Dexametasona

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DEXAMETASONA

Composizione:

Principio attivo: dexamethasone;

1 ml di soluzione contiene 4 mg di fosfato di sodio di desametasone;

Eccipienti: propilene glicole, glicerolo, soluzione tampone fosfato, edetato disodico, metil paraidrossibenzoato (E 218), propil paraidrossibenzoato (E 216), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico. Glucocorticoidi. Codice ATC H02AB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Il desametasone è un ormone corticosurrenale sintetico (corticoide) che esercita un'azione glucocorticoide. Ha effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo e influenza inoltre il metabolismo energetico, il metabolismo del glucosio e (tramite feedback negativo) la secrezione del fattore di attivazione dell'ipotalamo e dell'ormone trófico dell'adenoipofisi.

Il meccanismo d'azione dei glucocorticoidi non è ancora completamente chiarito. Attualmente esistono numerose evidenze sul meccanismo d'azione dei glucocorticoidi che confermano il loro effetto a livello cellulare. Nel citoplasma delle cellule esistono due sistemi recettoriali ben definiti. Il legame con i recettori dei glucocorticoidi determina l'effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo dei corticosteroidi e la regolazione del metabolismo del glucosio, mentre il legame con i recettori dei mineralcorticoidi regola il metabolismo di sodio e potassio e l'equilibrio idroelettrolitico.

I glucocorticoidi sono solubili nei lipidi e penetrano facilmente nelle cellule bersaglio attraverso la membrana cellulare. Il legame dell'ormone con il recettore induce un cambiamento della conformazione del recettore, aumentandone l'affinità per il DNA. Il complesso ormone/recettore entra nel nucleo cellulare e si lega alla regione regolatrice della molecola di DNA, chiamata anche elemento di risposta ai glucocorticoidi (GRE). Il recettore attivato, legato al GRE o a geni specifici, regola la trascrizione dell'mRNA, che può essere aumentata o ridotta. L'mRNA appena formato viene trasportato ai ribosomi, dove avviene la sintesi di nuove proteine. A seconda del tipo di cellula bersaglio e dei processi cellulari in atto, la sintesi proteica può essere potenziata (ad esempio, formazione della tirosin transaminasi nelle cellule epatiche) o ridotta (ad esempio, formazione di IL-2 nei linfociti). Poiché i recettori per i glucocorticoidi sono presenti in tutti i tipi di tessuti, si può ritenere che questi farmaci agiscano sulla maggior parte delle cellule dell'organismo.

Efficacia clinica e sicurezza nell'uso per COVID-19

Efficacia clinica

È stato condotto uno studio clinico randomizzato individuale, controllato, in aperto, su piattaforma adattativa denominato RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1, promosso da ricercatori per valutare gli esiti di potenziali trattamenti in pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Lo studio è stato effettuato in 176 ospedali del Regno Unito. 6425 pazienti sono stati randomizzati per ricevere desametasone (2104 pazienti) o trattamento standard (4321 pazienti). L'89% dei pazienti aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.

Alla randomizzazione, il 16% dei pazienti riceveva ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione con membrana extracorporea (ECMO), il 60% riceveva solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva) e il 24% non riceveva né l'uno né l'altro.

L'età media dei pazienti era di 66,1 ± 15,7 anni. Il 36% dei pazienti era di sesso femminile. Il 24% aveva un'anamnesi di diabete, il 27% una malattia cardiaca e il 21% malattie polmonari croniche.

Endpoint primario

La mortalità al giorno 28 è risultata significativamente più bassa nel gruppo desametasone rispetto al gruppo del trattamento standard: 482 su 2104 pazienti (22,9%) contro 1110 su 4321 pazienti (25,7%) (rapporto di incidenza 0,83; intervallo di confidenza al 95% (IC) 0,75−0,93; p < 0,001).

Nel gruppo desametasone, la frequenza degli esiti letali è risultata inferiore rispetto al gruppo del trattamento standard nei pazienti che ricevevano ventilazione meccanica invasiva (29,3% contro 41,4%; rapporto di incidenza 0,64; IC 95% 0,51−0,81) e in quelli che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% contro 26,2%; rapporto di incidenza 0,82; IC 95% 0,72−0,94).

Non è stato osservato un effetto chiaro del desametasone nei pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio alla randomizzazione (17,8% contro 14,0%; rapporto di incidenza 1,19; IC 95% 0,91−1,55).

Endpoint secondario

Nei pazienti del gruppo desametasone, la durata dell'ospedalizzazione è risultata inferiore rispetto al gruppo del trattamento standard (mediana di 12 giorni contro 13 giorni) e la probabilità di dimissione ospedaliera entro 28 giorni è risultata maggiore (rapporto di incidenza 1,10; IC 95% 1,03−1,17).

In conformità con l'endpoint primario, il maggiore effetto in termini di riduzione della durata dell'ospedalizzazione entro 28 giorni è stato osservato nei pazienti che ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione (rapporto di incidenza 1,48; IC 95% 1,16−1,90), un effetto leggermente inferiore nei pazienti che ricevevano solo ossigeno (rapporto di incidenza 1,15; IC 95% 1,06−1,24), mentre non è stato osservato alcun effetto favorevole nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rapporto di incidenza 0,96; IC 95% 0,85−1,08).

Risultato	Dexametasona (N = 2104)	Trattamento consueto (N = 4321)	Coefficiente di frequenza del rischio* (95 % CI)
	Numero / numero totale di pazienti (%)
Endpoint primario
Mortalità a 28 giorni	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75–0,93)
Endpoint secondario
Dimesso dall'ospedale entro 28 giorni	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03–1,17)
ventilazione meccanica invasiva o esito letale†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84–1,01)
ventilazione meccanica invasiva	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62–0,95)
esito letale	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84–1,03)

* Il rapporto delle misure è stato aggiustato per l'età, considerando i risultati sulla mortalità a 28 giorni e sulle dimissioni dall'ospedale. Il rapporto dei rischi è stato aggiustato per l'età rispetto all'esito di ventilazione meccanica invasiva o morte e ai suoi componenti.

† I pazienti di questa categoria escludono coloro che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione.

Sicurezza

Durante lo studio sono stati osservati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento in esame: precisamente, 2 casi di sviluppo di iperglicemia, 1 caso di psicosi indotta da steroidi e 1 caso di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. In tutti i casi, gli eventi sono stati risolti.

Analisi dei sottogruppi

Effetti dell'assegnazione della dexametasona sulla mortalità a 28 giorni, in base all'età e al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione2

	Dexametasona	Assistenza abituale			RR (95 % CI)
Assenza di ossigeno (χ12 = 0,70; p = 0,40)
˂ 70	10/197 (5,1 %)	18/462 (3,9 %)			1,31 (0,60–2,83)
≥ 70 ˂ 80	25/114 (21,9 %)	35/224 (15,6 %)			1,46 (0,88–2,45)
≥ 80	54/190 (28,4 %)	92/348 (26,4 %)			1,06 (0,76–1,49)
Sottototale	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91 –1,55)
Solo ossigeno (χ12 = 2,54; p = 0,11)
˂ 70	53/675 (7,9 %)	193/1473 (13,1 %)			0,58 (0,43–0,78)
≥ 70 ˂ 80	104/306 (34,0 %)	178/531 (33,5 %)			0,98 (0,77–1,25)
≥ 80	141/298 (47,3 %)	311/600 (51,8 %)			0,85 (0,70–1,04)
Sottototale	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)
Ventilazione meccanica (χ12 = 0,28; p = 0,60)
˂ 70	66/269 (24,5 %)	217/569 (38,1 %)			0,61 (0,46–0,81)
≥ 70 ˂ 80	26/49 (53,1 %)	58/104 (55,8 %)			0,85 (0,53–1,34)
≥ 80	3/6 (50,0 %)	8/10 (80,0 %)			0,39 (0,10–1,47)
Sottototale	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)
Tutti i partecipanti	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Dexametasona migliore	Assistenza abituale migliore

Effetti dell'assegnazione della dexametasona sulla mortalità a 28 giorni, in base al tipo di supporto respiratorio e alla presenza di qualsiasi malattia cronica, ottenuti alla randomizzazione3

	Dexametasona	Assistenza abituale				RR (95 % CI)
Assenza di ossigeno (χ12 = 0,08; p = 0,78)
Malattia preesistente	65/313 (20,8 %)	100/598 (16,7 %)				1,22 (0,89–1,66)
Senza malattia preesistente	24/188 (12,8 %)	45/436 (10,3 %)				1,12 (0,68–1,83)
Sottototale	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)				1,19 (0,91–1,55)
Solo ossigeno (χ12 = 2,05; p = 0,15)
Malattia preesistente	221/702 (31,5 %)	481/1473 (32,7 %)				0,88 (0,75–1,03)
Senza malattia preesistente	77/577 (13,3 %)	201/1131 (17,8 %)				0,70 (0,54–0,91)
Sottototale	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)				0,82 (0,72–0,94)
ventilazione meccanica (χ12 = 1,52; p = 0,22)
Malattia preesistente	51/159 (32,1 %)	150/346 (43,4 %)				0,75 (0,54–1,02)
Senza malattia preesistente	44/165 (26,7 %)	133/337 (39,5 %)				0,56 (0,40–0,78)
Sottototale	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)				0,64 (0,51–0,81)
Tutti i partecipanti	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)				0,83 (0,75–0,93 ) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Dexametasona meglio	Assistenza abituale meglio

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmacocinetica. Dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni massime di fosfato di dexametasona nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro soli 5 minuti, mentre dopo somministrazione intramuscolare si raggiungono entro 1 ora. Quando somministrato localmente mediante iniezioni intra-articolari o nei tessuti molli, l'assorbimento avviene più lentamente. L'effetto terapeutico dei preparati inizia rapidamente dopo somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto clinico si osserva circa 8 ore dopo l'applicazione. L'effetto del farmaco persiste per un periodo prolungato: da 17 a 28 giorni dopo somministrazione intramuscolare e da 3 giorni a 3 settimane dopo applicazione locale. Il tempo di dimezzamento biologico della dexametasona è compreso tra 24 e 72 ore. Nel plasma e nel liquido sinoviale, il fosfato di dexametasona si trasforma rapidamente in dexametasona.

Nel plasma sanguigno, circa il 77 % della dexametasona è legato alle proteine, principalmente all'albumina. Solo una quantità trascurabile di dexametasona si lega ad altre proteine plasmatiche. La dexametasona è una sostanza liposolubile e quindi penetra negli spazi extracellulari e intracellulari. Esplica il suo effetto nel sistema nervoso centrale (ipotalamo, ipofisi) legandosi ai recettori di membrana. Nei tessuti periferici, si lega ed agisce attraverso i recettori citoplasmatici. La dexametasona viene degradata nel sito d'azione, cioè all'interno della cellula. La dexametasona viene metabolizzata principalmente nel fegato. Piccole quantità di dexametasona vengono metabolizzate nei reni e in altri tessuti. La principale via di eliminazione è renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. La Dexametasona viene somministrata per via endovenosa o intramuscolare in situazioni di emergenza e quando non è possibile la somministrazione orale del farmaco, nelle seguenti condizioni:

Disturbi endocrini:

• terapia sostitutiva nell’insufficienza primaria o secondaria (ipofisaria) delle ghiandole surrenali (idrocortisone o cortisone sono i farmaci di scelta; se necessario, analoghi sintetici possono essere utilizzati in associazione con mineralcorticoidi; nella pratica pediatrica, l’associazione con mineralcorticoidi è estremamente importante);
• insufficienza surrenale acuta (idrocortisone o cortisone sono i farmaci di scelta; può essere necessaria l’associazione con mineralcorticoidi, specialmente quando si utilizzano analoghi sintetici);
• preoperatorio e in caso di traumi gravi o malattie serie in pazienti con insufficienza surrenalica nota o con riserva adrenocorticale incerta;
• shock resistente alla terapia convenzionale, in presenza o sospetto di insufficienza surrenale;
• iperplasia congenita del surrene;
• tiroidite non purulenta;
• ipercalcemia indotta da neoplasia.

Malattie reumatiche: come terapia di supporto per uso a breve termine (per superare la fase acuta o le riacutizzazioni) in:

• osteoartrosi post-traumatica;
• sinovite nell’osteoartrosi;
• artrite reumatoide, inclusa l’artrite reumatoide giovanile (alcuni casi possono richiedere una terapia di mantenimento a basso dosaggio);
• epicondilite;
• borsite acuta e subacuta;
• tendosinovite acuta non specifica;
• artrite gottaica acuta;
• artrite psoriasica;
• spondilite anchilosante.

Collagenosi: durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento in:

• lupus eritematoso sistemico;
• cardite reumatica acuta.

Malattie della pelle:

• pemfigo;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• dermatite esfoliativa;
• dermatite erpetiforme bollosa;
• dermatite seborroica grave;
• psoriasi grave;
• micosi fungoide.

Malattie allergiche: controllo di condizioni allergiche gravi o invalidanti non rispondenti al trattamento convenzionale:

• asma bronchiale;
• dermatite da contatto;
• dermatite atopica;
• malattia da siero;
• rinite allergica cronica o stagionale;
• allergia ai farmaci;
• orticaria post-trasfusionale;
• edema acuto non infettivo della laringe (il farmaco di scelta è l’epinefrina).

Malattie oculari: gravi processi infiammatori e allergici acuti e cronici con interessamento oculare:

• coinvolgimento oculare da Herpes zoster;
• irite, iridociclite;
• corioretinite;
• uveite posteriore diffusa e corioideite;
• neurite ottica;
• oftalmia simpatica;
• infiammazione del segmento anteriore;
• congiuntivite allergica;
• cheratite;
• ulcera marginale allergica della cornea.

Malattie gastrointestinali: per superare la fase critica in:

• colite ulcerosa (terapia sistemica);
• morbo di Crohn (terapia sistemica).

Malattie respiratorie:

• sarcoidosi sintomatica;
• berilliosi;
• tubercolosi polmonare focale o disseminata (in associazione con adeguata chemioterapia antitubercolare);
• sindrome di Löffler resistente ad altri trattamenti;
• polmonite da aspirazione.

Malattie ematologiche:

• anemia emolitica acquisita (autoimmune);
• purpura trombocitopenica idiopatica negli adulti (solo somministrazione endovenosa; la somministrazione intramuscolare è controindicata);
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• eritroblastopenia (anemia eritrocitaria);
• anemia ipoplastica eritroide congenita.

Malattie oncologiche:

• trattamento palliativo della leucemia e linfoma negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini.

Condizioni associate ad edema:

• stimolazione della diuresi o riduzione della proteinuria nel sindrome nefrotico idiopatico (senza uremia) e nel deterioramento della funzionalità renale nel lupus eritematoso sistemico.

Diagnosi della funzione surrenale.

Edema cerebrale:

• edema cerebrale secondario a tumore cerebrale primitivo o metastatico, craniotomia o trauma cranico.

L’uso nel trattamento dell’edema cerebrale non sostituisce gli esami neurochirurgici appropriati né le terapie definitive, come l’intervento neurochirurgico o altre terapie specifiche.

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19):

• trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e nei pazienti adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo ≥ 40 kg) che richiedono ossigenoterapia supplementare.

Altre indicazioni:

• meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o rischio di blocco (in associazione con adeguata terapia antitubercolare);
• trichinosi con sintomi neurologici o coinvolgimento miocardico.

Indicazioni per somministrazione intra-articolare o nei tessuti molli: come terapia di supporto per uso a breve termine (per superare la fase acuta o le riacutizzazioni) in:

• artrite reumatoide (grave infiammazione di una singola articolazione);
• sinovite nell’osteoartrosi;
• borsite acuta e subacuta;
• artrite gottaica acuta;
• epicondilite;
• tendosinovite acuta non specifica;
• osteoartrosi post-traumatica.

Somministrazione locale (infiltrazione nel sito interessato):

• lesioni cheloidee;
• lesioni localizzate ipertrofiche, infiammatorie e infiltrative in zona di herpes zoster, psoriasi, granuloma anulare;
• lupus eritematoso discoide;
• dermatite atrofica lipidica di Oppenheim;
• alopecia areata localizzata.

Può essere utilizzata anche in cisti aponivrotiche o tendinee (ganglio).

Controindicazioni. La somministrazione intramuscolare è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione. La somministrazione locale è controindicata in caso di batteriemia, infezioni fungine sistemiche, articolazioni instabili, infezioni nel sito di applicazione, inclusa l’artrite settica da gonorrea o tubercolosi.

Ipersensibilità alla dexametasona o a qualsiasi altro componente del farmaco.

Infezioni virali, batteriche o fungine sistemiche acute (se non trattate adeguatamente), sindrome di Cushing, vaccinazione con vaccino vivo attenuato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. L’uso concomitante di dexametasona e farmaci antiinfiammatori non steroidei aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale e di formazione di ulcere.

L’effetto della dexametasona è ridotto dall’uso concomitante di farmaci che inducono l’enzima CYP3A4 (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, primidone, rifabutina, rifampicina) o che aumentano la clearance metabolica dei glucocorticoidi (efedrina e aminoglutetimide). In questi casi, la dose di dexametasona deve essere aumentata. L’interazione tra dexametasona e tutti i farmaci sopra citati può alterare il risultato del test di soppressione con dexametasona. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella valutazione dei risultati del test.

L’uso concomitante di dexametasona e farmaci che inibiscono l’attività enzimatica di CYP3A4 (ketoconazolo, macrolidi) può causare un aumento della concentrazione di dexametasona nel siero. La dexametasona è un moderato induttore di CYP3A4. L’uso concomitante con farmaci metabolizzati da CYP3A4 (indinavir, eritromicina) può aumentarne la clearance, determinando una riduzione delle concentrazioni sieriche.

La dexametasona riduce l’effetto terapeutico dei farmaci anticolinesterasici utilizzati nella miastenia.

L’inibizione enzimatica di CYP3A4 da parte del ketoconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di dexametasona. D’altro canto, il ketoconazolo può inibire la sintesi surrenale di glucocorticoidi, determinando una riduzione della concentrazione di dexametasona e potenzialmente un’insufficienza surrenale.

La dexametasona riduce l’efficacia terapeutica dei farmaci per il diabete mellito, dell’ipertensione arteriosa, del praziquantel e dei natriuretici (pertanto la dose di questi farmaci deve essere aumentata); tuttavia aumenta l’effetto dell’eparina, dell’albendazolo e dei kaluretici (la dose di questi farmaci deve essere ridotta se necessario).

La dexametasona può alterare l’effetto degli anticoagulanti cumarinici; pertanto, in caso di associazione, è necessario monitorare più frequentemente il tempo di protrombina.

L’uso concomitante di dexametasona, alte dosi di glucocorticoidi e agonisti dei recettori β2-adrenergici aumenta il rischio di ipokaliemia. Nei pazienti con ipokaliemia, i glicosidi cardiaci favoriscono maggiormente l’insorgenza di aritmie e hanno maggiore tossicità.

Gli antiacidi riducono l’assorbimento della dexametasona nello stomaco. L’effetto della dexametasona in concomitanza con cibo e alcol non è stato studiato, ma non è raccomandato l’uso contemporaneo di farmaci e alimenti ricchi di sodio. Il fumo non influenza la farmacocinetica della dexametasona.

I glucocorticoidi aumentano la clearance renale dei salicilati, rendendo talvolta difficile raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero. È necessaria cautela nei pazienti in cui si riduce gradualmente la dose di corticosteroidi, poiché in questi casi può verificarsi un aumento della concentrazione sierica di salicilati con rischio di intossicazione.

Se assunti contemporaneamente a contraccettivi orali, il tempo di dimezzamento dei glucocorticoidi può essere prolungato, aumentandone l’effetto biologico e il rischio di effetti indesiderati.

L’uso concomitante di ritodrina e dexametasona è controindicato durante il parto, poiché può causare esiti letali materni dovuti a edema polmonare. Sono stati riportati casi di morte materna per questa condizione.

L’uso concomitante di dexametasona e talidomide può causare necrolisi epidermica tossica.

Interazioni con vantaggi terapeutici: la somministrazione concomitante di dexametasona con metoclopramide, difenidramina, proclorperazina o antagonisti dei recettori 5-HT3 (recettori della serotonina o 5-idrossitriptamina, tipo 3, come ondansetron o granisetron) è efficace nella prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia con cisplatino, ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con dexametasona, l'interruzione del trattamento può causare una sindrome di astinenza (senza segni evidenti di insufficienza surrenale), con sintomi quali: aumento della temperatura corporea, rinite, arrossamento della congiuntiva, cefalea, vertigini, sonnolenza o irritabilità, dolore muscolare e articolare, vomito, calo ponderale, debolezza generale e spesso convulsioni. Pertanto, la dose di dexametasona deve essere ridotta gradualmente. L'interruzione improvvisa del trattamento può avere conseguenze letali.

Durante il trattamento parenterale con corticosteroidi, raramente possono verificarsi reazioni di ipersensibilità; pertanto, prima di iniziare il trattamento con dexametasona, si devono adottare le opportune precauzioni, considerando la possibilità di reazioni allergiche (soprattutto nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri farmaci).

Se il paziente si trova in uno stato di stress grave (a causa di trauma, intervento chirurgico o malattia grave) durante la terapia, la dose di dexametasona deve essere aumentata; se ciò avviene durante l'interruzione del trattamento, si deve utilizzare idrocortisone o cortisone.

Nei pazienti che hanno ricevuto dexametasona per un periodo prolungato e che sviluppano uno stress grave dopo l'interruzione della terapia, si deve riprendere il trattamento con dexametasona, poiché l'insufficienza surrenale indotta può persistere per diversi mesi dopo la sospensione del trattamento.

Reazioni psichiche gravi possono accompagnare l'uso sistemico di corticosteroidi. I sintomi compaiono di solito entro pochi giorni o settimane dall'inizio del trattamento. Il rischio di sviluppare tali sintomi aumenta con l'uso di dosi elevate. La maggior parte delle reazioni regredisce con la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. È necessario monitorare attentamente e riconoscere precocemente i cambiamenti dello stato psichico, in particolare umore depressivo, pensieri e intenzioni suicidarie. I corticosteroidi devono essere utilizzati con particolare cautela nei pazienti con disturbi affettivi in anamnesi, specialmente in presenza di reazioni allergiche ad altri farmaci in anamnesi o nei familiari stretti. La comparsa di effetti indesiderati può essere prevenuta utilizzando le dosi minime efficaci per il periodo più breve possibile o somministrando la dose giornaliera necessaria una sola volta al mattino.

Il trattamento con dexametasona o con glucocorticoidi naturali può mascherare i sintomi di un'infezione preesistente o nuova, così come i segni di perforazione intestinale. La dexametasona può aggravare un'infezione fungina sistemica, l'amibiasi latente e la tubercolosi polmonare.

I pazienti con tubercolosi polmonare in forma attiva devono ricevere dexametasona (insieme a farmaci antitubercolari) solo in caso di tubercolosi fulminante o fortemente disseminata. I pazienti con tubercolosi polmonare in forma inattiva in trattamento con dexametasona, o pazienti che reagiscono alla tubercolina, devono ricevere una profilassi chimica.

Si raccomandano cautela e sorveglianza medica nei pazienti affetti da osteoporosi, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, tubercolosi, glaucoma, insufficienza epatica o renale, diabete, ulcera peptica attiva, recente anastomosi intestinale, colite ulcerosa ed epilessia. Richiedono particolare attenzione i pazienti durante le prime settimane successive a un infarto miocardico, pazienti con tromboembolia, miastenia grave, glaucoma, ipotiroidismo, psicosi o nevrosi, nonché i pazienti anziani.

Durante il trattamento può verificarsi un peggioramento del diabete o la transizione dalla fase latente a manifestazioni cliniche di diabete.

Nel trattamento prolungato, si deve controllare il livello di potassio nel siero.

La vaccinazione con vaccini vivi è controindicata durante il trattamento con dexametasona. La vaccinazione con vaccini virali o batterici inattivati non determina la sintesi attesa di anticorpi né l'effetto protettivo desiderato. La dexametasona di solito non deve essere somministrata entro 8 settimane dalla vaccinazione e non deve essere iniziata prima di 2 settimane dopo la vaccinazione.

I pazienti che sono stati trattati a lungo con alte dosi di dexametasona e che non hanno mai avuto la varicella devono evitare il contatto con persone infette; in caso di contatto accidentale, si raccomanda un trattamento profilattico con immunoglobulina.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione nei pazienti in fase di recupero dopo un intervento chirurgico o una frattura ossea, poiché la dexametasona può rallentare la guarigione delle ferite e la formazione del tessuto osseo.

I corticosteroidi sistemici non devono essere interrotti nei pazienti che già assumono (per via orale) corticosteroidi per altre ragioni (ad esempio, pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica) e che non necessitano di ossigeno supplementare.

L'effetto dei glucocorticoidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica o ipotiroidismo.

L'applicazione intra-articolare di dexametasona può causare effetti locali e sistemici. L'uso frequente può provocare danni alla cartilagine o necrosi ossea.

Prima dell'iniezione intra-articolare, si deve rimuovere il liquido sinoviale dall'articolazione ed esaminarlo (per verificare la presenza di infezione). Si deve evitare l'iniezione di corticosteroidi in articolazioni infette. Se si sviluppa un'infezione articolare dopo l'iniezione, si deve iniziare un'adeguata terapia antibiotica.

I pazienti devono essere informati di evitare sforzi fisici sulle articolazioni interessate fino a quando l'infiammazione non sarà risolta.

Si deve evitare l'iniezione del farmaco in articolazioni instabili.

I corticosteroidi possono alterare i risultati dei test allergici cutanei.

È stato riportato il verificarsi di cardiomiopatia ipertrofica in neonati prematuri dopo l'uso sistemico di corticosteroidi, inclusa la dexametasona. La maggior parte dei casi riportati si è risolta dopo l'interruzione del trattamento. Nei neonati prematuri che ricevono dexametasona per uso sistemico, si deve effettuare una valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca.

Crise da feocromocitoma.

È stato riportato lo sviluppo di crisi da feocromocitoma, che può portare a esito letale, dopo il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico. Nei pazienti con sospetta o diagnosticata feocromocitoma, i corticosteroidi devono essere somministrati solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Informazioni speciali su alcuni eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

La presenza negli eccipienti del medicinale del metilparaidrossibenzoato (E 218) e del propilparaidrossibenzoato (E 216) può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, in singoli casi, broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Non può essere escluso un effetto dannoso sul feto e sul neonato. Il medicinale inibisce lo sviluppo intrauterino del bambino. La dexametasona può essere somministrata alle donne in gravidanza solo in singoli casi di emergenza, quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto. Particolare cautela è raccomandata in caso di pre-eclampsia. Secondo le raccomandazioni generali per il trattamento durante la gravidanza con glucocorticoidi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per controllare la malattia di base. I neonati di madri trattate con glucocorticoidi durante la gravidanza devono essere attentamente controllati per rilevare eventuali segni di insufficienza surrenale.

I glucocorticoidi attraversano la placenta e raggiungono alte concentrazioni nel feto. La dexametasona è meno attivamente metabolizzata nella placenta rispetto, ad esempio, alla prednisolone, pertanto nel siero del sangue fetale possono osservarsi alte concentrazioni di dexametasona. Secondo alcuni dati, anche dosi farmacologiche di glucocorticoidi possono aumentare il rischio di insufficienza placentare, oligoidramnios, ritardo dello sviluppo fetale o morte intrauterina, aumento del numero di leucociti (neutrofili) nel feto e insufficienza surrenale. Non esistono prove che confermino l'effetto teratogeno dei glucocorticosteroidi.

Studi hanno mostrato un aumento del rischio di ipoglicemia neonatale dopo l'uso prenatale a breve termine di corticosteroidi, inclusa la dexametasona, in donne a rischio di parto prematuro tardivo.

Si raccomanda di somministrare dosi aggiuntive di glucocorticoidi durante il parto alle donne che hanno assunto glucocorticoidi durante la gravidanza. In caso di travaglio prolungato o di programmazione di un taglio cesareo, si raccomanda la somministrazione endovenosa di 100 mg di idrocortisone ogni 8 ore.

Allattamento. L'uso durante l'allattamento è controindicato (salvo in casi di emergenza). Una piccola quantità di glucocorticoidi passa nel latte materno; pertanto, alle madri in trattamento con dexametasona non si raccomanda l'allattamento al seno, specialmente se il farmaco viene somministrato in dosi superiori ai livelli fisiologici (circa 1 mg). Ciò potrebbe causare un rallentamento della crescita del bambino e una riduzione della secrezione di corticosteroidi endogeni.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. La dexametasona non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi. Da somministrare ad adulti e bambini a partire dal periodo neonatale. Per via endovenosa (come iniezione o infusione), intramuscolare o localmente – mediante iniezione intra-articolare o iniezione nel sito interessato della pelle o nell'infiltrato dei tessuti molli.

Come solvente per infusione endovenosa, utilizzare soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio.

Le soluzioni destinate all'infusione endovenosa o alla successiva diluizione del farmaco non devono contenere conservanti se somministrate a neonati, specialmente a quelli prematuri.

Quando il farmaco viene miscelato con un solvente per infusione, si devono rispettare le norme di asepsi. Poiché le soluzioni per infusione di solito non contengono conservanti, le miscele devono essere utilizzate entro 24 ore.

I preparati per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente ogni volta prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore, al fine di determinare l'idoneità della soluzione e del contenitore.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alla malattia specifica del paziente, alla durata prevista del trattamento, alla tolleranza ai corticosteroidi e alla risposta dell'organismo.

Somministrazione endovenosa e intramuscolare

La dose iniziale raccomandata varia da 0,5 a 9 mg al giorno, a seconda della diagnosi. Nei casi meno gravi, può essere sufficiente una dose inferiore a 0,5 mg, mentre nei casi gravi può essere necessaria una dose superiore a 9 mg al giorno.

Le dosi iniziali di dexametasona devono essere somministrate fino all'insorgenza della risposta clinica, dopodiché la dose deve essere gradualmente ridotta alla più bassa dose clinicamente efficace. Se dosi elevate vengono somministrate per più di alcuni giorni, la dose deve poi essere ridotta gradualmente nell'arco di 5-7 giorni o anche per un periodo più lungo.

Se, dopo un periodo appropriato, non si verifica una risposta clinica soddisfacente, si devono interrompere le iniezioni di fosfato di dexametasona e si deve iniziare un altro trattamento.

Si deve osservare attentamente la comparsa di sintomi che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose, come cambiamenti dello stato clinico dovuti a remissione o riacutizzazione della malattia, risposta individuale al farmaco e impatto dello stress (ad esempio, intervento chirurgico, infezione, trauma). In caso di stress, può rendersi necessario un aumento temporaneo della dose.

Se è necessario interrompere la somministrazione del farmaco dopo più di 2-3 giorni di trattamento, l'interruzione deve essere effettuata gradualmente.

Nella somministrazione endovenosa, la dose è generalmente la stessa di quella per via orale. Tuttavia, in alcune situazioni acute, immediate e potenzialmente letali, può essere giustificato l'uso di dosi superiori alle dosi abituali, da associare eventualmente alla somministrazione orale. Si deve considerare che la velocità di assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è più lenta.

Shock

Nella pratica medica attuale, si utilizzano alte dosi (farmacologiche) di corticosteroidi per il trattamento dello shock resistente alla terapia tradizionale. Le seguenti sono le dosi raccomandate per l'iniezione di fosfato di dexametasona:

3 mg/kg di peso corporeo al giorno mediante infusione endovenosa continua dopo un'iniezione endovenosa iniziale di 20 mg.

2-6 mg/kg di peso corporeo come iniezione endovenosa singola.

40 mg inizialmente, seguiti da iniezioni endovenose ripetute ogni 4-6 ore finché persistono i sintomi di shock.

40 mg inizialmente, seguiti da iniezioni endovenose ripetute ogni 2-6 ore finché persistono i sintomi di shock.

1 mg/kg di peso corporeo come iniezione endovenosa singola.

Il trattamento con corticosteroidi ad alta dose deve proseguire solo fino alla stabilizzazione del paziente e di solito non oltre 48-72 ore.

Edema cerebrale

La dexametasona, soluzione iniettabile, viene solitamente somministrata in una dose iniziale di 10 mg per via endovenosa, seguita da 4 mg ogni 6 ore per via intramuscolare fino alla scomparsa dei sintomi.

La risposta al trattamento si osserva generalmente entro 12-24 ore; la dose può essere ridotta dopo 2-4 giorni di trattamento e il farmaco deve essere sospeso gradualmente nell'arco di 5-7 giorni. Per uso palliativo in pazienti con tumori cerebrali ricorrenti o inoperabili, può essere efficace una terapia di mantenimento con dosi di 2 mg 2-3 volte al giorno.

Malattie allergiche gravi

Nelle malattie allergiche acute autolimitanti o nei gravi episodi di riacutizzazione di malattie allergiche croniche, si raccomanda il seguente schema di dosaggio, che combina terapia parenterale e orale:

Dexametasona, soluzione iniettabile, 4 mg/ml: primo giorno – 1 o 2 ml (4 o 8 mg), per via intramuscolare.

Dexametasona, compresse, 0,5 mg: secondo e terzo giorno – 6 compresse in due somministrazioni giornaliere; quarto giorno – 3 compresse in due somministrazioni; quinto e sesto giorno – 1½ compressa al giorno; settimo giorno – nessun trattamento; ottavo giorno – visita di controllo dal medico.

Questo schema è concepito per garantire un trattamento adeguato durante gli episodi di riacutizzazione, riducendo il rischio di sovradosaggio nei casi cronici.

Trattamento del COVID-19

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg: 6 mg di dexametasona per via endovenosa una volta al giorno per un periodo fino a 10 giorni.

La durata del trattamento è stabilita individualmente in base allo stato clinico del paziente.

Pazienti anziani, pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose.

Somministrazione locale

L'iniezione intra-articolare, nel sito interessato o nei tessuti molli viene generalmente utilizzata quando il coinvolgimento è limitato a una o due articolazioni (zone). Le dosi e la frequenza delle iniezioni dipendono dalle condizioni e dal sito di iniezione. La dose abituale è compresa tra 0,2 e 6 mg. Un'iniezione ripetuta nello stesso articolazione è possibile dopo 3-4 mesi. L'iniezione può essere ripetuta fino a tre o quattro volte in una singola articolazione durante l'intera vita e non più di due articolazioni contemporaneamente. L'iniezione intra-articolare frequente può danneggiare la cartilagine articolare e causare necrosi ossea.

L'iniezione intra-articolare di corticosteroidi può causare effetti sistemici oltre a quelli locali.

Si deve evitare l'iniezione intra-articolare di corticosteroidi in articolazioni infette.

I corticosteroidi non devono essere iniettati in articolazioni instabili.

Alcune delle dosi singole abituali sono riportate di seguito:

Sede di iniezione	Dose di fosfato di dexametasona (mg)
Articolazioni grandi (ad esempio, ginocchio)	2–4
Articolazioni piccole (ad esempio, interfalangee, temporo-mandibolare)	0,8–1
Borse muscolari	2–3
Guaine tendinee	0,4–1
Infiltrazione di tessuti molli	2–6
Gangli	1–2

Dexametasona, soluzione iniettabile, particolarmente raccomandata per l'uso in associazione con uno dei corticosteroidi a lunga durata meno solubili, per somministrazione intra-articolare e nei tessuti molli.

Dosi pediatriche

La dose raccomandata per la terapia sostitutiva è di 0,02 mg/kg di peso corporeo oppure 0,67 mg/m2 di superficie corporea al giorno, in tre iniezioni.

Per tutte le altre indicazioni, il range delle dosi iniziali è compreso tra 0,02 e 0,3 mg/kg/die in 3-4 iniezioni (0,6–9 mg/m2 di superficie corporea/die).

A scopo comparativo, di seguito sono riportate le dosi equivalenti in milligrammi per diversi corticosteroidi.

La dose di 0,75 mg di dexametasona è equivalente alla dose di 2 mg di parametazone o 4 mg di metilprednisolone e triamcinolone, oppure 5 mg di prednisone e prednisolone, oppure 20 mg di idrocortisone, oppure 25 mg di cortisone, oppure 0,75 mg di betametasone.

Tali rapporti di equivalenza valgono soltanto per l'assunzione orale o per via endovenosa di questi farmaci. Quando questi farmaci o i loro derivati vengono somministrati per via intramuscolare o intra-articolare, le loro proprietà relative possono variare notevolmente.

Bambini. Deve essere utilizzato nei bambini a partire dal periodo neonatale solo in caso di assoluta necessità. Durante il trattamento con dexametasona è necessario un attento monitoraggio della crescita e dello sviluppo nei bambini e negli adolescenti.

Sovradosaggio. Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio acuto o esiti letali a seguito di sovradosaggio acuto.

Il sovradosaggio si verifica di solito solo dopo alcune settimane di somministrazione. Il sovradosaggio può causare la maggior parte degli effetti indesiderati indicati nella sezione «Effetti indesiderati», in particolare il sindromo di Cushing. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere di tipo di supporto e sintomatico. L'emodialisi non è un metodo efficace per accelerare l'eliminazione della dexametasona dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati durante il trattamento a breve termine con Dexametasona:

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Sistema endocrino: soppressione transitoria della funzione surrenalica.

Metabolismo e nutrizione: ridotta tolleranza ai carboidrati, aumento dell'appetito e del peso corporeo, ipertrigliceridemia.

Psiche: disturbi psichici.

Apparato gastrointestinale: ulcera peptica e pancreatite acuta.

Effetti indesiderati durante il trattamento a lungo termine con Dexametasona:

Sistema immunitario: riduzione della risposta immunitaria e aumento della suscettibilità alle infezioni.

Sistema endocrino: soppressione persistente della funzione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, chiusura prematura delle zone di accrescimento epifisarie.

Metabolismo e nutrizione: obesità.

Organi della vista: cataratta, glaucoma.

Vasi sanguigni: ipertensione; teleangectasia.

Pelle e tessuto sottocutaneo: assottigliamento della pelle.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: atrofia muscolare, osteoporosi, necrosi ossea asettica, fratture delle ossa tubolari.

Altri effetti indesiderati che possono manifestarsi in singoli organi e sistemi durante il trattamento con Dexametasona:

Sangue e sistema linfatico: complicanze tromboemboliche; riduzione del numero di monociti e/o linfociti; leucocitosi; eosinofilia (come con altri glucocorticosteroidi); trombocitopenia e porpora non trombocitopenica.

Sistema immunitario: eruzioni cutanee, broncospasmo, reazioni anafilattiche, sviluppo di infezioni opportunistiche.

Cuore: extrasistolia ventricolare multifocale, bradicardia transitoria, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, perforazione del miocardio in seguito a infarto miocardico pregresso, cardiomiopatia ipertrofica nei neonati prematuri.

Vasi sanguigni: encefalopatia ipertensiva.

Apparato respiratorio, organi del torace e mediastino: recidiva di tubercolosi inattiva.

Sistema nervoso: edema del nervo ottico e aumento della pressione intracranica (ipertensione intracranica benigna) dopo l'interruzione del trattamento; capogiri; vertigini; cefalea; convulsioni.

Psiche: alterazioni della personalità e del comportamento, più spesso manifestate come euforia; insonnia, irritabilità, ipercinesi, depressione, nervosismo, irrequietezza, psicosi maniaco-depressiva, delirio, disorientamento, allucinazioni, paranoia, labilità dell'umore, pensieri suicidi, psicosi, disturbi del sonno, confusione mentale, amnesia, peggioramento della schizofrenia, peggioramento dell'epilessia.

Sistema endocrino: soppressione della funzione surrenalica e atrofia surrenalica (ridotta risposta allo stress), sindrome di Cushing, alterazioni del ciclo mestruale, irsutismo.

Metabolismo e nutrizione: passaggio dalla forma latente alla forma clinica del diabete; aumento del fabbisogno di insulina e di farmaci antidiabetici orali nei pazienti con diabete mellito; ritenzione di sodio e acqua; aumento dell'escrezione di potassio; alcalosi ipokaliemica; bilancio azotato negativo dovuto al catabolismo proteico; ipocalcemia.

Apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito, nausea, singhiozzo, ulcera gastrica o duodenale, esofagite, perforazioni ed emorragie del tratto gastrointestinale (vomito con sangue, melena), pancreatiti, perforazione della colecisti e perforazione intestinale (soprattutto in pazienti con malattie infiammatorie intestinali).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: debolezza muscolare, miopatia steroidea (debolezza muscolare dovuta al catabolismo muscolare), fratture da schiacciamento della colonna vertebrale, rottura dei tendini (soprattutto in caso di somministrazione concomitante con alcune chinoloni), lesioni della cartilagine articolare e necrosi ossea (in seguito a iniezioni ripetute nell'articolazione).

Pelle e tessuto sottocutaneo: ritardo nella guarigione delle ferite, strie, petecchie ed ematomi, aumento della sudorazione, acne, soppressione delle reazioni cutanee da test, angioedema (edema di Quincke), dermatite allergica, orticaria, prurito cutaneo.

Organi della vista: aumento della pressione intraoculare; esoftalmia; peggioramento di infezioni batteriche, fungine o virali degli occhi; assottigliamento della cornea.

Organi riproduttivi e ghiandola mammaria: impotenza, amenorrea.

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione: sensazione transitoria di bruciore e formicolio nella regione perineale in seguito a somministrazione endovenosa o a dosi elevate; edema, iper- o ipopigmentazione della pelle, atrofia della pelle e del tessuto sottocutaneo, ascesso sterile e arrossamento cutaneo.

Segni di sindrome da astinenza da glucocorticoidi.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Dexametasona, un’improvvisa riduzione della dose può causare la sindrome da astinenza, con conseguente insufficienza surrenalica, ipotensione arteriosa o esito fatale. In alcuni casi, i sintomi della sindrome da astinenza possono essere simili al peggioramento o alla recidiva della malattia per cui il paziente era in trattamento. In caso di reazioni avverse gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, eccetto con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o soluzione al 5 % di glucosio.

La miscelazione di Dexametasona con clorpromazina, difenidramina, doxapram, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, idromorfone, ondansetron, proclorperazina, nitrato di potassio e vancomicina provoca la formazione di un precipitato.

Circa il 16 % della Dexametasona si degrada in soluzione di glucosio al 2,5 % e soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % con amikacina.

Alcuni farmaci, come il lorazepam, devono essere miscelati con Dexametasona in fiale di vetro e non in sacche di plastica (la concentrazione di lorazepam scende al di sotto del 90 % entro 3-4 ore di conservazione in sacche di polivinilcloruro a temperatura ambiente).

Alcuni farmaci, come la metaraminolo, presentano una cosiddetta «incompatibilità a sviluppo lento» – si sviluppa nel corso di 24 ore dopo la miscelazione con Dexametasona.

Dexametasona con glicopirrolato: il valore di pH della soluzione residua è pari a 6,4, al di fuori del range di stabilità.

Confezione. 1 ml o 2 ml in fiale da 5, 10 in confezione; 5 in blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Impianto sperimentale «GNCLS».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «SALUTE».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 61057, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Vorobiova, 8.

(Società a responsabilità limitata «Impianto sperimentale «GNCLS»)

Ucraina, 61013, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «SALUTE»)