Doxorubicina-Mili

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOXORUBICINA-MILI (DOXORUBICIN-MILI)

Composizione:

principio attivo: doxorubicin; doxorubicina;

1 ml di soluzione contiene doxorubicina cloridrato 2 mg;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La doxorubicina è un antibiotico antitumorale citotossico di tipo antraciclinico, isolato da colture di Streptomyces peucetius var. caesius.

La doxorubicina è un agente antineoplastico. L'effetto antitumorale della doxorubicina è probabilmente legato all'azione del farmaco sulla sintesi degli acidi nucleici, sebbene il meccanismo d'azione esatto non sia completamente chiarito.

Si ritiene che il meccanismo d'azione comprenda: intercalazione nel DNA (che porta inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine), formazione di radicali liberi altamente reattivi e superossidi, chelazione di cationi bivalenti, inibizione della Na-K ATPasi e legame della doxorubicina con determinate componenti delle membrane cellulari (in particolare con i lipidi di membrana, lo spettirina e il cardiolipina). Le concentrazioni più elevate del farmaco si raggiungono nei polmoni, fegato, milza, reni, cuore, intestino tenue e midollo osseo. La doxorubicina non attraversa la barriera ematoencefalica.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, la curva di eliminazione plasmatica della doxorubicina è tri-fasica, con emivite di eliminazione di 12 minuti, 3,3 ore e 30 ore. L'emivita terminale relativamente prolungata della doxorubicina riflette la sua distribuzione in un compartimento tissutale profondo. Solo circa il 33-50% del farmaco marcato con fluorescenza o trizio (o dei suoi metaboliti) è stato riscontrato nell'urina, bile e feci entro 5 giorni dall'infusione endovenosa. Il resto della doxorubicina e dei suoi metaboliti rimane presumibilmente nei tessuti corporei per un periodo prolungato.

Nei pazienti affetti da neoplasie, la doxorubicina viene ridotta ad adriamicinolo, un composto citotossico attivo. Questa riduzione è presumibilmente catalizzata da aldo-cheto-reduttasi citoplasmatiche dipendenti da NADPH, presenti in tutti i tessuti e che svolgono un ruolo importante nella determinazione della farmacocinetica globale della doxorubicina.

Le glicosidasi microsomiali, presenti nella maggior parte dei tessuti, scindono la doxorubicina e l'adriamicinolo in agliconi inattivi. Gli agliconi possono subire O-demetilazione, seguita da coniugazione con esteri solfatici o glucuronici ed essere quindi eliminati attraverso la bile.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento di un'ampia gamma di malattie neoplastiche, inclusi leucemia acuta, linfoma, sarcomi dei tessuti molli e osteosarcomi, tumori maligni nei bambini e tumori solidi negli adulti, in particolare carcinoma della mammella e del polmone.

La doxorubicina viene spesso utilizzata in associazione con altri agenti citotossici in regimi di chemioterapia combinata. La doxorubicina non deve essere utilizzata come agente antibatterico.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla doxorubicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, ad altri antraciclinici o antracenodioni.

Per somministrazione endovenosa:

• mielosoppressione persistente;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• gravi alterazioni della funzionalità miocardica;
• recente infarto del miocardio;
• grave aritmia;
• pregresso trattamento con dosi cumulative massime di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altri antraciclinici e antracenodioni.

Precauzioni particolari di sicurezza

Nel manipolare agenti antineoplastici è necessario osservare le seguenti precauzioni di sicurezza:

• il personale deve essere adeguatamente addestrato alla corretta ricostituzione e manipolazione della soluzione;
• è vietato alle lavoratrici in stato di gravidanza manipolare il medicinale;
• il personale deve utilizzare dispositivi di protezione individuale durante la manipolazione: occhiali, camici, maschere e guanti monouso;
• deve essere designata un'area specifica per la ricostituzione del farmaco (preferibilmente sotto cappa a flusso laminare). La superficie di lavoro deve essere protetta con carta assorbente su supporto plastico;
• tutti gli oggetti utilizzati per la somministrazione o la pulizia, compresi i guanti, devono essere smaltiti in contenitori per rifiuti ad alto rischio destinati all'incenerimento ad alte temperature;
• in caso di versamento o fuoriuscita della sostanza, gli oggetti contaminati devono essere inzuppati con soluzione al 1% di ipoclorito di sodio, quindi risciacquati con acqua;
• in caso di contatto della sostanza con la pelle, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non è consigliabile strofinare la pelle con spazzole;
• in caso di contatto con gli occhi, sollevare la palpebra e sciacquare l'occhio con acqua per 15 minuti; successivamente si raccomanda di consultare immediatamente un medico;
• è necessario lavarsi sempre le mani dopo aver tolto i guanti;
• smaltire tutti i materiali utilizzati per la pulizia.

È necessario seguire le istruzioni per lo smaltimento delle sostanze citostatiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La doxorubicina è un substrato dei citocromi P450 CYP3A4 e CYP2D6, nonché della glicoproteina P (P-gp). Sono state osservate interazioni clinicamente significative con inibitori di CYP3A4, CYP2D6 e/o P-gp (ad esempio verapamil), che determinano un aumento della concentrazione e dell'effetto clinico della doxorubicina. La concentrazione di doxorubicina può essere ridotta da induttori di CYP3A4 (ad esempio fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) e da stimolatori della P-gp.

L'associazione di ciclosporina con doxorubicina può portare ad un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sia per la doxorubicina che per il doxorubicinolo, probabilmente a causa della riduzione del clearance della sostanza attiva e della ridotta metabolizzazione del doxorubicinolo. Studi hanno dimostrato che l'associazione di ciclosporina con doxorubicina determina una tossicità ematologica più marcata e prolungata rispetto all'uso della doxorubicina come monoterapia. Sono stati inoltre riportati casi di coma e convulsioni con la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina.

Alte dosi di ciclosporina aumentano i livelli ematici di doxorubicina e la mielotossicità.

La doxorubicina viene utilizzata in combinazione con chemioterapia antineoplastica. L'effetto tossico additivo si manifesta più frequentemente a carico del midollo osseo, di altri organi ematopoietici e del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso del medicinale Doxorubicina-Mili in chemioterapia combinata con altri agenti potenzialmente cardiotoxici, nonché la somministrazione concomitante con altri farmaci attivi sul cuore (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), richiede un monitoraggio della funzionalità cardiaca per tutta la durata del trattamento. Alterazioni della funzionalità epatica indotte da terapie concomitanti possono influenzare il metabolismo della doxorubicina, la farmacocinetica, l'efficacia terapeutica e/o la tossicità.

Se il paclitaxel è stato somministrato prima dell'inizio della doxorubicina, ciò può portare ad un aumento della concentrazione della doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Alcuni dati suggeriscono una minore elevazione delle concentrazioni se la doxorubicina viene somministrata prima del paclitaxel.

L'uso di trastuzumab in combinazione con antraciclinici (come la doxorubicina) è associato a un elevato rischio di cardiotoxicità. Farmaci cardiotoxici (ad esempio trastuzumab) e antraciclinici non devono essere somministrati contemporaneamente, salvo in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Con la somministrazione concomitante di sorafenib alla dose di 400 mg due volte al giorno, sono stati osservati casi di aumento dell'AUC del 21%. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Caratteristiche d'uso

Il trattamento con doxorubicina deve essere effettuato sotto il controllo di un medico oncologo esperto, con esperienza nell'uso di agenti citostatici.

Prima di iniziare il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono essersi ripresi da tossicità acute (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) insorte a seguito di terapie precedenti con agenti citotossici.

Nei pazienti con sovrappeso (>130% del peso corporeo ideale), la clearance sistemica della doxorubicina è ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzione cardiaca. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni cardiotoossiche acute o tardive in seguito al trattamento con antracicline.

Cardiotoxicità precoce (acuta). La cardiotoxicità precoce della doxorubicina consiste principalmente in tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'elettrocardiogramma, come modifiche non specifiche del tratto ST-T. Si possono osservare anche aritmie, tra cui contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca del fascio di His. Queste manifestazioni di solito non portano a cardiotoxicità tardiva; sono raramente di rilevanza clinica e generalmente non sono considerate motivo per interrompere il trattamento con doxorubicina.

Cardiotoxicità tardiva (ritardata). La cardiotoxicità tardiva si sviluppa generalmente alla fine del ciclo di trattamento o entro 2-3 mesi dal termine della terapia, anche se sono state osservate manifestazioni più tardive, da alcuni mesi a diversi anni dopo la fine del trattamento. La cardiomiopatia tardiva si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio, come dispnea, edema polmonare, edema periferico, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, ascite, pleurite e ritmo di galoppo. Sono stati segnalati anche manifestazioni subacute, come pericardite/miocardite. Lo scompenso cardiaco congestizio potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline ed è una tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco.

La funzione cardiaca deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con doxorubicina e monitorata regolarmente durante la terapia, al fine di ridurre il rischio di gravi alterazioni cardiache. Il rischio può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della FEVS durante il trattamento, con immediata interruzione del farmaco alla prima comparsa di segni di disfunzione cardiaca. Il metodo quantitativo ottimale per la valutazione periodica della funzione cardiaca (valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro) è l'angiocardiografia nucleare multicanale o l'ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda un esame cardiaco iniziale completo mediante ECG, angiocardiografia nucleare multicanale o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per una maggiore cardiotoxicità. È necessario monitorare regolarmente la FEVS mediante angiocardiografia nucleare multicanale o EcoCG, specialmente quando si utilizzano alte dosi cumulative di antracicline. Il controllo regolare della funzione cardiaca con queste metodiche deve essere effettuato durante tutto il corso del trattamento.

La probabilità di sviluppare scompenso cardiaco congestizio, stimata intorno all'1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente con l'aumentare della dose cumulativa totale fino a 450-550 mg/m². Oltre questo valore, il rischio di scompenso cardiaco congestizio aumenta rapidamente; pertanto non si raccomanda di superare la dose cumulativa massima di 550 mg/m².

I fattori di rischio per la cardiotoxicità comprendono malattie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante all'area mediastinica/pericardica, terapia precedente con antracicline o antrachinoni e l'uso contemporaneo di farmaci in grado di inibire la funzione contrattile cardiaca o di agenti cardiotoossici (ad esempio trastuzumab), nonché età superiore a 70 anni. Le antracicline, inclusa la doxorubicina, non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotoossici se non viene effettuato un monitoraggio della funzione cardiaca del paziente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Alla categoria di rischio aumentato per lo sviluppo di cardiotoxicità appartengono anche i pazienti che assumono antracicline dopo l'interruzione del trattamento con altri agenti cardiotoossici, specialmente con emivita prolungata, come il trastuzumab. L'emivita del trastuzumab è variabile. Il trastuzumab può rimanere in circolo fino a 7 mesi. I medici dovrebbero pertanto evitare terapie a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del trastuzumab, quando possibile. Se precedentemente sono state somministrate antracicline, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca del paziente.

Nei pazienti ai quali sono state somministrate alte dosi cumulative e che presentano i suddetti fattori di rischio, la funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata. Tuttavia, la doxorubicina può indurre effetti cardiotoossici anche con basse dosi cumulative o in assenza di fattori di rischio.

Il rischio di cardiotoxicità tardiva con il trattamento a base di doxorubicina è maggiore nei bambini e negli adolescenti. Inoltre, l'uso del farmaco può comportare un rischio maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Per il monitoraggio di eventuali manifestazioni di cardiotoxicità, si raccomanda un controllo regolare della funzione cardiaca.

È possibile che la tossicità della doxorubicina e di altre antracicline e antrachinoni sia additiva.

Toxicità ematologica. La doxorubicina può causare mielosoppressione. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo di terapia con doxorubicina, deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo, compresa la formula leucocitaria. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano la principale manifestazione di tossicità ematologica e la più comune tossicità dose-limitante del farmaco. La leucopenia e la neutropenia raggiungono generalmente il livello minimo entro 10-14 giorni dall'amministrazione del farmaco; la normalizzazione dei livelli di leucociti e neutrofili si verifica di solito entro il 21° giorno. Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono aumento della temperatura, sviluppo di infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o esito letale.

Leucemia secondaria. Con l'uso di antracicline (inclusa la doxorubicina) sono stati osservati casi di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente con l'uso combinato di questi farmaci insieme ad agenti antineoplastici DNA-tossici, in combinazione con radioterapia, in caso di complicanze da precedenti trattamenti citotossici o con dosi elevate di antracicline. Tale leucemia ha un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazioni della fertilità. La doxorubicina ha mostrato proprietà genotossiche e mutagene nei test in vitro e in vivo.

Nelle donne, la doxorubicina può causare sterilità durante il trattamento. Può indurre amenorrea. L'ovulazione e il ciclo mestruale possono tornare alla normalità dopo la fine della terapia, anche se è possibile un'insorgenza precoce della menopausa.

La doxorubicina ha proprietà mutagene e può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. L'oligospermia o azoospermia possono essere permanenti; tuttavia, in alcuni casi è stato riportato che il numero di spermatozoi è tornato alla normalità, anche dopo diversi anni dal termine della terapia. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina.

Toxicità embriofetale

La doxorubicina può indurre genotossicità. Pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante e per un certo periodo dopo il trattamento con doxorubicina; è necessario utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (ad esempio, incluso un metodo barriera). Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine della terapia, si dovrebbe raccomandare una consulenza genetica, se appropriato e possibile (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Funzione epatica. Il principale percorso di eliminazione della doxorubicina avviene attraverso il sistema epatobiliare. Prima e durante il trattamento con doxorubicina, deve essere determinato il livello di bilirubina nel siero. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina, la clearance della doxorubicina è più lenta, con conseguente aumento della tossicità generale. Per il trattamento di tali pazienti si raccomanda una riduzione della dose del farmaco. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di grave compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altro. La doxorubicina può potenziare la tossicità di altri farmaci antitumorali. Sono stati osservati casi di aggravamento della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e un aumento dell'effetto epatotossico del 6-mercaptopurina. Inoltre, si osserva un effetto tossico della radioterapia sul miocardio, la mucosa, la pelle e il fegato.

Come con l'uso di altri agenti citotossici, durante la terapia con doxorubicina può occasionalmente verificarsi tromboflebite e tromboembolia (in alcuni casi letale), inclusa l'embolia polmonare.

Extravasazione. L'extravasazione di doxorubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore nel sito di somministrazione, grave danno tissutale (formazione di vesciche, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo) e necrosi. Se durante l'infusione endovenosa di doxorubicina compaiono segni o sintomi di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Un'iniezione paravenosa provoca necrosi locale e tromboflebite. Se il paziente avverte bruciore nell'area di inserzione dell'ago, ciò indica un'iniezione paravenosa.

Trattamento dell'extravasazione.

In caso di extravasazione, l'infusione o l'iniezione devono essere immediatamente interrotte; l'ago deve inizialmente rimanere in sede, quindi rimosso dopo una breve aspirazione. Si raccomanda l'applicazione di dimetilsolfossido (DMSO) al 99% sull'area interessata, estendendosi a un'area doppia rispetto a quella colpita (4 gocce per 10 cm² di superficie corporea), ripetuta tre volte al giorno per almeno 14 giorni. Se necessario, deve essere effettuata la pulizia della ferita. Il raffreddamento dell'area cutanea interessata, ad esempio per ridurre il dolore, deve essere effettuato immediatamente dopo l'applicazione del DMSO (vasocostrizione rispetto alla vasodilatazione) a causa del meccanismo d'azione antagonista.

Sindrome da lisi tumorale. La doxorubicina può causare iperuricemia come risultato di un intenso catabolismo delle purine, associato alla rapida lisi farmacologicamente indotta delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale). Dopo l'inizio del trattamento, devono essere monitorati i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina. Per prevenire lo sviluppo di iperuricemia e minimizzare le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale, si raccomandano idratazione, alcalinizzazione delle urine e l'uso profilattico di allopurinolo.

Vaccinazione

L'uso di vaccini vivi o attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso a causa della chemioterapia, compresa la doxorubicina, può causare infezioni gravi o letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con doxorubicina. Vaccini inattivati o neutralizzati possono essere somministrati, ma la risposta vaccinale può essere debole.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Gravidanza

La doxorubicina ha un effetto farmacologico dannoso sul decorso della gravidanza e sul feto/neonato. A causa del potenziale embriotossico della doxorubicina, non deve essere somministrata durante la gravidanza, salvo in casi di chiara necessità. Se una donna riceve doxorubicina durante la gravidanza o rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di evitare la gravidanza durante il trattamento e di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (ad esempio, metodo barriera) durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. Agli uomini con partner in età fertile si deve raccomandare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (ad esempio, metodo barriera) durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Allattamento.

La doxorubicina viene escreta nel latte materno. Le donne devono astenersi dall'allattare durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 10 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sia uomini che donne devono consultare un medico riguardo alla conservazione della fertilità prima del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'effetto della doxorubicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato stabilito.

Modalità e posologia

La dose totale di doxorubicina per ciclo può variare a seconda dell'uso in un particolare regime terapeutico (ad esempio come monoterapia o in combinazione con altri agenti citotossici) e in base all'indicazione.

La doxorubicina deve essere somministrata come infusione endovenosa con flusso libero della soluzione per una durata non inferiore a 3 minuti e non superiore a 10 minuti durante l'iniezione. Questo metodo di somministrazione minimizza il rischio di tromboflebite o di emorragie perivenose, che possono portare a gravi reazioni locali come flogosi del tessuto sottocutaneo, formazione di vesciche e necrosi tissutale. La somministrazione mediante iniezione in bolo non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato reflusso di sangue durante l'aspirazione attraverso l'ago.

Solitamente la dose di doxorubicina viene calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Quando il medicinale Doxorubicina-Mili viene utilizzato come monoterapia negli adulti, la dose iniziale raccomandata è di 60–75 mg/m² di superficie corporea per ogni ciclo. La dose totale iniziale per ciclo può essere somministrata come dose singola, distribuita su tre giorni consecutivi oppure somministrata nel 1° e nell'8° giorno. Se il recupero organico dopo l'effetto tossico (in particolare depressione del midollo osseo e stomatite) è normale, i cicli terapeutici possono essere ripetuti ogni 3–4 settimane. Nella terapia combinata con altri agenti citotossici con potenziale tossico sovrapponibile, la dose raccomandata è di 30–60 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane.

Se la dose viene calcolata in base al peso corporeo, si è osservato che somministrare la doxorubicina come dose singola ogni tre settimane riduce significativamente le manifestazioni di tossicità sfavorevole, come la mucosite. Tuttavia, alcuni specialisti ritengono che la distribuzione della dose su tre giorni consecutivi (0,4-0,8 mg/kg o 20-25 mg/m² al giorno) garantisca una maggiore efficacia, anche se con un aumento della tossicità. Se la dose viene calcolata in base al peso corporeo, si deve somministrare 1,2-2,4 mg/kg del farmaco come dose singola ogni tre settimane.

Studi hanno dimostrato che l'applicazione settimanale della doxorubicina è altrettanto efficace rispetto alla somministrazione una volta ogni tre settimane. La dose raccomandata è di 20 mg/m² una volta alla settimana, anche se è stata osservata una risposta oggettiva a 16 mg/m². L'applicazione settimanale riduce la cardiotoxicità.

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose nei bambini, nei pazienti anziani e nei pazienti con sovrappeso.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a un trattamento intensivo o nei pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo, è necessario utilizzare dosi iniziali ridotte o rispettare un intervallo più lungo tra i cicli di trattamento.

Alterazione della funzionalità epatica

In caso di alterazione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

Doxorubicina non deve essere somministrata a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato fin dalla nascita. Nei bambini e negli adolescenti vi è un rischio maggiore di sviluppare effetti di cardiotoxicità a lungo termine in seguito all'uso di doxorubicina.

Le bambine possono essere esposte a un rischio maggiore rispetto ai bambini di sesso maschile.

Sovradosaggio

Dosi singole di 250 mg e 500 mg di doxorubicina si sono rivelate letali. Tali dosi di doxorubicina possono causare insufficienza cardiaca acuta entro 24 ore, nonché grave mielosoppressione (soprattutto leucopenia e trombocitopenia), che generalmente si sviluppa entro 10-15 giorni dal trattamento. La terapia deve essere rivolta al supporto del paziente durante questo periodo; devono essere adottate misure quali trasfusioni di sangue e ricovero del paziente in ambiente asettico.

Uno sovradosaggio acuto di doxorubicina determina anche effetti tossici sul tratto gastrointestinale (soprattutto mucosite). Tali sintomi si manifestano generalmente precocemente dopo la somministrazione del medicinale, ma la maggior parte dei pazienti si riprende entro tre settimane.

Un'insufficienza cardiaca tardiva può manifestarsi anche sei mesi dopo lo sovradosaggio. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti e, in caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, trattarli secondo le linee guida generalmente riconosciute.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in seguito all'uso della doxorubicina, classificati per organi interessati (MedDRA) e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (≤1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

a Entro 1-2 giorni dall’infusione

b Osservato in donne con carcinoma della mammella in trattamento con terapia adiuvante combinata contenente doxorubicina.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell’utilizzo di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura di 2-8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

La doxorubicina non deve essere mescolata con eparina, poiché la loro incompatibilità chimica può causare precipitazione. La doxorubicina non deve essere mescolata con altre sostanze. Evitare il contatto con soluzioni alcaline, poiché ciò potrebbe causare l’idrolisi della doxorubicina.

La doxorubicina non deve essere mescolata con fluorouracile (ad esempio, nello stesso flacone per infusione o nella biforcazione a Y del sistema di infusione), poiché è stata riportata incompatibilità tra questi farmaci a causa della possibile formazione di un precipitato. Se è necessaria una terapia concomitante con doxorubicina e fluorouracile, si raccomanda di effettuare un lavaggio del catetere dopo l’amministrazione di ciascun farmaco.

Confezionamento

5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg) o 50 ml (100 mg) di soluzione in flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mili Healthcare Limited.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

2° piano, ufficio, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.