Dksametazon

ULOTKA dla lekarstwa Dksametazon

Skład:

substancja czynna: dexamethasone;

1 ml roztworu zawiera fosforan sodu dexamethasonu 4 mg;

substancje pomocnicze: glikol propylenowy, gliceryna, roztwór buforowy fosforanowy, edynian sodu dwusodowy, metylo-p-hydroksybenzoan (E 218), propylo-p-hydroksybenzoan (E 216), woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego. Kod ATC H02AB02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Dksametazon – syntetyczny hormon kory nadnerczy (glukokortykosteroid), wywierający działanie glukokortykoidowe. Działa przeciwzapalnie i immunosupresyjnie, a także wpływa na metabolizm energetyczny, przemianę glukozy oraz (poprzez ujemne sprzężenie zwrotne) na sekrecję czynnika aktywującego hipotalamus i hormon tropowy przysadki.

Mechanizm działania glukokortykosteroidów nie jest jeszcze w pełni poznany. Obecnie istnieje wystarczająca liczba doniesień dotyczących mechanizmu działania glukokortykosteroidów, potwierdzających, że działają one na poziomie komórkowym. W cytoplaźmie komórek występują dwa dobrze zdefiniowane układy receptorów. Poprzez wiązanie się z receptorami glukokortykosteroidów kortykosteroidy wykazują działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz regulują przemianę glukozy, natomiast w wyniku wiązania się z receptorami mineralokortykosteroidów regulują metabolizm sodu, potasu oraz równowagę wodno-elektrolitową.

Glukokortykosteroidy są rozpuszczalne w lipidach i łatwo przenikają przez błonę komórkową do komórek docelowych. Wiązanie hormonu z receptorem prowadzi do zmiany konformacji receptora, co sprzyja zwiększeniu jego powinowactwa do DNA. Kompleks hormon/receptor przenika do jądra komórkowego i wiąże się z regulacyjnym centrum cząsteczki DNA, zwanym również elementem odpowiedzi na glukokortykosteroidy (GRE). Aktywowany receptor związany z GRE lub z konkretnymi genami reguluje transkrypcję mRNA, która może być zwiększona lub zmniejszona. Nowo utworzone mRNA transportowane jest do rybosomów, gdzie następuje synteza nowych białek. W zależności od komórek docelowych i procesów zachodzących w komórkach, synteza białek może być wzmocniona (np. powstawanie tyrozynotransaminazy w komórkach wątroby) lub osłabiona (np. powstawanie IL-2 w limfocytach). Ponieważ receptory glukokortykosteroidów występują we wszystkich typach tkanek, można założyć, że glukokortykosteroidy działają na większość komórek organizmu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w COVID-19

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono indywidualne, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie platformy adaptacyjnej RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1, zainicjowane przez badacza w celu oceny skutków potencjalnych metod leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.

Badanie prowadzono w 176 szpitalach Wielkiej Brytanii. 6425 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania dksametazonu (2104 pacjentów) lub leczenia standardowego (4321 pacjentów). U 89 % pacjentów potwierdzono laboratoryjnie infekcję SARS-CoV-2.

Podczas randomizacji 16 % pacjentów otrzymywało inwazyjną wentylację mechaniczną (WOM) lub ekstrakorpową membranową oksigenację (ECMO), 60 % otrzymywało jedynie tlen (z nieinwazyjną wentylacją lub bez niej), a 24 % nie otrzymywało ani jednego, ani drugiego.

Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 roku. Kobiety stanowiły 36 % pacjentów. W wywiadzie u 24 % pacjentów stwierdzono cukrzycę, u 27 % chorobę serca, u 21 % – przewlekłe choroby płuc.

Pierwszorzędny punkt końcowy

Śmiertelność na 28. dobę była istotnie niższa w grupie dksametazonu niż w grupie leczenia standardowego: 482 z 2104 pacjentów (22,9 %) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7 %) odpowiednio (współczynnik częstości 0,83; 95 % przedział ufności (PU) 0,75–0,93; p < 0,001).

W grupie dksametazonu częstość zgonów była niższa niż w grupie leczenia standardowego wśród pacjentów otrzymujących inwazyjną WOM (29,3 % vs 41,4 %; współczynnik częstości 0,64; 95 % PU 0,51–0,81) oraz wśród tych, którzy otrzymywali dodatkowy tlen bez inwazyjnej WOM (23,3 % vs 26,2 %; współczynnik częstości 0,82; 95 % PU 0,72–0,94).

Nie stwierdzono wyraźnego efektu dksametazonu wśród pacjentów, którzy podczas randomizacji nie otrzymywali żadnych metod wspomagania oddechowego (17,8 % vs 14,0 %; współczynnik częstości 1,19; 95 % PU 0,91–1,55).

Drugorzędny punkt końcowy

U pacjentów z grupy dksametazonu czas hospitalizacji był krótszy niż w grupie leczenia standardowego (mediana 12 dni vs 13 dni) oraz większa szansa wypisania ze szpitala w ciągu 28 dni (współczynnik częstości 1,10; 95 % PU 1,03–1,17).

Zgodnie z pierwszorzędowym punktem końcowym największy efekt w skróceniu czasu hospitalizacji do 28. dnia obserwowano u pacjentów otrzymujących inwazyjną WOM podczas randomizacji (współczynnik częstości 1,48; 95 % PU 1,16–1,90), nieco mniejszy efekt – u pacjentów otrzymujących jedynie tlen (współczynnik częstości 1,15; 95 % PU 1,06–1,24), natomiast nie stwierdzono korzystnego efektu u pacjentów nie otrzymujących tlenu (współczynnik częstości 0,96; 95 % PU 0,85–1,08).

* Stosunek wyników został skorygowany o wiek, biorąc pod uwagę skutki śmiertelności w 28 dniu oraz wypisania ze szpitala. Stosunek ryzyka został skorygowany o wiek w odniesieniu do wyniku poddania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub skutku śmiertelnego oraz jego składowych.

† Z tej kategorii wykluczeni zostali pacjenci, którzy otrzymywali inwazyjną wentylację mechaniczną w momencie randomizacji.

Bezpieczeństwo

W trakcie badania odnotowano 4 poważne działania niepożądane związane z badanym leczeniem, a mianowicie: 2 przypadki wystąpienia hiperwentylacji, 1 przypadek wywołanego steroidami zespołu psychicznego oraz 1 przypadek krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego. We wszystkich przypadkach zaburzenia zostały wyeliminowane.

Analiza podgrup

Efekty podawania dksametazonu na śmiertelność 28-dniową w zależności od wieku i sposobu wspomagania oddychania, uzyskane w momencie randomizacji2

Efekty przypisania deksametazonu na 28-dniową śmiertelność, w zależności od sposobu wspomagania oddychania i obecności jakichkolwiek przewlekłych chorób, uzyskane przy randomizacji3

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (źródło: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmakokinetyka. Po wstrzyknięciu dożylnym maksymalne stężenia dksametazonu fosforanu we krwi osiągane są już po 5 minutach, a po wstrzyknięciu domięśniowym – po 1 godzinie. Po miejscowym stosowaniu w postaci zastrzyków do stawów lub tkanek miękkich wchłanianie przebiega wolniej. Działanie leków zaczyna się szybko po podaniu dożylnym. Po podaniu domięśniowym efekt kliniczny pojawia się po 8 godzinach od wstrzyknięcia. Działanie leku trwa długo: od 17 do 28 dni po podaniu domięśniowym i od 3 dni do 3 tygodni po miejscowym stosowaniu. Okres półtrwania dksametazonu wynosi 24–72 godziny. W osoczu i płynie stawowym dksametazonu fosforan szybko przekształca się w dksametazon.

W osoczu około 77 % dksametazonu jest związane z białkami, głównie z albuminą. Tylko niewielka ilość dksametazonu wiąże się z innymi białkami osocza. Dksametazon jest substancją rozpuszczalną w tłuszczach, dlatego przenika do przestrzeni między- i wewnątrzkomórkowej. Działa w ośrodkowym układzie nerwowym (podwzgórze, przysadka) poprzez wiązanie się z receptorami błonowymi. W tkankach obwodowych wiąże się i działa poprzez receptory cytoplazmy. Dksametazon rozkłada się w miejscu działania, czyli w komórce. Dksametazon metabolizuje się głównie w wątrobie. Niewielkie ilości dksametazonu metabolizują się w nerkach i innych tkankach. Główną drogą wydalania są nerki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania. Dksametazon podaje się dożylnie lub domięśniowo w stanach nagłych oraz w przypadku niemożności podania doustnego w następujących stanach:

zaburzenia endokrynologiczne:

• terapia zastępcza w przypadku pierwotnej lub wtórnej (przysadkowej) niewydolności kory nadnerczy (hydrokortyzon lub kortyzon są lekami z wyboru; w razie potrzeby syntetyczne analogi mogą być stosowane razem z mineralokortykosteroidami; w pediatrii wspólne stosowanie z mineralokortykosteroidami jest niezwykle ważne);
• ostra niewydolność kory nadnerczy (hydrokortyzon lub kortyzon są lekami z wyboru; może być konieczne wspólne stosowanie z mineralokortykosteroidami, szczególnie w przypadku stosowania syntetycznych analogów);
• przed operacją oraz w przypadku poważnych urazów lub chorób u pacjentów z rozpoznaną niewydolnością nadnerczy lub przy niepewnym zapasie kory nadnerczy;
• wstrząs oporny na tradycyjną terapię, w obecności lub podejrzeniu niewydolności nadnerczy;
• wrodzona hiperplazja nadnerczy;
• nieżytne zapalenie tarczycy;
• hiperkalcemia spowodowana nowotworem.

Choroby reumatyczne: jako terapia wspomagająca do krótkotrwałego stosowania (w celu wyprowadzenia pacjenta z ostrego stanu lub przy nasileniu choroby) w przypadku:

• osteoartrozy pourazowej;
• synowitów przy osteoartrozie;
• reumatoidalnego zapalenia stawów, w tym młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów (niektóre przypadki mogą wymagać niskodawkowej terapii wspomagającej);
• epikondylitu;
• ostrego i podostrego burzycy;
• ostrego niespecyficznego tendosywitu;
• ostrego zapalenia stawów podagrycznego;
• zapalenia stawów psoriatycznego;
• spondylitę ankylopoetyczną.

Choroby kolagenowe: w okresie nasilenia lub w pojedynczych przypadkach jako terapia wspomagająca w przypadku:

• toczeń rumieniowaty układowy;
• ostre reumatyczne zapalenie mięśnia sercowego.

Choroby skóry:

• pęcherzyca;
• ciężka, wielopostaciowa rumień (zespoł Stevensa – Johnsona);
• odłuszczeniowe zapalenie skóry;
• pęcherzykowy dermatyt herpetyformny;
• ciężkie zapalenie skóry tłustego;
• ciężki łuszczycy;
• mikozę grzybąca.

Choroby alergiczne: kontrola ciężkich lub inwalidyzujących stanów alergicznych, które nie odpowiadają na tradycyjne leczenie:

• astma oskrzelowa;
• kontaktowe zapalenie skóry;
• atopowe zapalenie skóry;
• choroba surowicy;
• przewlekły lub sezonowy alergiczny nieżyt nosa;
• alergia na leki;
• pokrzywka po przetoczeniu krwi;
• ostry nieinfekcyjny obrzęk krtani (lekiem z wyboru jest adrenalina).

Choroby oczu: ciężkie ostre i przewlekłe procesy alergiczne i zapalne z zaangażowaniem oka:

• uszkodzenia oka spowodowane Herpes zoster;
• iryt, irydocyklit;
• chorioioretinitis;
• rozlany tylny uweit i chorioiditis;
• zapalenie nerwu wzrokowego;
• oftalmia sympatyczna;
• zapalenie przedniego odcinka oka;
• zapalenie spojówek alergiczne;
• zapalenie rogówki;
• alergiczne owrzodzenie brzegu rogówki.

Choroby przewodu pokarmowego: w celu wyprowadzenia pacjenta z okresu krytycznego w przypadku:

• wrzodziejącego zapalenia jajeczników (terapia systemowa);
• choroby Crohna (terapia systemowa).

Choroby dróg oddechowych:

• sarkoidoza objawowa;
• beryliaza;
• ogniskowy lub rozsiany gruźlica płuc (w połączeniu z odpowiednią chemioterapią przeciwgruźliczą);
• zespół Löfflera, który nie odpowiada na inne metody terapii;
• zapalenie płuc aspiracyjne.

Choroby hematologiczne:

• nabyte (autoimmunologiczne) hemolityczne anemie;
• samoistna małopłytkowość plamista u dorosłych (tylko podanie dożylnie; podanie domięśniowe jest przeciwwskazane);
• wtórna małopłytkowość u dorosłych;
• erytroblastopenia (anemia czerwonych krwinek);
• wrodzona (erytroidna) hipoplastyczna anemia.

Choroby nowotworowe:

• leczenie paliatywne białaczki i chłoniaków u dorosłych;
• ostra białaczka u dzieci.

Stany towarzyszące obrzękowi:

• stymulacja diurezy lub zmniejszenie proteinurii w idiopatycznym zespole nerczynowym (bez uremii) i zaburzeniach funkcji nerek przy toczeniu rumieniowatym układowym.

Diagnostyczne badanie funkcji kory nadnerczy.

Obrzęk mózgu:

• obrzęk mózgu spowodowany pierwotnym lub przerzutowym nowotworem mózgu, kraniotomią lub urazem głowy.

Stosowanie w obrzęku mózgu nie zastępuje odpowiednich badań neurochirurgicznych ani ostatecznych zaleceń, takich jak interwencja neurochirurgiczna czy inna specyficzna terapia.

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19):

• leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych i pacjentów w wieku dorastającym (od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg), którzy wymagają dodatkowej terapii tlenowej.

Inne wskazania:

• gruźlica opon mózgowo-rdzeniowych z blokadą podpajęczynówkową lub zagrożeniem blokady (w połączeniu z odpowiednią terapią przeciwgruźliczą);
• trikineloza z objawami neurologicznymi lub trikineloza mięśnia sercowego.

Wskazania do wstrzykiwania wewnątrzstawkowego lub do miękkich tkanek: jako terapia wspomagająca do krótkotrwałego stosowania (w celu wyprowadzenia pacjenta z ostrego stanu lub przy nasileniu choroby) w przypadku:

• reumatoidalnego zapalenia stawów (ciężkie zapalenie pojedynczego stawu);
• synowitów przy osteoartrozie;
• ostrego i podostrego burzycy;
• ostrego zapalenia stawów podagrycznego;
• epikondylitu;
• ostrego niespecyficznego tendosywitu;
• osteoartrozy pourazowej.

Podanie miejscowe (wstrzykiwanie w miejsce zmiany):

• zmiany bliznowate;
• lokalizowane zgrubiałe, zapalne i naciekowe zmiany przy opryszczce półpasicy, łuszczycy, gruźlicy pierścieniowatej;
• rumieńcza choroba skórna tarczycowa;
• lipoidalna atroficzna choroba skórna Oppenheima;
• zlokalizowana łysienie.

Możliwe również stosowanie przy torbiach cystycznych aponeurozy lub ścięgien (ganoid).

Przeciwwskazania. Podanie domięśniowe jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi chorobami krzepnięcia krwi. Podanie miejscowe jest przeciwwskazane przy bakteremii, grzybiczych infekcjach systemowych, u pacjentów z niestabilnymi stawami, infekcjach w miejscu podania, w tym przy septycznym zapaleniu stawów spowodowanym przez gonoreę lub gruźlicę.

Podwyższona wrażliwość na dksametazon lub którykolwiek z innych składników preparatu.

Ostre wirusowe, bakteryjne lub grzybicze infekcje systemowe (jeśli nie stosuje się odpowiedniej terapii), zespół Cushinga, szczepienie żywą szczepionką.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Równoczesne stosowanie dksametazonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego i powstawania wrzodów.

Działanie dksametazonu zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu leków aktywujących enzym CYP 3A4 (fenytoina, fenylobarbital, karbamazepina, primidon, ryfabutyna, ryfampicyna) lub zwiększających metaboliczny klirens glukokortykosteroidów (efedryna i aminoglutetymina). W takich przypadkach dawkę dksametazonu należy zwiększyć. Interakcja między dksametazonem a wszystkimi wyżej wymienionymi lekami może zafałszować wynik testu z抑resją dksametazonu. Należy to uwzględnić przy ocenie wyników testu.

Wspólne stosowanie dksametazonu i leków hamujących aktywność enzymu CYP 3A4 (klotrymazol, makrolidy) może prowadzić do zwiększenia stężenia dksametazonu w surowicy. Dksametazon jest umiarkowanym induktorem CYP 3A4. Wspólne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez CYP 3A4 (indynawir, erytromycyna) może zwiększać ich klirens, co prowadzi do obniżenia stężenia w surowicy.

Dksametazon zmniejsza działanie terapeutyczne środków antycholinesterazowych stosowanych w miastenii.

Poprzez hamowanie aktywności enzymu CYP 3A4 klotrymazol może zwiększać stężenie dksametazonu w surowicy. Z drugiej strony klotrymazol może hamować syntezę glukokortykosteroidów w nadnerczach, co może prowadzić do niedostateczności nadnerczy w wyniku obniżenia stężenia dksametazonu.

Dksametazon zmniejsza działanie terapeutyczne leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, prazikwantelu i natriuretyków (dlatego dawkę tych leków należy zwiększyć); natomiast zwiększa działanie heparyny, albendazolu i kalipuretyków (dawkę tych leków należy zmniejszyć w razie potrzeby).

Dksametazon może zmieniać działanie doustnych leków przeciwkrzepnych z grupy kumaryn, dlatego przy stosowaniu tej kombinacji leków należy częściej kontrolować czas protrombinowy.

Równoczesne stosowanie dksametazonu i wysokich dawek glukokortykosteroidów oraz agonistów β2-adrenoreceptorów zwiększa ryzyko hipokaliemii. U pacjentów z hipokaliemią glikozydy serca bardziej sprzyjają zaburzeniom rytmu i mają większą toksyczność.

Środki przeciwkwasowe zmniejszają wchłanianie dksametazonu w żołądku. Działanie dksametazonu przy jednoczesnym przyjmowaniu z pożywieniem i alkoholem nie zostało zbadane, jednak jednoczesne spożywanie leków i pokarmów o wysokiej zawartości sodu nie jest zalecane. Palenie nie wpływa na farmakokinetykę dksametazonu.

Glukokortykosteroidy zwiększają nerkowy klirens salicylanów, dlatego czasem trudno uzyskać terapeutyczne stężenia salicylanów w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stopniowo obniża się dawkę kortykosteroidów, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia salicylanów w surowicy krwi i zatrucia.

Jeśli równocześnie stosuje się doustne środki antykoncepcyjne, okres półtrwania glukokortykosteroidów może się wydłużyć, co nasila ich działanie biologiczne i może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie rytydominy i dksametazonu jest przeciwwskazane podczas porodu, ponieważ może prowadzić do śmiertelnego skutku u porodzącej, spowodowanego obrzękiem płuc. Zgłaszano śmiertelne przypadki porodzących z powodu rozwoju takiego stanu.

Jednoczesne stosowanie dksametazonu i talidomidu może spowodować toksyczny nekrozę nabłonka.

Rodzaje interakcji mające korzyści terapeutyczne: równoczesne przepisywanie dksametazonu i metoklopramidu, difenhydraminy, prochlorperazyny lub antagonistów receptorów 5-HT3 (receptorów serotoniny lub 5-hydroksytryptaminy typu 3, takich jak ondansetron lub granisetron) jest skuteczne w zapobieganiu nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią cisplatyną, cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem.

Szczególności stosowania.

U pacjentów leczonych długotrwałe dksametazonem po zaprzestaniu leczenia może wystąpić zespół odstawienia (bez widocznych objawów niewydolności nadnerczy) z objawami takimi jak: podwyższona temperatura, katar, zaczerwienienie spojówek, ból głowy, zawroty głowy, senność lub drażliwość, ból mięśni i stawów, wymioty, spadek masy ciała, osłabienie ogólne, a także często napady drgawkowe. Dlatego dawkę dksametazonu należy stopniowo zmniejszać. Nagłe zaprzestanie przyjmowania leku może mieć śmiertelne skutki.

Podczas leczenia parenteralnego kortykosteroidami rzadko mogą występować reakcje nadwrażliwości, dlatego należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia dksametazonem, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji alergicznych (szczególnie u pacjentów z wywiadem reakcji alergicznych na inne leki).

Jeśli pacjent przebywa w stanie silnego stresu (spowodowanego urazem, operacją lub ciężką chorobą) podczas terapii, dawkę dksametazonu należy zwiększyć; jeśli stres występuje po zaprzestaniu leczenia, należy zastosować hydrokortyzon lub kortyzon.

Jeśli pacjentom podawano dksametazon przez dłuższy czas i po zakończeniu leczenia wystąpi silny stres, należy wznowić stosowanie dksametazonu, ponieważ spowodowana przez niego niewydolność nadnerczy może utrzymywać się przez kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Ciężkie reakcje psychiczne mogą towarzyszyć leczeniu systemowemu kortykosteroidami. Objawy zazwyczaj pojawiają się po kilku dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta przy stosowaniu wysokich dawek. Większość reakcji ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Należy obserwować i wcześnie wykrywać zmiany stanu psychicznego, szczególnie depresję, myśli samobójcze i intencje samobójcze. Kortykosteroidy należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi w wywiadzie, szczególnie u pacjentów z reakcjami alergicznymi na inne leki w wywiadzie lub u ich najbliższych krewnych. Niepożądane skutki można zapobiegać, stosując najniższe skuteczne dawki przez najkrótszy możliwy czas lub podając niezbędną dawkę dobową jednorazowo rano.

Leczenie dksametazonem lub naturalnymi glikokortykosteroidami może maskować objawy istniejącej lub nowo powstałej infekcji, a także objawy perforacji jelita. Dksametazon może nasilić ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, utajone zakażenie amebą czy gruźlicę płuc.

Pacjenci z aktywną postacią gruźlicy płuc powinni otrzymywać dksametazon (w połączeniu ze środkami przeciwwąchowymi) tylko w przypadku postaci szybko postępującej lub silnie rozsianej gruźlicy płuc. Pacjenci z nieaktywną postacią gruźlicy płuc leczeni dksametazonem, jak również pacjenci reagujący na tuberkulinę, powinni otrzymywać chemiczną profilaktykę.

Ostrożność i nadzór lekarski zalecane są u chorych na osteoporozę, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, gruźlicę, jaskrę, niewydolność wątroby lub nerek, cukrzycę, aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy, niedawny przeszczep jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i padaczkę. Szczególnego nadzoru wymagają pacjenci w pierwszych tygodniach po zawałach serca, pacjenci z zakrzepicą tętniczą, ciężką miastenią, jaskrą, niedoczynnością tarczycy, psychotycznymi lub psychoneurotycznymi zaburzeniami psychicznymi, a także osoby starsze.

Podczas leczenia może dojść do nasilenia cukrzycy lub przejścia z fazy utajonej do objawowej cukrzycy.

Przy długotrwałym leczeniu należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Szczepienie żywą szczepionką jest przeciwwskazane podczas leczenia dksametazonem. Szczepienie inaktywowaną szczepionką wirusową lub bakteryjną nie wywołuje oczekiwanego syntezy przeciwciał i nie daje oczekiwanego efektu ochronnego. Dksametazonu zazwyczaj nie należy przepisywać w ciągu 8 tygodni przed szczepieniem ani rozpoczynać stosowania wcześniej niż po 2 tygodniach od szczepienia.

Pacjenci, którzy przez dłuższy czas leczeni są wysokimi dawkami dksametazonu i nigdy nie chorowali na odrę, powinni unikać kontaktu z osobami zakażonymi; w przypadku przypadkowego kontaktu zalecane jest leczenie profilaktyczne immunoglobuliną.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów w okresie rekonwalescencji po operacji lub złamaniu kości, ponieważ dksametazon może spowolnić gojenie ran i powstawanie tkanki kostnej.

Nie należy zaprzestawać stosowania kortykosteroidów systemowych u pacjentów, którzy już przyjmują (doustnie) kortykosteroidy z innych powodów (np. pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) i nie potrzebują dodatkowego tlenu.

Działanie glikokortykosteroidów nasila się u chorych na marskość wątroby lub niedoczynność tarczycy.

Wprowadzenie dksametazonu do stawu może prowadzić do efektów lokalnych i ogólnoustrojowych. Częste stosowanie może prowadzić do uszkodzenia chrząstki lub martwicy kości.

Przed wstrzyknięciem do stawu należy usunąć płyn stawowy i zbadać go (w celu sprawdzenia obecności infekcji). Należy unikać wstrzykiwania kortykosteroidów do zainfekowanych stawów. Jeśli infekcja stawu rozwija się po zastrzyku, należy rozpocząć odpowiednie leczenie antybiotykami.

Pacjentów należy poinformować, aby unikali obciążania fizycznego dotkniętych stawów aż do czasu, gdy stan zapalny zostanie wyleczony.

Należy unikać wstrzykiwania leku do niestabilnych stawów.

Kortykosteroidy mogą zafałszować wyniki skórnych testów alergicznych.

Opisywano hipertroficzną kardiomiopatię u wcześniaków po leczeniu systemowym kortykosteroidami, w tym dksametazonem. Większość opisywanych przypadków była odwracalna po zaprzestaniu leczenia. U wcześniaków otrzymujących dksametazon do leczenia systemowego należy przeprowadzać ocenę diagnostyczną i monitorować funkcję i strukturę serca.

Zespół fochromocytomowy.

Opisywano rozwój zaostrzenia fochromocytomu, które może prowadzić do skutku śmiertelnego, po leczeniu kortykosteroidami do stosowania systemowego. Pacjentom, u których podejrzewa się lub u których rozpoznano fochromocytomę, kortykosteroidy należy przepisywać wyłącznie po odpowiedniej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Specjalna informacja o niektórych składnikach.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Obecność w składzie środka pomocniczych substancji metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216) może powodować reakcje alergiczne (możliwie opóźnione), a w pojedynczych przypadkach – skurcz oskrzeli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na płód i noworodka. Lek hamuje wewnątrzmaciczny rozwój dziecka. Dksametazon może być przepisywany kobietom w ciąży tylko w pojedynczych nagłych przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Szczególna ostrożność jest zalecana przy pre-eklampsji. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia glikokortykosteroidami w czasie ciąży, należy stosować najniższą skuteczną dawkę niezbędną do kontrolowania podstawowej choroby. Dzieci urodzone przez matki, którym podawano glikokortykosteroidy w czasie ciąży, należy dokładnie badać pod kątem niewydolności nadnerczy.

Glikokortykosteroidy przenikają przez łożysko i osiągają wysokie stężenia u płodu. Dksametazon jest mniej aktywnie metabolizowany w łożysku niż np. prednizolon, dlatego w surowicy krwi zarodka mogą występować wysokie stężenia dksametazonu. Według niektórych danych nawet farmakologiczne dawki glikokortykosteroidów mogą zwiększać ryzyko niewydolności łożyska, oligohydramniosu, opóźnionego rozwoju płodu lub jego wewnątrzmacicznego zgonu, podwyższenia liczby leukocytów (neutrofili) u płodu i niewydolności nadnerczy. Nie ma żadnych dowodów potwierdzających działanie teratogenne glikokortykosteroidów.

Badania wykazały zwiększone ryzyko hipoglikemii noworodkowej po krótkotrwałym prenatalnym stosowaniu kortykosteroidów, w tym dksametazonu, u kobiet z ryzykiem późnych porodów przedwczesnych.

Zaleca się stosowanie dodatkowych dawek glikokortykosteroidów podczas porodów u kobiet, które przyjmowały glikokortykosteroidy w czasie ciąży. W przypadku przedłużających się porodów lub planowanego cięcia cesarskiego zaleca się podawanie w ciągu 8 godzin 100 mg hydrokortyzonu dożylnie.

Karmienie piersią. Stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (z wyjątkiem nagłych przypadków). Niewielka ilość glikokortykosteroidów przenika do mleka matki, dlatego matkom leczonym dksametazonem nie zaleca się karmienia piersią, szczególnie przy dawkach przekraczających normy fizjologiczne (około 1 mg). Może to prowadzić do spowolnienia wzrostu dziecka i zmniejszenia wydzielania kortykosteroidów endogennych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Dksametazon nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki. Przepisywać dorosłym i dzieciom od okresu noworodkowego. Podaje się dożylnie (w postaci wstrząśnienia lub infuzji), domięśniowo lub miejscowo – za pomocą wstrząśnienia do stawu lub wstrząśnienia do miejsca zmiany na skórze lub w naciek tkanki miękkiej.

Jako rozpuszczalnik do infuzji dożylnej stosować 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy.

Roztwory przeznaczone do wstrzykiwania dożylnego lub dalszego rozcieńczania leku nie powinny zawierać substancji konserwujących, jeśli mają być stosowane u niemowląt, szczególnie u wcześniaków.

Gdy lek miesza się z rozpuszczalnikiem do infuzji, należy przestrzegać zasad aseptyki. Ponieważ roztwory do infuzji zazwyczaj nie zawierają substancji konserwujących, mieszanki należy stosować w ciągu 24 godzin.

Leki do podania parenteralnego należy wizualnie sprawdzać pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany koloru przed każdym wstrzyknięciem w celu ustalenia przydatności roztworu i pojemnika.

Dawkę należy ustalać indywidualnie, w zależności od choroby danego pacjenta, przewidywanego okresu leczenia, tolerancji kortykosteroidów i reakcji organizmu.

Podanie dożylne i domięśniowe

Zalecana dawka początkowa waha się od 0,5 do 9 mg na dobę, w zależności od rozpoznania. W przypadkach mniej ciężkich dawka poniżej 0,5 mg może być wystarczająca, podczas gdy w przypadku ciężkich chorób może być konieczna dawka powyżej 9 mg na dobę.

Początkowe dawki Dksametazonu należy stosować aż do pojawienia się reakcji klinicznej, a następnie dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej klinicznie skutecznej. Jeśli wysokie dawki stosowane są przez więcej niż kilka dni, dawkę należy następnie stopniowo zmniejszać przez okres 5–7 dni lub dłużej.

Jeśli po odpowiednim czasie nie wystąpi zadowalająca reakcja kliniczna, należy zaprzestać wstrzykiwań fosforanu dksametazonu i przepisać pacjentowi inne leczenie.

Należy dokładnie obserwować objawy, które mogą wymagać korekty dawkowania, a mianowicie: zmiany stanu klinicznego w wyniku remisji lub nasilenia choroby, indywidualnej reakcji na lek oraz wpływu stresu (np. zabiegu chirurgicznego, infekcji, urazu). W czasie stresu może okazać się konieczne tymczasowe zwiększenie dawki.

Jeśli konieczne jest zaprzestanie podawania leku po więcej niż 2–3 dniach leczenia, odstawienie należy przeprowadzić stopniowo.

Dawkowanie przy podaniu dożylnej jest zazwyczaj takie samo jak przy doustnym stosowaniu. Jednak w niektórych nagłych, ostrych, zagrożonych dla życia sytuacjach zastosowanie dawek przekraczających normalne może być uzasadnione i może być łączone z doustnym dawkowaniem. Należy wziąć pod uwagę, że przy podaniu domięśniowym szybkość wchłaniania jest wolniejsza.

Wstrząs

W obecnej praktyce medycznej stosuje się wysokie (farmakologiczne) dawki kortykosteroidów w leczeniu wstrząsu opornego na tradycyjną terapię. Stosuje się następujące dawkowanie wstrzykiwania fosforanu dksametazonu:

3 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin za pomocą ciągłej infuzji dożylnej po wstępnym wstrzyknięciu dożylnym 20 mg.

2–6 mg/kg masy ciała w postaci jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego.

40 mg początkowo, następnie powtarzane wstrzykiwania dożylne co 4–6 godzin, dopóki obserwuje się objawy wstrząsu.

40 mg początkowo, następnie powtarzane wstrzykiwania dożylne co 2–6 godzin, dopóki obserwuje się objawy wstrząsu.

1 mg/kg masy ciała w postaci jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego.

Leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów powinno trwać tylko do ustabilizowania stanu pacjenta i zazwyczaj nie dłużej niż 48–72 godziny.

Obrzęk mózgu

Dksametazon, roztwór do wstrzykiwań, zazwyczaj przepisuje się w dawce początkowej 10 mg dożylnie, następnie po 4 mg co 6 godzin domięśniowo do ustąpienia objawów.

Reakcja na leczenie zazwyczaj pojawia się w ciągu 12–24 godzin, dawkowanie może być zmniejszone po 2–4 dniach leczenia, lek należy odstawiać stopniowo przez 5–7 dni. W celach paliatywnych u pacjentów z nawrotami lub nieoperacyjnymi guzami mózgu może być skuteczna terapia wspomagająca w dawkowaniu 2 mg 2–3 razy na dobę.

Ciężkie choroby alergiczne

W przypadku ostrych chorób alergicznych, które samoczynnie ustępują, lub ciężkich nasileń przewlekłych chorób alergicznych stosuje się następującą schemat dawkowania łączący terapię parenteralną i doustną:

Dksametazon, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/ml: pierwszy dzień – 1 lub 2 ml (4 lub 8 mg), domięśniowo.

Dksametazon, tabletki, 0,5 mg: drugi i trzeci dzień – 6 tabletek w dwóch dawkach każdego dnia; czwarty dzień – 3 tabletki w dwóch dawkach; piąty i szósty dzień – 1½ tabletki każdego dnia; siódmy dzień – brak leczenia; ósmy dzień – ponowna wizyta u lekarza.

Ten schemat ma na celu zapewnienie odpowiedniego leczenia w trakcie epizodów nasilenia, aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania w przypadkach przewlekłych.

Leczenie COVID-19

Dorosłym i dzieciom w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg: po 6 mg dksametazonu dożylnie 1 raz na dobę przez okres do 10 dni.

Czas trwania leczenia ustala się indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjenci starsi, pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Korekty dawki nie wymaga.

Podanie miejscowe

Wprowadzenie do stawu, miejsca zmiany lub tkanek miękkich stosuje się zazwyczaj w przypadkach, gdy zmiany ograniczają się do jednego lub dwóch stawów (obszarów). Dawki i częstotliwość wstrzykiwań zależą od warunków i miejsca podania. Typowa dawka to 0,2–6 mg. Powtórne wstrzyknięcie do stawu możliwe jest po 3–4 miesiącach. Wstrzyknięcie może być wykonane trzy lub cztery razy do jednego stawu w całym życiu i jednocześnie nie więcej niż do 2 stawów. Częste wstrzykiwanie do stawu może uszkodzić chrząstkę stawową i spowodować martwicę kości.

Wstrzyknięcie kortykosteroidów do stawu może prowadzić do efektów systemowych oprócz lokalnych.

Należy unikać wstrzykiwania kortykosteroidów do zainfekowanych stawów.

Nie należy wstrzykiwać kortykosteroidów do niestabilnych stawów.

Niektóre z typowych dawek jednorazowych podano poniżej:

Dksametazon, roztwór do wstrzykiwań, szczególnie zalecany do stosowania w połączeniu z jednym z mniej rozpuszczalnych steroidów o długim działaniu do wstrzykiwań wewnątrzstawowych i do tkanin miękkich.

Dawki dla dzieci

Zalecana dawka w terapii zastępczej to 0,02 mg/kg masy ciała lub 0,67 mg/m2 powierzchni ciała na dobę w trzech wstrzyknięciach.

W przypadku wszystkich innych wskazań zakres dawek początkowych wynosi 0,02–0,3 mg/kg/ dobę w 3–4 wstrzyknięciach (0,6–9 mg/m2 powierzchni ciała/ dobę).

W celu porównania poniżej przedstawiono równoważne dawki w miligramach dla różnych kortykosteroidów.

Dawka 0,75 mg dksametazonu odpowiada dawce 2 mg parametazonu lub 4 mg metyloprednizolonu i triamcinolonu, lub 5 mg prednizonu i prednizolonu, lub 20 mg hydrokortyzonu, lub 25 mg kortyzonu, lub 0,75 mg betametazonu.

Takie stosunki dawek dotyczą jedynie doustnego lub dożylnej stosowania tych leków. Gdy leki te lub ich pochodne są stosowane do wstrzykiwań domięśniowych lub wewnątrzstawowych, ich właściwości względne mogą się znacznie różnić.

Dzieci. Stosować dzieciom od okresu noworodkowego tylko w przypadku absolutnej konieczności. W trakcie leczenia dksametazonem konieczna jest staranna kontrola wzrostu i rozwoju dzieci i nastolatków.

Przedawkowanie. Istnieją pojedyncze doniesienia o ostrym przedawkowaniu lub śmiertelnym skutku spowodowanym ostrym przedawkowaniem.

Przedawkowanie występuje zazwyczaj dopiero po kilku tygodniach podawania. Przedawkowanie może powodować większość niepożądanych efektów wymienionych w sekcji „Działania niepożądane”, przede wszystkim zespół Cushinga. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie przedawkowania powinno być wspierające i objawowe. Hemodializa nie jest skuteczną metodą przyspieszonego wydalania dksametazonu z organizmu.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane podczas krótkotrwałego leczenia deksametazonem:

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu endokrynnego: przejściowe zahamowanie funkcji nadnerczy.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: obniżona tolerancja węglowodanów, zwiększenie apetytu i przyrost masy ciała, hipertriglicerydemia.

Ze strony psychiki: zaburzenia psychiczne.

Ze strony przewodu pokarmowego: wrzód peptyczny oraz ostry zapalenie trzustki.

Działania niepożądane podczas długotrwałego leczenia deksametazonem:

Ze strony układu odpornościowego: osłabienie odpowiedzi immunologicznej oraz zwiększone podatność na infekcje.

Ze strony układu endokrynnego: trwałe zahamowanie funkcji nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i nastolatków, przedwczesne zamknięcie stref wzrostu.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: otyłość.

Ze strony narządów wzroku: zaćma, jaskra.

Ze strony naczyń: nadciśnienie tętnicze; teleangiektazje.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: przebarwienie skóry;

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: atrofia mięśni, osteoporoza, beztlenowy martwicę kości, złamania kości długich.

Działania niepożądane, które mogą również wystąpić w poszczególnych narządach i układach podczas leczenia deksametazonem:

Ze strony krwi i układu limfatycznego: powikłania tromboemboliczne; zmniejszenie liczby monocytów i/lub limfocytów; leukocytoza; eozynofilia (podobnie jak przy innych glikokortykosteroidach); trombocytopenia oraz nietrombocytopeniczna purpura.

Ze strony układu odpornościowego: wysypka, skurcz oskrzeli, reakcje anafilaktyczne, rozwój infekcji oportunistycznych.

Ze strony serca: wielofalowa ekstrasystolia komorowa, tymczasowa bradykardia, niewydolność serca, zatrzymanie krążenia, perforacja mięśnia sercowego wskutek przebitego zawału mięśnia sercowego, kardiomiopatia przerostowa u przedwczesnie urodzonych niemowląt.

Ze strony naczyń: encefalopatia nadciśnieniowa.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: nawrót nieaktywnego gruźlicy.

Ze strony układu nerwowego: obrzęk nerwu wzrokowego oraz zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (łagodna nadciśnienie wewnątrzczaszkowe) po zakończeniu leczenia; zawroty głowy; zawroty głowy; ból głowy; drgawki.

Ze strony psychiki: zmiany osobowości i zachowania, najczęściej objawiające się w postaci euforii; bezsenność, drażliwość, hiperkineza, depresja, nerwowość, niepokój, psychoza maniako-depresyjna, delirium, dezorientacja, halucynacje, paranoja, niestabilność nastroju, myśli samobójcze, psychozy, zaburzenia snu, dezorientacja, amnezja, nasilenie przebiegu schizofrenii, nasilenie przebiegu epilepsji.

Ze strony układu endokrynnego: zahamowanie funkcji nadnerczy i atrofia nadnerczy (obniżona reakcja na stres), zespół Cushinga, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, hirsutyzm.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: przejście z formy ukrytej na manifestacyjną cukrzycę; zwiększone zapotrzebowanie na insulinę i doustne leki przeciwcukrzycowe u chorych na cukrzycę; zatrzymanie sodu i wody; zwiększone wydalanie potasu; alkaloza hipokaliemiczna; ujemny bilans azotu spowodowany katabolizmem białek; hipokalcemia.

Ze strony przewodu pokarmowego: dyspepsja, wymioty, nudności, odruchy, wrzód żołądka lub dwunastnicy, zapalenie przełyku, perforacje i krwawienia w przewodzie pokarmowym (wymioty z domieszką krwi, melena), zapalenia trzustki, perforacja pęcherza żółciowego i perforacja jelita (szczególnie u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: osłabienie mięśni, miopatia steroidowa (osłabienie mięśni spowodowane katabolizmem mięśni), złamania kręgosłupa przy ucisku, pęknięcia ścięgien (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi chinolonami), uszkodzenie chrząstki stawowej i martwica kości (przy częstym wstrzykiwaniu do stawu).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: opóźnione gojenie ran, striae, plamki i siniaki, zwiększone pocenie się, trądzik, zahamowanie reakcji skórnych, obrzęk naczynioruchowy Quinckego, zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka, swędzenie skóry.

Ze strony narządów wzroku: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; ekzoftalmia; nasilenie infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych oczu; wytłuszczenie rogówki.

Ze strony narządów płciowych i gruczołu piersiowego: impotencja, amenoreja.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu wstrzykiwania: przejściowe uczucie pieczenia i mrowienia w okolicy krocza po wstrzyknięciu dożylnym lub po podaniu wysokich dawek; obrzęk, hiper- lub hipopigmentacja skóry, atrofia skóry i tkanki podskórnej, zespół zapalny sterylny oraz zaczerwienienie skóry.

Objawy zespołu odstawienia glikokortykosteroidów.

U pacjentów leczonych dexametazonem przez dłuższy czas, zbyt szybkie zmniejszenie dawki może prowadzić do wystąpienia zespołu odstawienia, w wyniku czego mogą wystąpić przypadki niewydolności nadnerczy, hipotensji tętniczej lub skutku śmiertelnego. W niektórych przypadkach objawy zespołu odstawienia mogą przypominać objawy nasilenia lub nawrotu choroby, z którą pacjent był leczony. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie należy mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem roztworu chlorku sodu 0,9 % lub roztworu glukozy 5 %.

Podczas mieszania deksametazonu z chloropromazyną, difenhydraminą, doxapramem, doksorubicyną, daunorubicyną, idarubicyną, hydromorfonem, ondansetronem, prochlorperazyną, azotanem potasu i wancomycyną powstaje osad.

Około 16 % deksametazonu ulega rozkładowi w roztworze glukozy 2,5 % i roztworze chlorku sodu 0,9 % z amikacyną.

Niektóre leki, takie jak lorazepam, należy mieszać z deksametazonem w fiolkach szklanych, a nie w workach plastikowych (stężenie lorazepamu spada poniżej 90 % w ciągu 3–4 godzin przechowywania w workach poliwinylowych przy temperaturze pokojowej).

Niektóre leki, takie jak metapaminoł, wykazują tzw. „niezgodność rozwijającą się powoli” – rozwija się w ciągu doby po zmieszaniu z deksametazonem.

Deksametazon z glikopirrolatem: wartość pH roztworu resztkowego wynosi 6,4, co wykracza poza zakres stabilności.

Opakowanie. Po 1 ml lub 2 ml w ampułkach nr 5, nr 10 w opakowaniu; nr 5 w blisterze w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład «GNCLS».

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ «KORPORACJA «ZDROWIE».

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Ukraina, 61057, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Worobjowa, budynek 8.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład «GNCLS»)

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, budynek 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ «KORPORACJA «ZDROWIE»)