pacjentów z podwyższonym poziomem bilirubiny klirens doksorubicyny jest wolniejszy, co wiąże się ze zwiększoną ogólną toksycznością. W leczeniu takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. W przypadku ciężkiego uszkodzenia funkcji wątroby doksorubicyna nie powinna być stosowana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inne. Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Obserwowano przypadki nasilenia objawów cewki krwawej cystyty wywołanej cyklofosfamidem, a także nasilenia działania hepatotoksycznego 6-merkaptopuryny. Obserwuje się również toksyczne działanie radioterapii na mięsień sercowy, błonę śluzową, skórę i wątrobę.

Tak jak w przypadku stosowania innych środków cytotoksycznych, w trakcie terapii doksorubicyną może czasem wystąpić tromboflebita i zatorowość tętnicza (w niektórych przypadkach śmiertelna), w tym zatorowość płucna.

Ekstrawazacja. Ekstrawazacja doksorubicyny podczas wstrzykiwania dożylnego może spowodować ból w miejscu wstrzyknięcia, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicę. Jeśli podczas wstrzykiwania dożylnego doksorubicyny pojawiają się objawy lub symptomy ekstrawazacji, wstrzykiwanie należy natychmiast przerwać.

Wstrzyknięcie pozawyjnikowe powoduje martwicę miejscową i tromboflebitę. Jeśli pacjent odczuwa pieczenie w miejscu wkłucia igły infuzyjnej, może to świadczyć o pozawyjnikowym podaniu.

Leczenie ekstrawazacji.

W przypadku wystąpienia ekstrawazacji infuzję lub wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać; igłę należy najpierw pozostawić w miejscu wstrzyknięcia, a następnie usunąć po krótkiej aspiracji. Zaleca się stosowanie 99 % dimetylosulfoxidu (DMSO) na obszar dwukrotnie większy niż obszar uszkodzony (4 krople na 10 cm² powierzchni ciała), powtarzając to trzy razy dziennie przez co najmniej 14 dni. W razie potrzeby należy przeprowadzić czyszczenie rany. Chłodzenie uszkodzonego obszaru skóry, np. w celu zmniejszenia bólu, należy przeprowadzać bezpośrednio po zastosowaniu DMSO (wazokonstrykcja w porównaniu z wazodylatacją) z powodu antagonistycznego mechanizmu działania.

Zespół lizy guza. Doksorubicyna może powodować hiperurykemię jako wynik intensywnego katabolizmu puryn, towarzyszącego szybkiemu, lekami indukowanemu lizysowi komórek nowotworowych (zespół lizy guza). Po rozpoczęciu leczenia należy kontrolować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny w surowicy krwi. Aby zapobiec rozwojowi hiperurykemii i zminimalizować możliwe powikłania zespołu lizy guza, zaleca się nawadnianie, alkalinizację moczu i profilaktyczne stosowanie allopurinolu.

Szczepienia

Stosowanie żywych lub osłabionych szczepionek u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym doksorubicyny, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Należy unikać szczepień żywą szczepionką u pacjentów stosujących doksorubicynę. Szczepionka zneutralizowana lub inaktywowana może być podana, ale odpowiedź na szczepionkę może być słaba.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Doksorubicyna ma szkodliwy wpływ farmakologiczny na przebieg ciąży i płód/noworodka. Ze względu na potencjał embriontoksyczny doksorubicyny nie należy jej stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności. Jeśli kobieta otrzymuje doksorubicynę w czasie ciąży lub zostaje w ciąży w czasie leczenia, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia (patrz sekcja „Osobliwości stosowania”).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży w trakcie leczenia i stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji (np. metody barierowej) w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, powinni stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (np. metodę barierową) w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Okres karmienia piersią.

Doksorubicyna wydzielana jest z mlekiem matki. Kobiety powinny powstrzymać się od karmienia piersią w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Tak mężczyźni, jak i kobiety powinni skonsultować się w sprawie zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Wpływ doksorubicyny na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi mechanizmów nie został ustalony.

Sposób stosowania i dawki

Ogólna dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od jej zastosowania w ramach konkretnego reżimu leczenia (np. jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi) oraz wskazań.

Doksorubicynę należy podawać w formie wewnątrzżylnej infuzji o swobodnym przepływie, trwającej nie krócej niż 3 minuty i nie dłużej niż 10 minut podczas iniekcji. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko wystąpienia zjawisk takich jak tromboflebita lub krwotoki okołovenozne, które mogą prowadzić do poważnych miejscowych reakcji, takich jak zapalenie tkanki podskórnej, powstawanie pęcherzy i martwica tkanek. Podawanie w formie strumieniowej iniekcji nie jest zalecane ze względu na ryzyko ekstrawazacji, które może wystąpić nawet przy obecności odpowiedniego cofania się krwi podczas aspiracji przez igłę.

Zwykle dawkę doksorubicyny oblicza się na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). W przypadku stosowania leku Doksorubicyna-Mili jako monoterapii u dorosłych zalecana dawka początkowa wynosi 60–75 mg/m² powierzchni ciała na każdy cykl. Całkowitą dawkę początkową na cykl można podać jako pojedynczą dawkę, rozłożoną na trzy kolejne dni lub podaną w dniu 1. i 8. Przy prawidłowym odnowieniu organizmu po toksycznym działaniu (w szczególności depresji szpiku kostnego i stomatytu) cykle leczenia można powtarzać co 3–4 tygodnie. W przypadku terapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków cytotoksycznych o nakładającym się potencjale toksycznym zalecana dawka wynosi 30–60 mg/m² powierzchni ciała co 3 tygodnie.

Jeśli dawkowanie oblicza się na podstawie masy ciała, istnieją obserwacje, że podawanie doksorubicyny w formie pojedynczej dawki co trzy tygodnie znacząco zmniejsza objawy niepożądanych działań toksycznych, takich jak mucozyt. Jednak niektórzy specjaliści uważają, że rozłożenie dawki na trzy kolejne dni (0,4–0,8 mg/kg lub 20–25 mg/m² dziennie) zapewnia większą skuteczność, choć kosztem większej toksyczności. Jeśli dawkę oblicza się na podstawie masy ciała, należy podawać 1,2–2,4 mg/kg leku w formie pojedynczej dawki co trzy tygodnie.

Badania wykazały, że tygodniowe stosowanie doksorubicyny jest równie skuteczne jak podawanie raz na trzy tygodnie. Zalecana dawka wynosi 20 mg/m² raz w tygodniu, choć obiektywna odpowiedź była obserwowana przy dawce 16 mg/m². Tygodniowe stosowanie zmniejsza kardiotoksyczność.

Dzieciom, pacjentom w podeszłym wieku oraz pacjentom z nadmierną masą ciała może być konieczne zmniejszenie dawki.

Pacjentom, którzy wcześniej przeszli intensywne leczenie, lub pacjentom z infiltracją nowotworową szpiku kostnego, należy zastosować zmniejszone dawki początkowe lub wydłużyć odstępy między cyklami leczenia.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Doksorubicynę-Mili nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Dzieci

Lekarstwo można stosować od momentu urodzenia. U dzieci i młodzieży istnieje większe ryzyko wystąpienia odległych objawów kardiotoxyczności w wyniku stosowania doksorubicyny.

Dziewczynki mogą mieć większe ryzyko niż chłopcy.

Przedawkowanie

Dawki jednorazowe doksorubicyny 250 mg i 500 mg okazały się śmiertelne. Takie dawki doksorubicyny mogą wywołać ostre niewydolność serca w ciągu 24 godzin, a także ciężką mielosupresję (głównie leukopenię i trombocytopenię), która zazwyczaj rozwija się 10–15 dni po podaniu leku. Leczenie powinno być skierowane na wspieranie pacjenta w tym okresie; należy podejmować takie działania, jak przetaczanie krwi i umieszczenie pacjenta w warunkach aseptycznych.

Ostre przedawkowanie doksorubicyny powoduje również toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie do mukozytu). Zazwyczaj te objawy rozwijają się wcześnie po podaniu leku, ale większość pacjentów odzyskuje zdrowie w ciągu trzech tygodni.

Późna niewydolność serca może wystąpić pół roku po przedawkowaniu. Stan pacjentów należy dokładnie kontrolować, a w przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca leczyć zgodnie z ogólnie przyjętym schematem.

Niepożądane działania

Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące w związku z zastosowaniem doksorubicyny-Mili według klas narządów objętych (MedDRA) i częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do ≤1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do ≤1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

a W ciągu 1-2 dni po podaniu

b Obserwuje się u kobiet z rakiem piersi, które otrzymują kompleksową terapię adiuwantową z doksorubicyną.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2-8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Doksorubicynę nie należy mieszać z heparyną, ponieważ ich niezgodność chemiczna może prowadzić do wytrącania osadu. Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi substancjami. Należy unikać kontaktu z roztworami alkalicznymi, ponieważ może to prowadzić do hydrolizy doksorubicyny.

Doksorubicyny nie należy mieszać z fluorouracylem (np. w jednej fiolce do wlewu lub w rozgałęzieniu typu Y systemu wlewowego), ponieważ donoszono o niezgodności tych leków z powodu możliwego powstawania osadu. W przypadku konieczności terapii towarzyszącej doksorubicyną i fluorouracylem zaleca się płukanie kaniuli po podaniu tych leków.

Opakowanie

Po 5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg) lub 50 ml (100 mg) roztworu w fiolce; po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Venus Remedies Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie / India.

Wnioskodawca

Mili Healthcare Limited.

Lokalizacja wnioskodawcy

Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.