Дексаметазон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕКСАМЕТАЗОН

Состав:

действующее вещество: dexamethasone;

1 мл раствора содержит дексаметазона натрия фосфата 4 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, глицерин, фосфатный буферный раствор, динатрия эдетат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикостероиды. Код АТХ Н02А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дексаметазон — синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), обладающий глюкокортикоидным действием. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до конца не выяснен. В настоящее время имеется достаточное количество данных о механизме действия глюкокортикоидов, подтверждающих, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. При связывании с глюкокортикоидными рецепторами кортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а при связывании с минералокортикоидными рецепторами они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикоиды растворимы в липидах и легко проникают в клетки-мишени через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным участком молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосомам, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от клеток-мишеней и протекающих в них процессов синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Клиническая эффективность и безопасность применения при COVID-19

Клиническая эффективность

Было проведено индивидуальное рандомизированное, контролируемое, открытое исследование адаптивной платформы RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1, инициированное исследователем для оценки исходов потенциальных методов лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Испытание проводилось в 176 больницах Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения дексаметазона (2104 пациентов) или обычного лечения (4321 пациент). У 89 % пациентов лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ) или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали ни того, ни другого.

Средний возраст пациентов составлял 66,1 ± 15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца, у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-й день была значительно ниже в группе дексаметазона по сравнению с группой обычного лечения: 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (коэффициент частоты 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,93; Р < 0,001).

Частота летальных исходов в группе дексаметазона была ниже, чем в группе обычного лечения, среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (29,3 % против 41,4 %; коэффициент частоты 0,64; 95 % ДИ 0,51–0,81), а также среди тех, кто получал дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; коэффициент частоты 0,82; 95 % ДИ 0,72–0,94).

Чёткого эффекта дексаметазона не было среди пациентов, которые не получали никаких методов респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; коэффициент частоты 1,19; 95 % ДИ 0,91–1,55).

Вторичная конечная точка

У пациентов группы дексаметазона продолжительность госпитализации была меньше, чем в группе обычного лечения (медиана 12 дней против 13 дней), и выше вероятность выписки из больницы в течение 28 дней (коэффициент частоты 1,10; 95 % ДИ 1,03–1,17).

Согласно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении сокращения продолжительности госпитализации до 28 дней наблюдался среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ на момент рандомизации (коэффициент частоты 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), несколько меньший эффект — среди пациентов, получавших только кислород (коэффициент частоты 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), благоприятного эффекта не было среди пациентов, не получавших кислород (коэффициент частоты 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

Результат	Дексаметазон (N = 2104)	Обычное лечение (N = 4321)	Коэффициент частоты риска* (95 % ДИ)
Результат	Количество / общее количество пациентов (%)
Первичная конечная точка
Смертность за 28 дней	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75–0,93)
Вторичная конечная точка
Выписан из больницы в течение 28 дней	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03–1,17)
Инвазивная ИВЛ или летальный исход†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84–1,01)
инвазивная ИВЛ	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62–0,95)
летальный исход	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84–1,03)

* Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста по результатам смертности через 28 дней и выписки из больницы. Отношение рисков было скорректировано с учетом возраста по показателю инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов.

† Из этой категории исключаются пациенты, которые получали инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зарегистрировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Во всех случаях нарушения были устранены.

Анализ подгрупп

Влияние назначения дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от возраста и способа респираторной поддержки, полученного при рандомизации²

	Дексаметазон	Обычный уход			RR (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (χ12 = 0,70; p = 0,40)
˂ 70	10/197 (5,1 %)	18/462 (3,9 %)			1,31 (0,60–2,83)
≥ 70 ˂ 80	25/114 (21,9 %)	35/224 (15,6 %)			1,46 (0,88–2,45)
≥ 80	54/190 (28,4 %)	92/348 (26,4 %)			1,06 (0,76–1,49)
Промежуточный итог	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91 –1,55)

Только кислород (χ12 = 2,54; p = 0,11)
˂ 70	53/675 (7,9 %)	193/1473 (13,1 %)			0,58 (0,43–0,78)
≥ 70 ˂ 80	104/306 (34,0 %)	178/531 (33,5 %)			0,98 (0,77–1,25)
≥ 80	141/298 (47,3 %)	311/600 (51,8 %)			0,85 (0,70–1,04)
Промежуточный итог	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)

Механическая вентиляция (χ12 = 0,28; p = 0,60)
˂ 70	66/269 (24,5 %)	217/569 (38,1 %)			0,61 (0,46–0,81)
≥ 70 ˂ 80	26/49 (53,1 %)	58/104 (55,8 %)			0,85 (0,53–1,34)
≥ 80	3/6 (50,0 %)	8/10 (80,0 %)			0,39 (0,10–1,47)
Промежуточный итог	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)

Все участники	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Дексаметазон лучше	Обычный уход лучше

Эффекты назначения дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от способа поддержки дыхания и наличия любого хронического заболевания, полученные при рандомизации3

	Дексаметазон	Обычный уход			RR (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (χ12 = 0,08; p = 0,78)
Предшествующее заболевание	65/313 (20,8 %)	100/598 (16,7 %)			1,22 (0,89–1,66)
Без предшествующего заболевания	24/188 (12,8 %)	45/436 (10,3 %)			1,12 (0,68–1,83)
Промежуточная сумма	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91–1,55)

Только кислород (χ12 = 2,05; p = 0,15)
Предшествующее заболевание	221/702 (31,5 %)	481/1473 (32,7 %)			0,88 (0,75–1,03)
Без предшествующего заболевания	77/577 (13,3 %)	201/1131 (17,8 %)			0,70 (0,54–0,91)
Промежуточная сумма	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)

Механическая вентиляция (χ12 = 1,52; p = 0,22)
Предшествующее заболевание	51/159 (32,1 %)	150/346 (43,4 %)			0,75 (0,54–1,02)
Без предшествующего заболевания	44/165 (26,7 %)	133/337 (39,5 %)			0,56 (0,40–0,78)
Промежуточная сумма	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)

Все участники	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Дексаметазон лучше	Обычный уход лучше

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика. После внутривенного введения максимальные концентрации дексаметазона фосфата в плазме крови достигаются всего за 5 минут, а после внутримышечного введения — через 1 час. При местном применении в виде инъекций в суставы или мягкие ткани всасывание происходит медленнее. Действие препаратов начинается быстро после внутривенного введения. При внутримышечном введении клинический эффект наблюдается через 8 часов после введения. Действие препарата продолжается длительное время: от 17 до 28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного применения. Биологический период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. В плазме и синовиальной жидкости дексаметазон фосфат быстро превращается в дексаметазон.

В плазме крови примерно 77 % дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Лишь незначительное количество дексаметазона связывается с другими белками плазмы крови. Дексаметазон является жирорастворимым веществом, поэтому он проникает в межклеточное и внутриклеточное пространство. Оказывает своё действие в центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) путём связывания с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается и действует через цитоплазматические рецепторы. Дексаметазон распадается в месте своего действия, то есть в клетке. Дексаметазон метаболизируется преимущественно в печени. Небольшие количества дексаметазона метаболизируются в почках и других тканях. Основным путём выведения являются почки.

Клинические характеристики.

Показания. Дексаметазон вводить внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях, а также при невозможности перорального применения препарата при следующих состояниях:

эндокринные нарушения:

заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; при необходимости синтетические аналоги могут применяться совместно с минералокортикоидами; в педиатрической практике совместное применение с минералокортикоидами чрезвычайно важно);
острая недостаточность надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может потребоваться совместное применение с минералокортикоидами, особенно при использовании синтетических аналогов);
перед операциями и в случаях серьезных травм или заболеваний у пациентов с установленной надпочечниковой недостаточностью или при неопределенном адренокортикальном резерве;
шок, устойчивый к традиционной терапии, при наличии или подозрении на недостаточность надпочечников;
врожденная гиперплазия надпочечников;
негнойное воспаление щитовидной железы;
гиперкальциемия, вызванная злокачественным поражением.

Ревматические заболевания: как вспомогательная терапия для кратковременного применения (для выведения пациента из острого состояния или при обострении болезни) при:

посттравматическом остеоартрозе;
синовите при остеоартрозе;
ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит (некоторые случаи могут требовать низкодозовой поддерживающей терапии);
эпикондилите;
остром и подостром бурсите;
остром неспецифическом тендосиновите;
остром подагрическом артрите;
псориатическом артрите;
анкилозирующем спондилите.

Коллагенозы: в период обострения или в отдельных случаях как поддерживающая терапия при:

системной красной волчанке;
остром ревматическом кардите.

Заболевания кожи:

пузырчатка;
тяжелая многоформная эритема (синдром Стивенса – Джонсона);
экссудативный дерматит;
буллезный герпетиформный дерматит;
тяжелый себорейный дерматит;
тяжелый псориаз;
фунгоидный микоз.

Аллергические заболевания: контроль тяжелых или инвалидизирующих аллергических состояний, не поддающихся традиционному лечению:

бронхиальная астма;
контактный дерматит;
атопический дерматит;
сывороточная болезнь;
хронический или сезонный аллергический ринит;
аллергия на лекарства;
крапивница после переливания крови;
острый неинфекционный отек гортани (препаратом выбора является эпинефрин).

Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз:

поражение глаз, вызванное Herpes zoster;
ирит, иридоциклит;
хориоретинит;
диффузный задний увеит и хориоидит;
неврит зрительного нерва;
симпатическая офтальмия;
воспаление переднего сегмента;
аллергический конъюнктивит;
кератит;
аллергическая краевая язва роговицы.

Желудочно-кишечные заболевания: для выведения пациента из критического периода при:

язвенном колите (системная терапия);
болезни Крона (системная терапия).

Заболевания дыхательных путей:

симптоматический саркоидоз;
бериллиоз;
очаговый или диссеминированный туберкулез легких (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией);
синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими методами;
аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия;
идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение; внутримышечное введение противопоказано);
вторичная тромбоцитопения у взрослых;
эритробластопения (эритроидная анемия);
врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

Онкологические заболевания:

паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых;
острая лейкемия у детей.

Состояния, сопровождающиеся отеком:

стимулирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Диагностическое исследование функции надпочечников.

Отек мозга:

отек мозга вследствие первичной или метастатической опухоли мозга, краниотомии или травмы головы.

Применение при отеке мозга не заменяет соответствующие нейрохирургические исследования и окончательные назначения, такие как нейрохирургическое вмешательство и другая специфическая терапия.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19):

лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.

Другие показания:

туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой или угрозой блокады (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией);
трихинеллез с неврологическими симптомами или трихинеллез миокарда.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани: как вспомогательная терапия для кратковременного применения (с целью выведения пациента из острого состояния или при обострении болезни) при:

ревматоидном артрите (тяжелое воспаление отдельного сустава);
синовите при остеоартрозе;
остром и подостром бурсите;
остром подагрическом артрите;
эпикондилите;
остром неспецифическом тендосиновите;
посттравматическом остеоартрозе.

Местное введение (введение в очаг поражения):

келоидные поражения;
локализованные гипертрофические, воспалительные и инфильтрированные поражения при опоясывающем лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме;
дискоидный красный волчаночный лишай;
липоидный атрофический дерматит Оппенгейма;
локализованная алопеция.

Также возможно применение при кистозных опухолях апоневроза или сухожилия (ганглий).

Противопоказания. Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжелыми заболеваниями свертывания крови. Местное введение противопоказано при бактериемии, системных грибковых инфекциях, для пациентов с нестабильными суставами, инфекциями в месте применения, включая септический артрит вследствие гонореи или туберкулеза.

Повышенная чувствительность к дексаметазону или к любому другому компоненту препарата.

Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия), синдром Кушинга, вакцинация живой вакциной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Действие дексаметазона ослабляется при одновременном применении препаратов, активирующих фермент CYP 3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин), или увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикостероидов (эфедрин и аминоглутетимид). В этих случаях доза дексаметазона должна быть увеличена. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеуказанными лекарственными средствами может искажать результаты теста подавления дексаметазоном. Это необходимо учитывать при оценке результатов теста.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих ферментную активность CYP 3A4 (кетоконазол, макролиды), может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP 3A4. Совместное применение с препаратами, метаболизирующимися CYP 3A4 (индинавир, эритромицин), может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентраций в сыворотке.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Путем ингибирования ферментной активности CYP 3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке. С другой стороны, кетоконазол может подавлять надпочечниковый синтез глюкокортикостероидов, таким образом, вследствие снижения концентрации дексаметазона может развиваться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект препаратов для лечения сахарного диабета, артериальной гипертензии, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих лекарственных средств следует увеличить); однако повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить при необходимости).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации препаратов следует чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение дексаметазона и высоких доз глюкокортикостероидов и агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушению ритма и имеют большую токсичность.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приеме с пищей и алкоголем не изучалось, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикостероиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь терапевтических концентраций салицилатов в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, которым постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке крови и интоксикация.

Если параллельно применять пероральные контрацептивы, период полувыведения глюкокортикостероидов может удлиниться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу роженицы, обусловленному отеком легких. Сообщалось о летальных исходах рожениц вследствие развития такого состояния.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прометазина или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Особенности применения.

У пациентов, длительное время получающих дексаметазон, после прекращения лечения может наблюдаться синдром отмены (без признаков недостаточности надпочечников) с такими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение массы тела, общая слабость, а также часто — судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапное прекращение приёма может привести к летальному исходу.

При парентеральном применении кортикостероидов редко могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, поэтому перед началом лечения дексаметазоном необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учётом возможного развития аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе).

Если пациент находится в состоянии тяжёлого стресса (вследствие травмы, операции или тяжёлого заболевания) во время терапии, дозу дексаметазона следует увеличить; если это происходит при прекращении лечения, следует применять гидрокортизон или кортизон.

Если пациентам длительно вводили дексаметазон и после прекращения терапии у них развивается тяжёлый стресс, необходимо возобновить применение дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Тяжёлые психические реакции могут сопровождать системное применение кортикостероидов. Обычно симптомы появляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск развития этих симптомов возрастает при применении высоких доз. Большинство реакций проходят при снижении дозы или отмене препарата. Необходимо наблюдать и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. Кортикостероиды следует применять с особой осторожностью у пациентов с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе, а также у ближайших родственников. Развитию нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего срока или назначая необходимую суточную дозу один раз утром.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может маскировать симптомы существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника. Дексаметазон может усугубить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулёз лёгких.

Пациенты с активной формой туберкулёза лёгких должны получать дексаметазон (в сочетании с противотуберкулёзными средствами) только при быстро прогрессирующем или сильно диссеминированном туберкулёзе лёгких. Пациенты с неактивной формой туберкулёза лёгких, получающие дексаметазон, а также пациенты с положительной реакцией на туберкулин, должны получать химиопрофилактические средства.

Осторожность и медицинский контроль рекомендованы пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулёзом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особого наблюдения требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, тяжёлой миастенией гравис, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения может наблюдаться обострение сахарного диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При длительном лечении следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация инактивированной вирусной или бактериальной вакциной не вызывает ожидаемого синтеза антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон, как правило, не следует назначать за 8 недель до вакцинации и не начинать применение ранее чем через 2 недели после вакцинации.

Пациенты, длительное время получающие высокие дозы дексаметазона и никогда не болевшие корью, должны избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, восстанавливающихся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлить заживление ран и образование костной ткани.

Системные кортикостероиды не следует отменять у пациентов, которые уже принимают (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких) и не нуждаются в дополнительном кислороде.

Действие глюкокортикоидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное применение дексаметазона может привести к местным и системным эффектам. Частое применение может вызвать повреждение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением следует удалить синовиальную жидкость из сустава и исследовать её (проверить на наличие инфекции). Следует избегать введения кортикостероидов в инфицированные суставы. Если инфекция сустава развивается после инъекции, следует начать соответствующую терапию антибиотиками.

Пациентов следует информировать о необходимости избегать физической нагрузки на поражённые суставы до тех пор, пока воспаление не будет устранено.

Следует избегать введения препарата в нестабильные суставы.

Кортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии у недоношенных новорождённых после системного применения кортикостероидов, включая дексаметазон. Большинство описанных случаев были обратимыми после прекращения лечения. У недоношенных новорождённых, получающих дексаметазон для системного применения, следует проводить диагностическую оценку и мониторинг функции и структуры сердца.

Феохромоцитомный криз.

Сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу, после лечения кортикостероидами для системного применения. Пациентам, у которых подозревается или диагностирована феохромоцитома, кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки соотношения пользы и риска.

Специальная информация о некоторых компонентах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Наличие в составе лекарственного средства вспомогательных веществ метилпарагидроксибензоата (Е 218), пропилпарагидроксибензоата (Е 216) может вызвать аллергические реакции (возможно замедленные), а в отдельных случаях — бронхоспазм.

Применение в период беременности или кормления грудью. Вредное действие на плод и новорождённого ребёнка не может быть исключено. Препарат угнетает внутриутробное развитие ребёнка. Дексаметазон можно назначать беременным женщинам только в отдельных неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям по лечению во время беременности глюкокортикоидами, следует применять наименьшую эффективную дозу для контроля основного заболевания. Детей, рождённых матерями, которым назначали глюкокортикоиды во время беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикоиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций у плода. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизолон, поэтому в сыворотке крови плода могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. По некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикоидов могут повысить риск недостаточности плаценты, олигогидрамниоса, замедленного развития плода или его внутриутробной гибели, повышение количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет доказательств, подтверждающих тератогенное действие глюкокортикостероидов.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после пренатального кратковременного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Рекомендуется применять дополнительные дозы глюкокортикостероидов во время родов женщинам, которые принимали глюкокортикостероиды во время беременности. В случае затяжных родов или при планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Лактация. Применение в период кормления грудью противопоказано (за исключением неотложных случаев). Небольшое количество глюкокортикоидов проникает в грудное молоко, поэтому матерям, получающим дексаметазон, не рекомендуется грудное вскармливание, особенно при его применении выше физиологических норм (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребёнка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы. Назначать взрослым и детям с периода новорождённости. Вводить внутривенно (в виде инъекции или инфузии), внутримышечно или местно — с помощью внутрисуставной инъекции или инъекции в поражённый участок кожи или инфильтрат мягких тканей.

В качестве растворителя для внутривенной инфузии использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

Растворы, предназначенные для внутривенного введения или дальнейшего разведения препарата, не должны содержать консерванты, если их применяют новорождённым, особенно недоношенным.

При смешивании препарата с растворителем для инфузии следует соблюдать правила асептики. Поскольку растворы для инфузий, как правило, не содержат консервантов, смеси следует использовать в течение 24 часов.

Препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед каждым введением для определения пригодности раствора и контейнера.

Дозу следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого периода лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Внутривенное и внутримышечное введение

Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,5 до 9 мг в сутки в зависимости от диагноза. При менее тяжёлых случаях может быть достаточной доза ниже 0,5 мг, тогда как при тяжёлых заболеваниях может потребоваться доза выше 9 мг в сутки.

Начальные дозы дексаметазона следует применять до появления клинической реакции, а затем дозу следует постепенно снижать до наименьшей клинически эффективной. Если высокие дозы назначаются более нескольких дней, дозу затем следует постепенно снижать в течение 5–7 дней или даже более длительного периода.

Если в течение соответствующего периода времени не наблюдается удовлетворительной клинической реакции, следует прекратить инъекции дексаметазона фосфата и назначить пациенту другое лечение.

Следует тщательно наблюдать за симптомами, которые могут потребовать коррекции дозировки, а именно: изменениями клинического состояния в результате ремиссии или обострения заболевания, индивидуальной реакцией на препарат и влиянием стресса (например, хирургическое вмешательство, инфекция, травма). Во время стресса может потребоваться временное увеличение дозы.

Если введение препарата необходимо прекратить после более чем 2–3 дней лечения, отмену следует проводить постепенно.

При внутривенном введении дозировка, как правило, такая же, как при пероральном применении. Однако в некоторых неотложных, острых, угрожающих жизни ситуациях применение доз, превышающих обычные, может быть оправданным и сочетаться с пероральным дозированием. Следует учитывать, что при внутримышечном введении скорость абсорбции медленнее.

Шок

В современной медицинской практике применяют высокие (фармакологические) дозы кортикостероидов для лечения шока, устойчивого к традиционной терапии. Существуют следующие дозировки инъекции дексаметазона фосфата:

3 мг/кг массы тела в течение 24 часов путём непрерывной внутривенной инфузии после начальной внутривенной инъекции 20 мг.

2–6 мг/кг массы тела в виде однократной внутривенной инъекции.

40 мг начально, затем повторные внутривенные инъекции каждые 4–6 часов, пока наблюдаются симптомы шока.

40 мг начально, затем повторные внутривенные инъекции каждые 2–6 часов, пока наблюдаются симптомы шока.

1 мг/кг массы тела в виде однократной внутривенной инъекции.

Применение высокодозовой кортикостероидной терапии должно продолжаться только до стабилизации состояния пациента и, как правило, не более 48–72 часов.

Отёк мозга

Дексаметазон, раствор для инъекций, обычно назначают в начальной дозе 10 мг внутривенно, затем по 4 мг каждые 6 часов внутримышечно до исчезновения симптомов.

Реакция на лечение обычно наблюдается в течение 12–24 часов, дозировку можно снижать после 2–4 дней лечения, препарат следует отменять постепенно в течение 5–7 дней. Для паллиативного применения у пациентов с рецидивирующими или неоперабельными опухолями мозга может быть эффективной поддерживающая терапия в дозировке 2 мг 2–3 раза в сутки.

Тяжёлые аллергические заболевания

При острых аллергических заболеваниях, которые самостоятельно купируются, или тяжёлых обострениях хронических аллергических заболеваний назначают следующую схему дозирования, сочетающую парентеральную и пероральную терапию:

Дексаметазон, раствор для инъекций, 4 мг/мл: первый день — 1 или 2 мл (4 или 8 мг), внутримышечно.

Дексаметазон, таблетки, 0,5 мг: второй и третий дни — 6 таблеток за два приёма каждый день; четвёртый день — 3 таблетки за два приёма; пятый и шестой дни — 1½ таблетки каждый день; седьмой день — без лечения; восьмой день — повторный визит к врачу.

Эта схема предназначена для обеспечения адекватного лечения в периоды обострений с целью снижения риска передозировки при хронических заболеваниях.

Лечение COVID-19

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг: по 6 мг дексаметазона внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Продолжительность лечения определяется индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента.

Пожилые пациенты, пациенты с нарушениями функции почек или печени. Коррекция дозы не требуется.

Местное введение

Внутрисуставное введение, введение в поражённый участок или в мягкие ткани обычно применяют в случаях, когда поражение ограничено одним или двумя суставами (областями). Дозы и частота инъекций зависят от условий и места введения. Обычная доза — 0,2–6 мг. Повторное введение в сустав возможно через 3–4 месяца. Введение может быть выполнено три или четыре раза в один сустав в течение всей жизни и одновременно не более чем в 2 сустава. Частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз.

Внутрисуставная инъекция кортикостероидов может привести к системным эффектам в дополнение к местным.

Следует избегать внутрисуставного введения кортикостероидов в инфицированные суставы.

Кортикостероиды не следует вводить в нестабильные суставы.

Ниже приведены некоторые из обычных однократных доз:

Место инъекции	Доза дексаметазона фосфата (мг)
Крупные суставы (например, коленный)	2–4
Мелкие суставы (например, межфаланговый, височно-нижнечелюстной)	0,8–1
Околосуставные сумки	2–3
Сухожильные влагалища	0,4–1
Инфильтрация мягких тканей	2–6
Ганглии	1–2

Дексаметазон, раствор для инъекций, особенно рекомендуемый для применения в сочетании с одним из менее растворимых стероидов пролонгированного действия для внутрисуставного введения и введения в мягкие ткани.

Дозы для детей

Рекомендуемая доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² площади поверхности тела в сутки в три инъекции.

При всех других показаниях диапазон начальных доз составляет 0,02–0,3 мг/кг/сутки в 3–4 инъекции (0,6–9 мг/м² площади поверхности тела/сутки).

В целях сравнения ниже приведены эквивалентные дозы в миллиграммах для различных кортикостероидов.

Доза 0,75 мг дексаметазона эквивалентна дозе 2 мг параметазона или 4 мг метилпреднизолона и триамцинолона, или 5 мг преднизона и преднизолона, или 20 мг гидрокортизона, или 25 мг кортизона, или 0,75 мг бетаметазона.

Такие соотношения доз относятся только к пероральному или внутривенному применению этих препаратов. Когда эти препараты или их производные вводятся внутримышечно или внутрисуставно, их относительные свойства могут значительно изменяться.

Дети. Применять детям с периода новорождённости только в случае крайней необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка. Имеются единичные сообщения о случаях острой передозировки или летальных исходах вследствие острой передозировки.

Передозировка обычно возникает только после нескольких недель введения. Передозировка может вызвать большинство из нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», в первую очередь синдром Кушинга. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции.

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном:

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: транзиторное подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном:

Со стороны иммунной системы: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: постоянное подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: гипертензия; телеангиэктазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз, асептический некроз костей, переломы трубчатых костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения; снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов; лейкоцитоз; эозинофилия (как и при других глюкокортикостероидах); тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции, развитие оппортунистических инфекций.

Со стороны сердца: множественная желудочковая экстрасистолия, временная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца, перфорация миокарда вследствие перенесённого инфаркта миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных новорождённых.

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулёза.

Со стороны нервной системы: отёк зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения; головокружение; вертиго; головная боль; судороги.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез, депрессия, нервозность, беспокойство, маниакально-депрессивный психоз, делирий, дезориентация, галлюцинации, паранойя, неустойчивость настроения, мысли о самоубийстве, психозы, нарушения сна, спутанность сознания, амнезия, ухудшение течения шизофрении, ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны эндокринной системы: подавление функции надпочечников и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям диабета; увеличение потребности в инсулине и пероральных противодиабетических препаратах у пациентов с сахарным диабетом; задержка натрия и воды; увеличение потерь калия; гипокалиемический алкалоз; отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, тошнота, икота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесью крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость, обусловленная мышечным катаболизмом), компрессионные переломы позвоночника, разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми хинолонами), повреждение суставного хряща и некроз костей (при частых введениях в сустав).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, стрии, петехии и синяки, повышенное потоотделение, акне, подавление кожных проб, отёк Квинке, аллергический дерматит, крапивница, зуд кожи.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления; экзофтальм; обострение бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз; истончение роговицы.

Со стороны половых органов и молочной железы: импотенция, аменорея.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное ощущение жжения и покалывания в области промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отёк, гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Признаки синдрома отмены глюкокортикостероидов.

У пациентов, длительно получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может наблюдаться синдром отмены, в результате чего могут возникать случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии или летальный исход. В некоторых случаях признаки синдрома отмены могут напоминать симптомы ухудшения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получал лечение. При возникновении тяжёлых нежелательных реакций лечение необходимо прекратить.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапрамом, доксорубицином, даунорубицином, идарубицином, гидроморфоном, ондансетроном, прокаинамидом, калия нитратом и ванкомицином образуется осадок.

Около 16 % дексаметазона разлагается в 2,5 % растворе глюкозы и 0,9 % растворе натрия хлорида с амикацином.

Некоторые лекарственные средства, такие как лоразепам, следует смешивать с дексаметазоном в стеклянных флаконах, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама снижается ниже 90 % в течение 3–4 часов хранения в поливинилхлоридных пакетах при комнатной температуре).

Некоторые лекарственные средства, такие как метапаминол, имеют так называемую «медленно развивающуюся несовместимость» — она развивается в течение суток при смешивании с дексаметазоном.

Дексаметазон с гликопиролатом: значение рН остаточного раствора составляет 6,4, что выходит за пределы диапазона стабильности.

Упаковка. По 1 мл или 2 мл в ампулах № 5, № 10 в пачке; № 5 в блистере в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Опытный завод «ГНЦЛС».

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61057, Харьковская обл., город Харьков, улица Воробьёва, дом 8.

(Общество с ограниченной ответственностью «Опытный завод «ГНЦЛС»)

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)