Diferelin®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Diferelin® (DIPHERELINE®)

SkÅ ad:

substancja czynna: tryptorelin;

1 fiolka zawiera octan tryptorelinu odpowiadajÄ c 3,75 mg tryptorelinu;

substancje pomocnicze: polimer D,L-laktydu i glikolu, manitol (E 421), karboksymetyloceluloza sodowa, polisorbat 80;

skÅ adnik do rozcieczania: 1 ampuÅ ka zawiera manitol (E 421), wodÄ do wstrzykiwaÅ .

PostaÄ leku.

Proszek i rozciecznik do zawiesiny do wstrzykiwaÅ o przedÅ uÅ onym uwalnianiu.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: zawartoÅ Ä fiolki – niemal biaÅ y liofilizat. WyglÄ d odtworzonej zawiesiny – homogeniczna zawiesina przypominajÄ ca mÅ ko.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Analogi hormonu uÅ wania gonadotropin (GnRH). Kod ATC L02A E04.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Triptorelin jest syntetycznym analogiem dekapeptydu hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH). Badania prowadzone u ludzi i zwierząt wykazały, że po wstępnym pobudzeniu długotrwałe stosowanie triptorelinu przeszkadza w wydzielaniu gonadotropin, co prowadzi do hamowania czynności jąder i jajników.

Dalsze badania na zwierzętach wykazały inny mechanizm działania – bezpośredni wpływ na gruczoły płciowe wskutek zmniejszenia wrażliwości obwodowych receptorów na GnRH.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rak gruczołu krokowego

Podanie dobowej dawki triptorelinu może początkowo zwiększyć stężenia hormonu люtekogenizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) we krwi, a następnie prowadzić do wzrostu poziomu testosteronu (tzw. „wypalanie”). Kontynuacja terapii powoduje obniżenie stężenia LH i FSH do poziomów, które powodują obniżenie stężenia steroidów do wartości obserwowanych po kastracji, w ciągu 2–3 tygodni od wstrzyknięcia i przez cały okres stosowania leku.

Terapia może nasilać objawy funkcjonalne i obiektywne.

W kilku randomizowanych, długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wykazano przewagę terapii deprywacji androgenów (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

W randomizowanym badaniu fazy III (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie T2c–T4 oraz kilku pacjentów z rakiem T1C–T2B z patologicznym regionalnym zaangażowaniem węzłów) oceniano, czy terapia promienioterapeutyczna w połączeniu z krótkotrwałym leczeniem antyandrogennym (6 miesięcy, n = 483) nie jest gorsza niż radioterapia w połączeniu z długotrwałym leczeniem antyandrogennym (3 lata, n = 487). Jako agonisty GnRH stosowano triptorelin (62,2%) lub inne agonisty GnRH. W badaniu nie przeprowadzono stratyfikacji według typu agonisty.

Ogólna śmiertelność w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,42 (95,71% CI = 1,79; lub 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 – dla oceny nie-inferiorności oraz p = 0,0082 – dla oceny różnicy między grupami według wyników badania). Śmiertelność z powodu raka gruczołu krokowego w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 4,78% i 3,2% w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Jakość życia ogólna, oceniana za pomocą kwestionariusza QLQ–C30, istotnie się nie różniła w obu grupach (p = 0,37).

Analiza wyników w podgrupie triptorelinu również wykazała przewagę długotrwałego leczenia w porównaniu do krótkotrwałego leczenia pod względem śmiertelności ogólnej (ryzyko względne – 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 oraz p = 0,08 odpowiednio przy ocenie nie-inferiorności według wyników oraz różnicy między grupami leczenia).

Podstawa dowodowa dla stosowania tego leku w leczeniu wysokoprzeciętnego lokalizowanego raka gruczołu krokowego opiera się na opublikowanych danych badań radioterapii w połączeniu z terapią analogami GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne pięciu badań (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 oraz D’Amico et al., JAMA, 2008). Wszystkie wykazały przewagę połączenia terapii analogiem GnRH i radioterapii. Opublikowane dane badań nie pozwalają na wyraźną różnicę populacji pod względem wskazań – lokalnie zaawansowany rak gruczołu krokowego oraz wysokoprzeciętny lokalizowany rak gruczołu krokowego.

U pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego badania kliniczne wykazały korzyść z dodania acetianu abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu jako inhibitora receptora androgenowego do analogów GnRH, takich jak triptorelin.

Wczesne dojrzewanie płciowe centralne

Hamowanie nadczynności gonadotropowej przysadki u obu płci objawia się hamowaniem wydzielania estradiolu i testosteronu, obniżeniem maksymalnej wartości LH oraz poprawą wskaźników „wzrost–wiek” i wieku kostnego.

Wstępne pobudzenie gonad może spowodować niewielkie krwawienie, w którym konieczne jest zastosowanie medroksyprogesteronu lub cyproteronu acetianu.

Endometrioza

Długotrwałe leczenie triptorelinem hamuje wydzielanie estradiolu, co prowadzi do „spoczynku” ektopowego endometrium.

Niepłodność u kobiet

Długotrwała terapia triptorelinem hamuje wydzielanie gonadotropin (FSH i LH). W ten sposób terapia zapobiega niepożądanemu endogennemu szczytowi hormonu LH, umożliwiając poprawę jakości folikulogenezy i przyspieszenie regeneracji folikuli.

Mięsaki macicy

Przeprowadzone badania wykazały trwałe i wyraźne zmniejszenie objętości mięsaków macicy w niektórych przypadkach. To zmniejszenie osiąga najwyższy poziom w trzecim miesiącu leczenia.

Terapia triptorelinem u większości pacjentek powoduje amenoreę po pierwszym miesiącu terapii, co pozwala skorygować możliwą anemię wynikającą z menorygii i/lub metroragii.

Rak piersi

Badania kliniczne przeprowadzone u kobiet w przedmacyce z wczesnym etapem raka piersi wrażliwego na hormony zakładały stosowanie triptorelinu w celu hamowania wydzielania estradiolu w jajnikach, gdzie głównie produkowane są estrogeny. Według wyników badań przeprowadzonych u zdrowych kobiet i kobiet z endometriozą, efekt triptorelinu osiągany jest w ciągu 3–4 tygodni po zastosowaniu.

W dwóch badaniach fazy III (SOFT i TEXT) oceniano 5-letnią przewagę terapii skierowanej na hamowanie czynności jajników (OFS) w połączeniu z tamoksyfenem (T) lub inhibitorem aromatazy (ekszemestanem, E) u kobiet w przedmacyce z wczesnym etapem raka piersi wrażliwego na hormony.

Triptorelin był głównym środkiem leczenia w celu osiągnięcia OFS (91,0% losowo wybranych pacjentek w badaniu SOFT i 100% – w badaniu TEXT). Pozostałym 9% kobietom w badaniu SOFT przeprowadzono dwustronną ovariectomię lub dwustronne napromienienie jajników.

Wyniki badania SOFT

Projekt badania SOFT miał na celu odpowiedzenie na pytania dotyczące dodatkowej wartości hamowania czynności jajników w terapii tamoksyfenem jako terapii adiuwantnej u kobiet w przedmacyce z wczesnym etapem raka piersi wrażliwego na hormony.

Ogółem przeanalizowano dane 3047 kobiet (1015 kobiet w grupie T+OFS, 1018 kobiet w grupie monoterapii T oraz 1014 kobiet w grupie E+OFS).

Przy średnim czasie dalszego obserwowania wynoszącym 67 miesięcy (5,6 roku) leczenie schematem T+OFS nieistotnie zmniejszyło ryzyko przeżycia bez nawrotu (DFS) w porównaniu z monoterapią T (HR = 0,83; 95% CI, 0,66–1,04; p = 0,10). Obliczony 5-letni wskaźnik DFS wyniósł 86,6% (95% CI, 84,2–88,7%) u kobiet w grupie T+OFS w porównaniu do 84,7% (95% CI, 82,2–86,9%) u kobiet w grupie monoterapii T.

Jednak po skorygowaniu o wcześniej ustalone kowariaty w wieloczynnikowym modelu Coxa kobiety losowo przydzielone do grupy T+OFS miały istotnie mniejsze ryzyko zdarzenia DFS w porównaniu z kobietami otrzymującymi monoterapię T. Zmniejszenie wyniosło 22% (HR = 0,78; 95% CI, 0,62–0,98; p = 0,03).

Kobiety, którym przepisano leczenie schematem T+OFS, miały nieznacznie zmniejszone ryzyko zdarzenia raka piersi w porównaniu z kobietami otrzymującymi monoterapię T (HR = 0,81; 95% CI, 0,63–1,03; p = 0,09). Obliczony 5-letni okres wolny od objawów raka piersi (BCFI) wyniósł 88,4% (95% CI, 86,1–90,3%) u kobiet leczonych schematem T+OFS, w porównaniu do 86,4% (95% CI, 84,0–88,5%) u kobiet otrzymujących monoterapię T.

Jednak po skorygowaniu o wcześniej ustalone kowariaty w wieloczynnikowym modelu Coxa kobiety losowo przydzielone do grupy T+OFS miały istotnie zmniejszone ryzyko zdarzenia BCFI w porównaniu z kobietami w grupie monoterapii T. Zmniejszenie ryzyka wyniosło 25% (HR = 0,75; 95% CI, 0,59–0,96; p = 0,02).

Bezwzględna przewaga była wyższa u kobiet, które otrzymały adiuwantową chemioterapię. Wskaźnik 5-letniego DFS u kobiet, które otrzymały adiuwantową chemioterapię, wyniósł 80,7% w grupie T+OFS i 77,1% w grupie monoterapii T (HR = 0,82; 95% CI, 0,64–1,07), przy czym bezwzględna przewaga wyniosła 3,6% dla schematu T+OFS.

Szczególnie korzyść z dodania OFS do schematu leczenia była wyraźna w 5-letnim wskaźniku DFS według analizy post hoc w podgrupie kobiet w wieku do 40 lat (HR = 0,74; 95% CI, 0,53, 1,03) z bezwzględną przewagą na poziomie 4,4% dla schematu T+OFS w porównaniu ze schematem monoterapii T.

W badaniu SOFT u pacjentek, którym przepisano schemat E+OFS, statystycznie istotnie zmniejszało się ryzyko zdarzenia DFS w porównaniu z pacjentkami grupy monoterapii T (HR = 0,68, 95% CI, 0,53–0,86). Obliczony 5-letni wskaźnik DFS wyniósł 89,0% (95% CI, 86,8–90,9%) u pacjentek grupy E+OFS w porównaniu do 84,7% (95% CI, 82,2–86,9%) u pacjentek grupy monoterapii T.

U pacjentek, którym przepisano schemat E+OFS, obserwowano statystycznie istotnie zmniejszone ryzyko rozwoju raka piersi w porównaniu z pacjentkami grupy monoterapii T (HR = 0,64; 95% CI, 0,49–0,83). Obliczony 5-letni wskaźnik BCFI wyniósł 90,9% (95% CI, 88,9–92,6%) u pacjentek grupy E+OFS w porównaniu do 86,4% (95% CI, 84,0–88,5%) u pacjentek, którym przepisano monoterapię T.

U pacjentek, którym przepisano schemat E+OFS, odnotowano statystycznie istotnie zmniejszone ryzyko odległych nawrotów w porównaniu z pacjentkami grupy monoterapii T (HR = 0,71; 95% CI, 0,52–0,96). Obliczony 5-letni okres wolny od odległych nawrotów (DRFI) wyniósł 93,0% (95% CI, 91,2–94,5%) u podmiotów, którym przepisano schemat E+OFS, w porównaniu do 90,7% (95% CI, 88,6–92,4%).

Bezwzględna przewaga była wyższa u kobiet, które otrzymały adiuwantową chemioterapię. Wskaźnik 5-letniego DFS u kobiet, które otrzymały adiuwantową chemioterapię, wyniósł 83,8% w grupie E+OFS i 77,1% w grupie monoterapii T (HR = 0,70, 95% CI, 0,53–0,92) z bezwzględną przewagą 6,7% dla grupy E+OFS.

Obliczenia DFS metodą Kaplana–Meiera u kobiet, które otrzymały poprzednią chemioterapię

W badaniu SOFT przeprowadzonym w 3 grupach kobiety otrzymujące chemioterapię miały wyższy odsetek kryteriów klinicznych wysokiego ryzyka nawrotu: 49,3% kobiet w wieku < 40 lat, 56,9% kobiet z dodatnimi węzłami chłonnymi, 47,0% kobiet z guzem piersi > 2 cm i 33,7% z guzem stopnia 3.

Łączne wyniki badań SOFT i TEXT

Głównym celem badania TEXT było oszacowanie roli inhibitorów aromatazy (ekszemestanu) w terapii OFS w porównaniu z trybem T+OFS u wszystkich uczestniczek badań SOFT i TEXT. W analizie ogółem uwzględniono dane 4690 kobiet: 2346 kobiet w grupie E+OFS oraz 2344 kobiety w grupie T+OFS.

W momencie osiągnięcia mediany dalszej obserwacji (68 miesięcy, 5,7 roku) leczenie schematem E+OFS istotnie statystycznie obniżało ryzyko wystąpienia zdarzenia DFS w porównaniu ze schematem T+OFS (HR = 0,72; 95% CI, 0,60–0,86; p = 0,0002). Szacowany 5-letni wskaźnik DFS wynosił 91,1% (95% CI, 89,7–92,3%) u kobiet leczonych schematem E+OFS, w porównaniu do 87,3% (95% CI, 85,7–88,7%) u kobiet leczonych schematem T+OFS.

Obliczenia wskaźnika DFS metodą Kaplana–Meiera w grupach OFS+E oraz OFS+T

Kobiety, którym zastosowano schemat E+OFS, miały istotnie niższe ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu z kobietami, którym zastosowano schemat T+OFS (HR = 0,66; 95% CI, 0,55–0,80; p <0,0001). Obliczony 5-letni wskaźnik BCFI poprawił się do poziomu 92,8% (95% CI, 91,6–93,9%) u kobiet ze schematem E+OFS w porównaniu do 88,8% (95% CI, 87,3–90,1%) u kobiet, którym zastosowano schemat T+OFS.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu do połowy mięśniowego leku o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się wstępną fazę uwalniania substancji czynnej, po której następuje regularne uwalnianie przez 28 dni.

Po wstrzyknięciu do połowy mięśniowego leku Diferelin® (3,75 mg) kobietom z endometriozą i miomą macicy maksymalne stężenia triptoreliny we krwi osiągane są w ciągu 2–6 godzin po wstrzyknięciu, a wartość szczytowa wynosi 11 ng/ml. Nie stwierdzono dowodów na kumulację leku po comiesięcznych wstrzyknięciach przez sześć miesięcy.

Minimalne stężenia w osoczu utrzymywały się w zakresie od 0,1 do 0,2 ng/ml. Biodostępność leku o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 50%.

Dane obserwowane u pacjentek z endometriozą i miomą macicy można ekstrapolować również na pacjentki z rakiem piersi, ponieważ nie oczekuje się, że ta choroba będzie miała wpływ na właściwości tego leku w postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Rak gruczołu krokowego

Leczenie wysokiego ryzyka lokalizowanego lub lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego.

Korzystny efekt terapeutyczny jest bardziej wyraźny i częstszy, gdy wcześniej pacjent nie otrzymywał żadnej innej terapii hormonalnej.

• Wczesne dojrzewanie płciowe o centralnym pochodzeniu u dzieci (u dziewczynek do 8 roku życia i u chłopców do 10 roku życia).
• Endometrioza genitalna i ekstragenitalna (stopnie I–IV)

Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Powtarzanie leczenia tryptoreliną lub innym analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) nie jest zalecane.

• Niepłodność u kobiet

Leczenie wspomagające w połączeniu z gonadotropinami (menotropina (hMG), hormon folikulotropowy (FSH), gonadotropina kosmówkowa ludzka (hCG)), w celu sztucznego wywołania warunków owulacji w celu zapłodnienia in vitro oraz późniejszej transplantacji embrionalnej (I.V.F.E.T).

• Leczenie mięśniaka macicy przed zabiegiem chirurgicznym
  • w przypadku anemii (poziom hemoglobiny mniejszy lub równy 8 g/dl);
  • jako pomocnicze i korygujące leczenie farmakologiczne w przypadku konieczności zmniejszenia rozmiaru mięśniaka: zabieg endoskopowy, zabieg transwaginalny.

Czas trwania leczenia ogranicza się do trzech miesięcy.

• Rak piersi

Jako terapia uzupełniająca w połączeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy w leczeniu wczesnego, wrażliwego na hormony raka piersi z wysokim ryzykiem nawrotu po zakończeniu chemioterapii u kobiet z potwierdzonym stanem przedmenopauzalnym (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Efekty uboczne” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na GnRH, jego analogi lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład” (patrz sekcja „Efekty uboczne”).
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Kobiety w przedmenopauzie z rakiem piersi: stosowanie inhibitora aromatazy przed osiągnięciem przez tryptorelinę odpowiedniego stłumienia czynności jajników (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Suspenzję do wstrzykiwań należy rozpuszczać wyłącznie w warunkach bezpiecznych pod względem zakażeń, używając tylko dołączonego fiolki z roztworem do wstrzykiwań.

Należy ściśle przestrzegać poniższych instrukcji przygotowania:

Roztwór należy nabrać do dostarczonej strzykawki za pomocą igły do rozpuszczania (20 G, bez systemu ochrony) i przenieść do fiolki z proszkiem. Rozpuszczać delikatnie wstrząsając fiolką, aż do uzyskania jednolitej, mlecznej w kolorze zawiesiny. Fiolki nie należy odwracać.

Należy dokładnie sprawdzić, czy w fiolce nie ma aglomeratów proszku. Następnie uzyskaną zawiesinę należy nabrać z powrotem do strzykawki, nie odwracając fiolki. Następnie igłę do rozpuszczania należy zastąpić igłą do wstrzykiwania (20 G, z systemem ochrony) do podania leku.

Ponieważ lek ma postać zawiesiny, wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast po rozpuszczeniu, aby zapobiec wytrąceniu osadu.

Tylko do jednorazowego użytku.

Użyte igły, wszelkie pozostałości niewykorzystanej zawiesiny lub inne odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas stosowania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie przysądkowych gonadotropin należy zachować ostrożność oraz zaleca się dokładne monitorowanie poziomu hormonów u pacjenta.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie tryptoreliny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub zdolnymi do wywoływania tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyramid itp.) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), a także metadon, cyzapryd, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, wymaga starannego ocenienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stosowanie agonistów RH-GnRH u dorosłych pacjentów może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości, co zwiększa ryzyko rozwoju osteoporozy. Wstępne dane wskazują, że u mężczyzn stosowanie bisfosfonianu w połączeniu z agonistą RH-GnRH może zmniejszyć utratę mineralizacji kości. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (takimi jak nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami powodującymi zmniejszenie gęstości mineralnej kości, np. lekami przeciwpadaczkowymi lub kortykosteroidami, dziedziczna skłonność do osteoporozy, niedożywienie).

W rzadkich przypadkach terapia agonistami RH-GnRH może ujawnić wcześniej niezdiagnozowanego gruczolaka gonadotropowego przysadki. U takich pacjentów może wystąpić apopleksja przysadki, charakteryzująca się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami wzroku i oftalmoplegją.

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka) u pacjentów leczonych agonistami RH-GnRH, w szczególności triptoreliną. Z tego powodu pacjentów należy odpowiednio poinformować i zapewnić odpowiednie leczenie w przypadku pojawienia się objawów. Pacjentów z depresją należy dokładnie monitorować w trakcie terapii.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że ogólnie środek jest pozbawiony sodu.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tego leku pacjentom leczonym lekami przeciwzakrzepowym z powodu ryzyka powstawania siniaków w miejscu wstrzyknięcia.

U mężczyzn

Na początku terapia triptoreliną, podobnie jak innych agonistów RH-GnRH, prowadzi do tymczasowego wzrostu stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia możliwe są pojedyncze przypadki tymczasowego pogorszenia objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe pogorszenie klinicznych objawów nowotworu). W początkowej fazie leczenia należy rozważyć możliwość dodatkowego przepisania odpowiedniego antyandrogenu w celu zneutralizowania początkowego wzrostu stężenia testosteronu w surowicy i zapobieżenia pogorszeniu objawów klinicznych.

Niewielka liczba pacjentów może doświadczyć tymczasowego pogorszenia objawów raka gruczołu krokowego (nasilenie się nowotworu) oraz tymczasowego nasilenia bólu związanego z rakiem (ból związany z przerzutami), które należy leczyć objawowo.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych agonistów RH-GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku rdzenia kręgowego lub obturacji moczowodów. W przypadku rozwoju ucisku rdzenia kręgowego lub zaburzeń funkcji nerek stosuje się standardowe metody leczenia tych powikłań, a w nagłych przypadkach rozważa się możliwość natychmiastowego przeprowadzenia orchiektomii (chirurgicznej kastracji). W pierwszych tygodniach leczenia wymagany jest dokładny monitoring, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgów, z ryzykiem ucisku rdzenia kręgowego i/lub u pacjentów z obturacją dróg moczowych. Z tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leczenia pacjentom z objawami prodromalnymi ucisku rdzenia kręgowego.

Po przeprowadzeniu chirurgicznej kastracji triptorelina nie powoduje dalszego obniżenia stężenia testosteronu w surowicy krwi.

Długotrwały niedobór androgenów spowodowany dwustronną orchiektomią lub podawaniem analogów RH-GnRH zwiększa ryzyko utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy, a także zwiększa ryzyko złamania kości.

Terapia deprywacją androgenów może powodować wydłużenie się odcinka QT.

W przypadku pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie lub odpowiednimi czynnikami ryzyka, a także u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki mogące wydłużać odcinek QT (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarze powinni ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym potencjalne ryzyko wystąpienia komorowej tachykardii typu torsade de pointes, przed przepisaniem Diferelin® (3,75 mg).

Ponadto, zgodnie z danymi epidemiologicznymi, ustalono, że w trakcie terapii antyandrogenowej u pacjentów mogą występować zmiany w gospodarce (np. zaburzenia tolerancji glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Choć dane prospektywne nie potwierdziły związku między terapią analogami RH-GnRH a zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób sercowo-naczyniowych, pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń gospodarki i chorób układu sercowo-naczyniowego należy dokładnie przebadać przed rozpoczęciem leczenia i należy ich odpowiednio monitorować w trakcie terapii antyandrogenowej.

Z powodu długotrwałego niedoboru androgenów leczenie analogami RH-GnRH może zwiększyć ryzyko anemii. To ryzyko należy ocenić i należy odpowiednio monitorować stan takich pacjentów.

Podawanie triptoreliny w dawkach leczniczych zakłóca działanie układu przysadkowo-gonadowego. Zazwyczaj jego normalne funkcjonowanie wraca po zakończeniu terapii. W związku z tym wyniki badań diagnostycznych oceniających funkcję układu przysadkowo-gonadowego przeprowadzanych podczas terapii analogami RH-GnRH i po jej zakończeniu mogą być mylące.

Może dojść do wzrostu aktywności fosfatazy kwasowej w początkowym okresie terapii.

Należy regularnie kontrolować efekt terapeutyczny leczenia. Przydatne może być okresowe badanie stężenia testosteronu w surowicy za pomocą dokładnej metody, ponieważ jego wartość nie powinna przekraczać 1 ng/ml, oraz antygenu specyficznego dla prostaty (PSA).

U kobiet

Przed przepisaniem Diferelin® (3,75 mg) należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

W przypadku stosowania agonistów RH-GnRH istnieje znaczne ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości, średnio o 1% miesięcznie w trakcie sześciomiesięcznego cyklu terapii. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości o 10% zwiększa ryzyko złamań kości 2–3-krotnie.

Obecnie nie ma konkretnych informacji dotyczących pacjentek z rozpoznaną osteoporozą lub czynnikami ryzyka osteoporozy (np. nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami powodującymi zmniejszenie gęstości mineralnej kości, np. lekami przeciwpadaczkowymi lub kortykosteroidami, dziedziczna skłonność do osteoporozy, niedożywienie, np. anoreksja psychiczna). Ponieważ zmniejszenie mineralizacji kości może być szkodliwe dla takich pacjentek, decyzję o przepisaniu triptoreliny należy podejmować indywidualnie. Terapię można rozpocząć tylko wtedy, gdy pozytywny efekt przewyższa ryzyko zgodnie z dokładną oceną. Należy zwrócić uwagę na dodatkowe środki zapobiegające zmniejszeniu gęstości mineralnej kości.

• Niepłodność u kobiet

Przed przepisaniem leku Diferelin® (3,75 mg) należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Wzrost pęcherzyków może znacznie wzrosnąć w wyniku podania triptoreliny w połączeniu z hormonami gonadotropowymi u podatnych pacjentek, szczególnie u pacjentek z zespołem policystycznych jajników. Podobnie jak w przypadku stosowania innych analogów RH-GnRH, odnotowano wystąpienie zespołu nadreaktywności jajników (OHSS) związanego z podawaniem gonadotropin w połączeniu z triptoreliną.

Reakcja jajników na stosowanie triptoreliny w połączeniu z hormonami gonadotropowymi może się różnić u różnych pacjentek przyjmujących tę samą dawkę oraz u tej samej pacjentki w różnych cyklach.

U pacjentek z niewydolnością nerek i wątroby okres półtrwania wynosi średnio 7–8 godzin, podczas gdy u zdrowych kobiet wynosi on 3–5 godzin. Pomimo tak długiego działania triptorelina nie powinna być obecna we krwi w momencie przeszczepienia embrionu.

Wymagane jest zapewnienie ścisłej opieki medycznej w przypadku indukcji owulacji z dokładnym i regularnym kontrolowaniem biologicznym i klinicznym: badania poziomu estrogenów we krwi, USG (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

W przypadku nadmiernej reakcji jajników zaleca się przerwanie cyklu stymulacji poprzez zaprzestanie podawania hormonów gonadotropowych.

• Endometrioza i leczenie mięśniaków macicy przed zabiegiem operacyjnym

Stosowanie agonisty RH-GnRH nie jest zalecane u pacjentów w wieku do 18 lat. Szczególną uwagę należy zwrócić na nastolatków i młode kobiety (szczególnie do 16 roku życia), u których może nie być osiągnięta maksymalna gęstość kości.

Wykazano, że u pacjentek otrzymujących analogi RH-GnRH z powodu endometriozy dodatkowa terapia hormonalna zastępcza (codzienny przyjmowanie leków estrogenowych i progestagenowych) zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i nasilenie objawów wazomotorycznych (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Regularne stosowanie zalecanej dawki leku Diferelin® (3,75 mg) powoduje trwałą hipogonadotropową amenoreę.

W przypadku wystąpienia krwawienia po pierwszym miesiącu należy określić stężenie estradiolu we krwi. Jeśli wartość jest niższa niż 50 pg/ml, należy przeprowadzić badanie w celu wykluczenia możliwego uszkodzenia organicznego.

Po zakończeniu terapii funkcja jajników wraca, a owulacja następuje około 2 miesięcy po podaniu ostatniej iniekcji.

W trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej iniekcji należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji.

W leczeniu mięśniaków macicy zaleca się regularne badanie rozmiaru mięśniaka. Odnotowano kilka przypadków krwawienia u pacjentek z mięśniakami podśluzowymi podczas leczenia analogiem RH-GnRH. Zazwyczaj krwawienie występuje w 6–10 tygodniu od rozpoczęcia leczenia.

Ponieważ menstruacja powinna ustąpić w okresie leczenia triptoreliną, należy uprzedzić pacjentkę o konieczności poinformowania lekarza w przypadku kontynuacji regularnego cyklu menstruacyjnego.

• Rak piersi

W celu zapewnienia odpowiedniego hamowania funkcji jajników u kobiet w przedmenopauzie leczenie triptoreliną należy rozpocząć co najmniej 6–8 tygodni przed rozpoczęciem terapii inhibitorem aromatazy. Miesięczne wstrzyknięcia triptoreliny należy wykonywać zgodnie z harmonogramem i bez przerw przez cały okres terapii inhibitorem aromatazy.

U kobiet w przedmenopauzie z rozpoznanym rakiem piersi, u których po chemioterapii ustający są menstruacje, produkcja estrogenów przez jajniki może być zachowana lub nie. Niezależnie od statusu menstruacyjnego należy potwierdzić status przedmenopauzy po chemioterapii i przed rozpoczęciem terapii triptoreliną poprzez oznaczenie stężenia estradiolu i hormonu folikulotropowego (FSH) we krwi zgodnie z wartościami odniesienia dla kobiet w przedmenopauzie, w celu uniknięcia niepożądanego leczenia triptoreliną w przypadku rozwoju menopauzy na tle chemioterapii. Po rozpoczęciu leczenia triptoreliną ważne jest potwierdzenie odpowiedniego hamowania funkcji jajników (menopauzy indukowanej analogiem gonadotropiny) poprzez przeprowadzenie badań na obecność krążącego FSH i poziomu estradiolu w celu ustalenia statusu prawdziwej postmenopauzy, jeśli ta podgrupa kobiet jest rozważana do leczenia inhibitorem aromatazy zgodnie z obecnymi rekomendacjami klinicznymi. Zgodnie z tym hamowanie funkcji jajników powinno być potwierdzone niskimi stężeniami FSH i estradiolu we krwi przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy. Badania te należy powtarzać co trzy miesiące w trakcie tej kombinowanej terapii triptoreliną i inhibitorem aromatazy.

Te środki mają na celu uniknięcie „odbicia” wzrostu poziomu krążących estrogenów w tle terapii inhibitorem aromatazy i powiązanych z tym konsekwencji dla raka piersi. Należy zauważyć, że poziomy krążącego FSH obniżają się w odpowiedzi na indukowane analogiem gonadotropiny hamowanie funkcji jajników (indukowaną menopauzę), w przeciwieństwie do naturalnej menopauzy, w której poziomy FSH wzrastają.

Triptorelina w jej stosowaniu jako terapii adjuwantowej w połączeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy wiązana jest z wysokim ryzykiem osteoporozy. O osteoporozie częściej informowano po stosowaniu triptoreliny w połączeniu z inhibitorem aromatazy niż w połączeniu z tamoksyfenem (39% w porównaniu z 25%).

Gęstość masy kostnej należy ocenić przed rozpoczęciem terapii triptoreliną, szczególnie u kobiet z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy. Należy zapewnić dokładny monitoring stanu tych pacjentów, a w razie potrzeby – leczenie lub zapobieganie osteoporozie.

U kobiet w przedmenopauzie leczenie wczesnego raka piersi wrażliwego na hormony triptoreliną w połączeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy należy prowadzić po dokładnej indywidualnej ocenie ryzyk i korzyści.

Pacjentkom, u których zakończono leczenie triptoreliną, należy również zakończyć terapię inhibitorami aromatazy przez 1 miesiąc po ostatnim zastosowaniu triptoreliny o przedłużonym uwalnianiu.

W przypadku stosowania triptoreliny w połączeniu z inhibitorem aromatazy lub tamoksyfenem ryzyko zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego (w tym bólu stawów i bólu mięśniowo-szkieletowego) wynosi 89% przy inhibitorem aromatazy i około 76% przy tamoksyfenie.

W przypadku stosowania triptoreliny w połączeniu z eksemostanem lub tamoksyfenem (patrz rozdział „Działania niepożądane”) donoszono o nadciśnieniu tętniczym jako o przewidywanym działaniu niepożądanym występującym bardzo często. U kobiet w przedmenopauzie z rakiem piersi otrzymujących triptorelinę w połączeniu z eksemostanem lub tamoksyfenem zaleca się regularny monitoring czynników ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i ciśnienia krwi.

W przypadku stosowania triptoreliny w połączeniu z eksemostanem lub tamoksyfenem (patrz rozdział „Działania niepożądane”) donoszono o hiperglikemii i cukrzycy jako o przewidywanym działaniu niepożądanym występującym często. U kobiet w przedmenopauzie z rakiem piersi otrzymujących triptorelinę w połączeniu z eksemostanem lub tamoksyfenem zaleca się regularny monitoring czynników ryzyka cukrzycy z regularnym monitorowaniem stężenia glukozy we krwi, a w razie potrzeby – odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Depresja występowała u około 50% pacjentek otrzymujących triptorelinę w połączeniu z tamoksyfenem lub eksemostanem we wszystkich grupach leczenia w badaniach TEXT i SOFT, jednak u mniej niż 5% pacjentek depresja była ciężka (stopień 3–4). Pacjentki należy o tym poinformować, a w przypadku pojawienia się objawów należy przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentki z rozpoznaną depresją lub z depresją w wywiadzie powinny być dokładnie monitorowane w trakcie leczenia.

Należy również dokładnie zapoznać się z instrukcją stosowania eksemostanu i tamoksyfenu w celu uzyskania odpowiednich informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tych środków w połączeniu z triptoreliną.

Chemioterapia może powodować tymczasową amenoreę lub trwałe ustanie funkcji jajników z powodu uszkodzenia tkanki gonadalnej przez działanie cytotoksyczne. Zachowanie statusu przedmenopauzy po zakończeniu chemioterapii należy potwierdzić zgodnie z rekomendacjami klinicznymi poprzez oznaczenie stężenia estradiolu i FSH we krwi i porównanie uzyskanych wartości z wartościami odniesienia dla kobiet w przedmenopauzie.

Populacja pediatryczna

Wczesne dojrzewanie płciowe centralne

Przed przepisaniem triptoreliny dziewczętom należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Leczenie dzieci z postępującymi nowotworami mózgu należy rozpocząć po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści z leczenia.

Należy wykluczyć możliwość fałszywego przedwczesnego dojrzewania płciowego (gruczolak jąder, guz nadnerczy, a także hiperplazja) i niezależnego od gonadotropin przedwczesnego dojrzewania płciowego (toksyczność testosteronu, dziedziczna hiperplazja komórek Leydiga).

U dziewcząt wczesna stymulacja jajników i późniejsze wprowadzenie estrogenów w wyniku leczenia może spowodować w pierwszym miesiącu pochwytną krwawinkę o niskim lub średnim nasileniu.

Po zakończeniu terapii następuje rozwój cech dojrzewania płciowego.

Informacje o funkcji rozrodczej u dzieci leczonych analogami RH-GnRH są ograniczone. U większości dziewcząt regularny cykl menstruacyjny rozpoczynał się średnio rok po zakończeniu terapii.

W trakcie leczenia przedwczesnego dojrzewania płciowego o etiologii centralnej agonistami RH-GnRH może dochodzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Jednak po zakończeniu leczenia następuje dalsze gromadzenie masy kostnej, a maksymalna masa kostna w późnym okresie dojrzewania nie jest wpływowana przez leczenie.

Po zakończeniu leczenia agonistami RH-GnRH może rozwinąć się przemieszczenie głowy kości udowej. Przypuszcza się, że niskie stężenie estrogenów podczas leczenia agonistami RH-GnRH osłabia płytę wzrostową. Przyspieszenie wzrostu po zakończeniu leczenia prowadzi do zmniejszenia siły potrzebnej do przemieszczenia epifizy.

Zgłaszano idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri) u pacjentów z populacji pediatrycznej otrzymujących triptorelinę. Pacjentów należy uprzedzić o objawach i sygnalizacji idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężkiego lub nawracającego bólu głowy, zaburzeń wzroku i szumu w uszach. W przypadku wystąpienia idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania triptoreliny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Przed przepisaniem leku Diferelin® (3,75 mg), w szczególności przed leczeniem niepłodności, należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Triptoreliny nie można stosować w czasie ciąży, ponieważ współczesne stosowanie agonistów RH-GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wad rozwojowych u dziecka. Przed rozpoczęciem leczenia potencjalnie płodnym kobietom należy dokładnie przebadać, aby wykluczyć możliwość ciąży. W trakcie leczenia i do czasu powrotu menstruacji należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Triptorelina jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Plodność

Przed przepisaniem leku Diferelin® (3,75 mg), w szczególności przed leczeniem niepłodności, należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Nie ma danych klinicznych potwierdzających związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem triptoreliny a jakimkolwiek późniejszym nietypowym rozwojem oocytów lub ciąży lub jego skutków u tej grupy pacjentek.

Sposób wpływania na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednak zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami może być utrudniona z powodu zawrotów głowy, senności i zaburzeń wzroku, które są możliwymi niepożądanymi skutkami terapii lub wynikiem podstawowej choroby.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

• Rak gruczołu krokowego

Jedna wstrzyknięcie domięśniowe Diferelin® (3,75 mg) co 4 tygodnie.

Czas trwania leczenia

W leczeniu wysokiego ryzyka lokalizowanego lub lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego uzależnionego od hormonów, gdy lek stosowany jest jako terapia wspomagająca po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia w połączeniu z długotrwałą terapią antyandrogenową jest bardziej korzystna niż radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą terapią antyandrogenową (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zalecany czas trwania terapii antyandrogenowej, zgodnie z wytycznymi medycznymi dla pacjentów z wysokim ryzykiem lokalizowanego lub lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego poddawanych radioterapii, wynosi 2–3 lata.

Pacjentom z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy nie byli poddani kastracji chirurgicznej i otrzymują agonistę GnRH, np. tryptorelinę, oraz u których stosowanie octanu abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu jako inhibitora receptora androgenowego jest odpowiednie, należy kontynuować terapię agonistą GnRH.

• Wczesne dojrzewanie seksualne centralnego pochodzenia

Leczenie dzieci tryptoreliną powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem pediatry, endokrynologa dziecięcego lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu wczesnego dojrzewania seksualnego o pochodzeniu centralnym.

Dzieci o masie ciała do 20 kg: połowa (1/2) dawki domięśniowo co 4 tygodnie (28 dni), tj. podanie połowy objętości sporządzonej zawiesiny.

Dzieci o masie ciała od 20 do 30 kg: dwie trzecie (2/3) dawki domięśniowo co 4 tygodnie (28 dni), tj. podanie dwóch trzecich objętości sporządzonej zawiesiny.

Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg: 1 dawka domięśniowo co 4 tygodnie (28 dni), tj. podanie pełnej objętości sporządzonej zawiesiny.

Leczenie należy przerwać w momencie osiągnięcia fizjologicznej dojrzałości seksualnej u chłopców i dziewcząt. Nie zaleca się przedłużania leczenia u dziewcząt powyżej 12–13 roku życia po osiągnięciu dojrzałości kostnej. Dane dotyczące chłopców są ograniczone. Optymalnym czasem zakończenia leczenia u chłopców po osiągnięciu dojrzałości kostnej jest wiek 13–14 lat.

• Endometrioza

Jedno wstrzyknięcie domięśniowe Diferelin® (3,75 mg) co 4 tygodnie.

Leczenie należy rozpocząć w pierwszych pięciu dniach cyklu menstruacyjnego.

Czas trwania leczenia zależy od początkowego stopnia zaawansowania endometriozy oraz stopnia zmniejszenia się objawów klinicznych (funkcjonalnych i anatomicznych) podczas terapii. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Nie zaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną ani innym analogiem GnRH. U pacjentek leczonych analogami GnRH z powodu endometriozy wykazano, że dodatkowa terapia hormonalna zastępcza (HRT), tj. codzienne stosowanie leków estrogenowych i progestagenowych, ogranicza utratę gęstości mineralnej kości oraz nasilenie objawów wazomotorycznych. W związku z tym, zastosowanie dodatkowej HRT równolegle z analogiem GnRH należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i rozpocząć terapię tylko wtedy, gdy efekt pozytywny przewyższa ryzyko po dokładnej ocenie.

• Beplodność u kobiet

Standardowy schemat terapeutyczny polega na zastosowaniu jednego fiolki Diferelin® (3,75 mg), podanej domięśniowo w drugim dniu cyklu menstruacyjnego. Połączenie z gonadotropinami należy rozpocząć po osiągnięciu desensytyzacji przysadki (poziom estradiolu w osoczu nie przekracza 50 pg/ml), zazwyczaj w 15. dniu po wstrzyknięciu Diferelin® (3,75 mg).

• Leczenie miom macicy przed zabiegiem operacyjnym

Jedno wstrzyknięcie domięśniowe Diferelin® (3,75 mg) co 4 tygodnie.

Leczenie należy rozpocząć w pierwszych pięciu dniach cyklu menstruacyjnego.

Czas trwania leczenia ogranicza się do 3 miesięcy.

• Rak piersi

Jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie w połączeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy.

Terapię tryptoreliną rozpoczyna się po zakończeniu chemioterapii, natychmiast po potwierdzeniu statusu przedmenopauzalnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapię tryptoreliną należy rozpocząć co najmniej 6–8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy wykonać co najmniej dwie wstrzyknięcia tryptoreliny (z odstępem 4 tygodnie między wstrzyknięciami).

Podczas leczenia inhibitorem aromatazy nie wolno przerywać terapii tryptoreliną w celu uniknięcia „odbicia” (tzw. efektu rykoszetowego) podwyższenia poziomu krążących estrogenów u kobiet w przedmenopauzie.

Zalecany czas trwania leczenia w przypadku terapii adiuwantnej w połączeniu z inną terapią hormonalną nie powinien przekraczać 5 lat.

Należy ściśle unikać przypadkowych wstrzyknięć do naczyń krwionośnych, ponieważ Diferelin® (3,75 mg) jest mikrosferyczną zawiesiną do wstrzykiwań.

UWAGA! Ważne jest, aby wstrzyknięcie leku o przedłużonym uwalnianiu było wykonane dokładnie zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcji do stosowania leku. Każde nieudane wstrzyknięcie, po którym w strzykawce pozostaje więcej leku niż przewidziano w instrukcji, należy zarejestrować.

PONIŻEJ UMIESZCZONA INFORMACJA PRZEZNACZONA JEST WYŁĄCZNIE DLA PERSONELU MEDYCZNEGO

Instrukcja stosowania leku

Dzieci.

Diferelin® 3,75 mg jest wskazany w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego u dzieci (rozpoczęcie choroby u dziewcząt w wieku do 8 lat i u chłopców w wieku do 10 lat) pod ścisłym nadzorem pediatry, endokrynologa dziecięcego lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego o etiologii centralnej.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)

Ponieważ pacjenci z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem prostaty zależnym od hormonów są zazwyczaj osobami starszego wieku i mają inne choroby występujące u pacjentów tej grupy wiekowej, niepożądane zdarzenia wystąpiły u ponad 90% chorych uczestniczących w badaniach klinicznych, a często było trudno ustalić związek przyczynowo-skutkowy.

Na podstawie obserwacji leczenia innymi agonistami RH-GnRH lub kastracji chirurgicznej, najczęstsze działania niepożądane związane z terapią tryptoreliną są konsekwencją jej oczekiwanego działania farmakologicznego. Obejmują one napady gorąca i obniżenie libidum.

Z wyjątkiem reakcji immunologiczno-alergicznych (rzadko) oraz reakcji w miejscu wstrzyknięcia (< 5%), wszystkie znane działania niepożądane są związane ze zmianami poziomu testosteronu.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000). Częstości działań niepożądanych zarejestrowanych w okresie po rejestracji nie można określić, dlatego są one oznaczone jako „nieznana”.

Poniżej wymienione działania niepożądane uznawane były przynajmniej za możliwe powiązane z terapią tryptoreliną. Większość z nich wiąże się z kastracją biochemiczną lub chirurgiczną.

* Ta częstość opiera się na częstości działań niepożądanych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

** Zgłaszano przypady apopleksji przysadki po wstępnym podaniu leku pacjentom z adenomą przysadki.

Tryptorelin powoduje tymczasowy wzrost stężenia testosteronu krążącego we krwi w ciągu pierwszego tygodnia po podaniu pierwszej iniekcji leku w formie przedłużonej. W okresie początkowego wzrostu stężenia testosteronu krążącego u niektórych pacjentów (≤ 5%) może dojść do nasilenia objawów istniejącego raka gruczołu krokowego („wypływ”), co zazwyczaj objawia się dolegliwościami ze strony dróg moczowych (< 2%) oraz bólem spowodowanym przerzutami (5%), leczonymi objawowo. Objawy te mają charakter tymczasowy i zwykle ustępują po 1–2 tygodniach.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki nasilenia objawów choroby, obturacji cewki moczowej lub kompresji rdzenia kręgowego spowodowanej przerzutami. Dlatego pacjenci z przerzutami do kręgosłupa i/lub obturacją górnych lub dolnych dróg moczowych powinni być poddawani ścisłej obserwacji w pierwszych kilku tygodniach terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie agonistów GnRH w leczeniu raka gruczołu krokowego zwiększa ryzyko utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy, a także zwiększa ryzyko złamania kości.

Zarejestrowano wzrost liczby limfocytów u pacjentów leczonych analogami GnRH. Ten wtórny limfocytoza wydaje się być związany z kastracją wywołaną przez GnRH i wskazuje na udział hormonów gonadalnych w inwolucji grasicy.

U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może występować większa liczba działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego, związanych z zastosowaniem radioterapii.

Ogólna tolerancja u kobiet (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

W wyniku obniżenia poziomu estrogenów najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (oczekiwanymi u ponad 10% kobiet) były: ból głowy, obniżenie libidum, zaburzenia snu, zmiany nastroju, dyspareunia, algomenorrhea, krwawienie z narządów rodnych, zespół hiperstymulacji jajników, hipertrofia jajników, ból miednicy, ból brzucha, suchość pochwy i sromu, nadmierna potliwość, uderzenia gorąca i osłabienie.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000). Częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie pozarejestracyjnym nie można określić, dlatego podaje się ją jako „nieznana”.

Poniżej wymienione działania niepożądane były oceniane jako przynajmniej możliwe powiązane z terapią tryptoreliną. Większość z nich wiąże się z kastracją biochemiczną lub chirurgiczną.

* Długotrwałe stosowanie: częstotliwość ta oparta jest na częstotliwości działań niepożądanych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

** Krótkotrwałe stosowanie: częstotliwość ta oparta jest na częstotliwości działań niepożądanych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

*** Zgłaszano przypady udaru j. przysadki po wstępnym podaniu leku u pacjentów z guzem przysadki.

Na początku leczenia, w czasie tymczasowego wzrostu stężenia estradiolu we krwi, bardzo często (≥ 10%) mogą nasilać się objawy charakterystyczne dla endometriozy, w szczególności ból miednicy, zaburzenia miesiączkowania. Takie objawy mają charakter przejściowy i zazwyczaj ustępują po 1–2 tygodniach.

W ciągu miesiąca po podaniu pierwszej dawki możliwe jest wystąpienie krwawienia z narządów rodnych, w tym metroragii i menorygii.

Podczas leczenia bezpłodności z wykorzystaniem gonadotropin możliwe jest wystąpienie zespołu nadreakcji jajników. Możliwe są nadreakcja jajników, duszność, bóle miednicy i/lub bóle brzucha.

Długotrwałe stosowanie analogów GnRH może prowadzić do utraty masy kostnej i stanowi czynnik ryzyka rozwoju osteoporozy.

Rak piersi

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas terapii tryptorelinem w okresie do 5 lat, w połączeniu z tamoksyfenem lub inhibitory aromatazy w badaniach TEXT i SOFT, były uderzenia gorąca, zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, zmęczenie, bezsenność, nadmierne potliwość, suchość pochwy i depresja.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania tryptoreliny w połączeniu z tamoksyfenem (N=2325) lub w połączeniu z ekszemenstanem (N=2318) przedstawiono w poniższej tabeli i sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Wskazane powyżej działania niepożądane należy uwzględnić dodatkowo do informacji o działaniach niepożądanych triptoreliny u mężczyzn i kobiet w poprzednich tabelach w celu pełnego opisu profilu działań niepożądanych stosowania supresji czynności jajników w połączeniu z ekszemiastanem lub tamoksyfenem.

Osteoporozę obserwowano częściej podczas stosowania triptoreliny z ekszemiastanem niż z tamoksyfenem (39% w porównaniu do 25%) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego oraz złamania notowano również częściej u pacjentek otrzymujących triptorelinę w połączeniu z ekszemiastanem niż z tamoksyfenem (odpowiednio 89% w porównaniu do 76% oraz 6,8% w porównaniu do 5,2%).

Podczas stosowania triptoreliny w połączeniu z ekszemiastanem lub tamoksyfenem donoszono o nadciśnieniu tętniczym jako o przewidywalnym działaniu niepożądany, które występowało bardzo często (odpowiednio 23% i 22%).

Podczas stosowania triptoreliny w połączeniu z ekszemiastanem lub tamoksyfenem często występowały przypadki hiperglikemii i cukrzycy jako przewidywane działania niepożądane (hiperglikemia – odpowiednio 2,6% i 3,4%; cukrzyca – 2,3% i 2,3%).

Ogólna tolerancja u dzieci (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”)

Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000). Częstotliwości występowania niepożądanych reakcji, które zostały zaobserwowane w okresie pozarejestracyjnym, nie można określić, dlatego podaje się ją jako „nieznana”.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną powinny zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Rozpuszczanie proszku w rozpuszczalniku należy przeprowadzać bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Należy stosować wyłącznie rozpuszczalnik zawarty w opakowaniu.

Opakowanie. 1 fiolka z proszkiem w zestawie z rozpuszczalnikiem o pojemności 2 ml (manitol (E 421), woda do wstrzykiwań) w ampułce, strzykawką jednorazowego użytku oraz dwiema igłami (w opakowaniu blisterowym) w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

IPSEN PHARMA BIOTECH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Parc d’Activités du Plateau de Signes, droite départementale n° 402, 83870 SIGNES, Francja.

Wnioskodawca.

IPSEN PHARMA.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

65, Quai Georges Gorse – 92100 Boulogne Billancourt, Francja.