Diferelin®
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Indice
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIFERELIN® (DIPHERELINE®)
Composizione:
principio attivo: triptorelina;
1 flaconcino contiene acetato di triptorelina corrispondente a 3,75 mg di triptorelina;
eccipienti: polimero di D,L-lattide-co-glicolide, mannito (E 421), carmellosa sodica, polisorbato 80;
composizione del solvente: 1 fiala contiene mannito (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica.
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: contenuto del flaconcino – polvere liofilizzata quasi bianca. Aspetto della sospensione ricostituita – sospensione omogenea di aspetto latteo.
Gruppo farmacoterapeutico.
Analoghi dell'ormone di rilascio della gonadotropina. Codice ATC L02A E04.
Proprietà farmacologiche
Meccanismo d'azione
Il triptorelina è un analogo sintetico decapeptidico dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH). Studi effettuati su esseri umani e animali hanno dimostrato che, dopo una stimolazione iniziale, l'assunzione prolungata di triptorelina inibisce la secrezione delle gonadotropine, con conseguente soppressione della funzione testicolare e ovarica.
Ulteriori studi sugli animali hanno evidenziato un ulteriore meccanismo d'azione: un effetto diretto sulle gonadi dovuto alla riduzione della sensibilità dei recettori periferici al GnRH.
Efficacia clinica e sicurezza
Carcinoma della prostata
L'amministrazione della dose giornaliera di triptorelina può inizialmente aumentare i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel sangue, determinando successivamente un aumento transitorio del testosterone («effetto flare»). Il proseguimento della terapia riduce i livelli di LH e FSH a concentrazioni tali da causare una diminuzione dei livelli di steroidi fino ai valori osservati dopo castrazione, entro 2-3 settimane dall'iniezione e per tutta la durata del trattamento.
La terapia può accentuare sintomi funzionali e oggettivi.
In diversi studi clinici randomizzati a lungo termine, condotti su pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato, è stata dimostrata la superiorità della terapia di privazione androgenica (ADT) combinata alla radioterapia (RT) rispetto alla sola RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
In uno studio randomizzato di Fase III (EORTC 22961) su 970 pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato (principalmente T2c-T4 e alcuni pazienti con carcinoma T1C–T2B con interessamento linfonodale regionale patologico) è stato valutato se la radioterapia associata a una terapia antiandrogenica a breve termine (6 mesi, n = 483) fosse non inferiore alla radioterapia con terapia antiandrogenica prolungata (3 anni, n = 487). Come agonisti del GnRH sono stati utilizzati triptorelina (62,2%) o altri agonisti del GnRH. Lo studio non ha effettuato stratificazione in base al tipo di agonista.
La mortalità globale a 5 anni è stata del 19,0% e del 15,2% rispettivamente nei gruppi di trattamento ormonale a breve e a lungo termine, con un rischio relativo pari a 1,42 (IC 95,71% = 1,79; ovvero IC 95,71% = [1,09; 1,85], p = 0,65 – per la valutazione della non inferiorità e p = 0,0082 – per la valutazione della differenza tra i gruppi secondo i risultati dello studio). La mortalità correlata al carcinoma della prostata a 5 anni è stata del 4,78% e del 3,2% rispettivamente nei gruppi di trattamento ormonale a breve e a lungo termine, con un rischio relativo pari a 1,71 (IC 95% [1,14 a 2,57], p = 0,002). La qualità di vita generale, valutata mediante il questionario QLQ–C30, non differiva in modo significativo tra i due gruppi (p = 0,37).
L'analisi dei risultati ottenuti nel sottogruppo triptorelina ha inoltre mostrato un vantaggio del trattamento prolungato rispetto a quello a breve termine in termini di mortalità globale (rischio relativo – 1,28; IC 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 e p = 0,08 rispettivamente per la valutazione della non inferiorità e per la differenza tra i gruppi di trattamento).
La base di evidenza per l'uso di questo medicinale nel trattamento del carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio si basa su dati pubblicati di studi sulla radioterapia combinata con terapia con analoghi del GnRH. Sono stati analizzati i dati clinici di cinque studi (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 e D’Amico et al., JAMA, 2008). Tutti hanno dimostrato il vantaggio della combinazione tra terapia con analogo del GnRH e radioterapia. I dati pubblicati non consentono una chiara differenziazione delle popolazioni in base all'indicazione – carcinoma prostatico localmente avanzato e carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio.
Nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, studi clinici hanno dimostrato un beneficio aggiuntivo dall'associazione di abiraterone acetato, inibitore della biosintesi degli androgeni, o enzalutamide, inibitore del recettore degli androgeni, agli analoghi del GnRH, come la triptorelina.
Sviluppo sessuale precoce centrale
L'inibizione dell'iperfunzione gonadotropa dell'ipofisi in entrambi i sessi si manifesta con l'inibizione della secrezione di estradiolo e testosterone, la riduzione del picco massimo di LH e il miglioramento dei parametri «crescita–età» e dell'età ossea.
La stimolazione gonadica iniziale può causare un lieve sanguinamento, per il quale è necessario l'uso di medrossiprogesterone o acetato di ciproterone.
Endometriosi
Un trattamento prolungato con triptorelina inibisce la secrezione di estradiolo e determina così uno «stato di quiete» dell'endometrio ectopico.
Infertilità femminile
Una terapia prolungata con triptorelina inibisce la secrezione delle gonadotropine (FSH e LH). Tale terapia consente quindi l'inibizione del picco endogeno intercorrente di ormone LH, favorendo un miglioramento della qualità della folliculogenesi e un'accelerazione del recupero follicolare.
Leiomiomi uterini
Gli studi condotti hanno evidenziato una riduzione stabile ed evidente del volume dei miomi uterini in determinati casi. Tale riduzione raggiunge il valore massimo al terzo mese di trattamento.
La terapia con triptorelina induce amenorrea nella maggior parte dei pazienti dopo il primo mese di trattamento, consentendo di correggere eventuali anemie causate da menorragia e/o metrorragia.
Carcinoma mammario
Studi clinici condotti su donne in premenopausa con carcinoma mammario ormono-sensibile allo stadio iniziale hanno previsto l'uso di triptorelina per inibire la secrezione di estradiolo dalle ovaie, dove vengono principalmente prodotti gli estrogeni. Sulla base di studi condotti su donne sane e donne con endometriosi, l'effetto della triptorelina si manifesta entro 3–4 settimane dall'applicazione.
In due studi di Fase III (SOFT e TEXT) è stata valutata la superiorità a 5 anni di una terapia mirata all'inibizione della funzione ovarica (OFS) in combinazione con tamoxifene (T) o con un inibitore dell'aromatasi (esemestane, E) in donne in premenopausa con carcinoma mammario ormono-sensibile allo stadio iniziale.
La triptorelina è stata il trattamento principale per raggiungere l'OFS (91,0% delle pazienti randomizzate nello studio SOFT e 100% nello studio TEXT). Alle restanti 9% delle donne nello studio SOFT è stata eseguita ovariectomia bilaterale o radioterapia ovarica bilaterale.
Risultati dello studio SOFT
Il disegno dello studio SOFT aveva come obiettivo rispondere alla domanda sul valore aggiunto dell'inibizione della funzione ovarica nel trattamento con tamoxifene come terapia adiuvante in donne in premenopausa con carcinoma mammario ormono-sensibile allo stadio iniziale.
Nel complesso, sono stati analizzati i dati di 3047 donne (1015 donne nel gruppo T+OFS, 1018 donne nel gruppo di monoterapia T e 1014 donne nel gruppo E+OFS).
Con una mediana di follow-up di 67 mesi (5,6 anni), il trattamento con il regime T+OFS ha ridotto in modo non significativo il rischio di sopravvivenza libera da recidiva (DFS) rispetto alla monoterapia con T (HR = 0,83; IC 95%, 0,66–1,04; p = 0,10). Il tasso calcolato di DFS a 5 anni è stato dell'86,6% (IC 95%, 84,2–88,7%) nelle donne del gruppo T+OFS rispetto all'84,7% (IC 95%, 82,2–86,9%) nel gruppo di monoterapia T.
Tuttavia, dopo aggiustamento per covariate predeterminate in un modello multivariato di Cox, le donne randomizzate al gruppo T+OFS hanno mostrato un rischio significativamente minore di evento DFS rispetto alle donne trattate con monoterapia T. La riduzione è stata del 22% (HR = 0,78; IC 95%, 0,62–0,98; p = 0,03).
Le donne trattate con il regime T+OFS hanno mostrato una riduzione leggermente inferiore del rischio di evento carcinoma mammario rispetto alle donne trattate con monoterapia T (HR = 0,81; IC 95%, 0,63–1,03; p = 0,09). Il tasso calcolato a 5 anni di intervallo libero da segni di carcinoma mammario (BCFI) è stato dell'88,4% (IC 95%, 86,1–90,3%) nelle donne trattate con regime T+OFS rispetto all'86,4% (IC 95%, 84,0–88,5%) nelle donne trattate con monoterapia T.
Tuttavia, dopo aggiustamento per covariate predeterminate in un modello multivariato di Cox, le donne randomizzate al gruppo T+OFS hanno mostrato un rischio significativamente ridotto di evento BCFI rispetto alle donne nel gruppo di monoterapia T. La riduzione del rischio è stata del 25% (HR = 0,75; IC 95%, 0,59–0,96; p = 0,02).
Il vantaggio assoluto è stato maggiore nelle donne che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante. Il tasso di DFS a 5 anni nelle donne sottoposte a chemioterapia adiuvante è stato dell'80,7% nel gruppo T+OFS e del 77,1% nel gruppo di monoterapia T (HR = 0,82; IC 95%, 0,64–1,07), con un vantaggio assoluto del 3,6% per il regime T+OFS.
In particolare, il beneficio derivante dall'aggiunta di OFS al regime terapeutico è stato evidente, in base all'analisi post hoc del tasso di DFS a 5 anni, nel sottogruppo di donne di età inferiore a 40 anni (HR = 0,74; IC 95%, 0,53, 1,03), con un vantaggio assoluto del 4,4% per il regime T+OFS rispetto alla monoterapia T.
Nello studio SOFT, nelle pazienti trattate con il regime E+OFS, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di evento DFS rispetto alle pazienti del gruppo di monoterapia T (HR = 0,68, IC 95%, 0,53–0,86). Il tasso calcolato di DFS a 5 anni è stato dell'89,0% (IC 95%, 86,8–90,9%) nelle pazienti del gruppo E+OFS rispetto al 84,7% (IC 95%, 82,2–86,9%) nel gruppo di monoterapia T.
Nelle pazienti trattate con regime E+OFS si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare carcinoma mammario rispetto alle pazienti del gruppo di monoterapia T (HR = 0,64; IC 95%, 0,49–0,83). Il tasso calcolato di BCFI a 5 anni è stato del 90,9% (IC 95%, 88,9–92,6%) nel gruppo E+OFS rispetto all'86,4% (IC 95%, 84,0–88,5%) nel gruppo di monoterapia T.
Nelle pazienti trattate con regime E+OFS si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva a distanza rispetto alle pazienti del gruppo di monoterapia T (HR = 0,71; IC 95%, 0,52–0,96). Il tasso calcolato a 5 anni di intervallo senza recidive a distanza (DRFI) è stato del 93,0% (IC 95%, 91,2–94,5%) nei soggetti trattati con regime E+OFS rispetto al 90,7% (IC 95%, 88,6–92,4%).
Il vantaggio assoluto è stato maggiore nelle donne che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante. Il tasso di DFS a 5 anni nelle donne sottoposte a chemioterapia adiuvante è stato dell'83,8% nel gruppo E+OFS e del 77,1% nel gruppo di monoterapia T (HR = 0,70, IC 95%, 0,53–0,92), con un vantaggio assoluto del 6,7% per il gruppo E+OFS.
Calcoli di DFS con il metodo di Kaplan–Meier in donne che hanno ricevuto chemioterapia precedente
| Sopravvivenza libera da recidive, chemioterapia precedente |
| Anni dal momento della randomizzazione Numero di pazienti nel gruppo a rischio |
Nello studio SOFT condotto in 3 gruppi, le donne che avevano ricevuto chemioterapia presentavano una percentuale più elevata di criteri clinici di alto rischio di recidiva: 49,3% delle donne con età < 40 anni, 56,9% delle donne con linfonodi positivi, 47,0% delle donne con tumore mammario di dimensioni > 2 cm e 33,7% con tumore di grado 3.
Risultati combinati degli studi SOFT e TEXT
L’obiettivo primario dello studio TEXT era valutare il ruolo degli inibitori dell’aromatasi (esemestano) nel trattamento con OFS rispetto al regime T+OFS in tutte le partecipanti agli studi SOFT e TEXT. In totale sono stati analizzati i dati di 4690 donne: 2346 donne nel gruppo E+OFS e 2344 donne nel gruppo T+OFS.
All’analisi con mediana di follow-up di 68 mesi (5,7 anni), il trattamento con il regime E+OFS riduceva in modo statisticamente significativo il rischio di evento DFS rispetto al regime T+OFS (HR = 0,72; IC 95%, 0,60–0,86; p = 0,0002). La stima del DFS a 5 anni era del 91,1% (IC 95%, 89,7–92,3%) nelle donne trattate con regime E+OFS, rispetto all’87,3% (IC 95%, 85,7–88,7%) nelle donne trattate con regime T+OFS.
Stima del DFS con il metodo Kaplan-Meier nei gruppi OFS+E e OFS+T
| Anni dal momento della randomizzazione Numero di pazienti nel gruppo a rischio |
Le donne trattate con la terapia E+OFS hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di insorgenza di cancro al seno rispetto alle donne trattate con la terapia T+OFS (HR = 0,66; IC 95%, 0,55–0,80; P <0,0001). L’indice stimato di BCFI a 5 anni è risultato migliore, pari al 92,8% (IC 95%, 91,6–93,9%) nelle donne con terapia E+OFS, rispetto all’88,8% (IC 95%, 87,3–90,1%) nelle donne trattate con terapia T+OFS.
Farmacocinetica.
Dopo iniezione intramuscolare del medicinale a rilascio prolungato, si osserva una fase iniziale di rilascio della sostanza attiva, seguita da un rilascio costante per 28 giorni.
Dopo iniezione intramuscolare del medicinale Diferelin® (3,75 mg) in donne con endometriosi e fibromi uterini, i livelli massimi di triptorelina nel sangue vengono raggiunti tra 2 e 6 ore dopo l’iniezione, con un valore di picco pari a 11 ng/ml. Non sono state osservate evidenze di accumulo del farmaco dopo somministrazioni mensili per sei mesi.
Le concentrazioni plasmatiche minime si sono mantenute nell’intervallo compreso tra 0,1 e 0,2 ng/ml. La biodisponibilità del medicinale a rilascio prolungato è approssimativamente del 50%.
Questi dati, osservati in pazienti con endometriosi e fibromi uterini, possono essere estrapolati anche alle pazienti con cancro al seno, poiché non si prevede che questa patologia influenzi le proprietà del medicinale nella formulazione a rilascio prolungato.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Carcinoma della prostata
Trattamento del carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato ad alto rischio, in associazione con radioterapia (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Trattamento del carcinoma prostatico localmente avanzato o metastatico.
I risultati terapeutici sono più evidenti e si verificano più frequentemente se il paziente non ha ricevuto in precedenza alcuna altra terapia ormonale.
- Pubertà precoce centrale nei bambini (nelle bambine di età inferiore a 8 anni e nei bambini di età inferiore a 10 anni).
- Endometriosi genitale ed extragenitale (stadio I–IV)
La terapia non deve essere protratta per più di 6 mesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Non è raccomandato un trattamento ripetuto con triptorelina o con un altro analogo dell'ormone liberatore di gonadotropina (GnRH).
- Infertilità femminile
Trattamento aggiuntivo in associazione con gonadotropine (gonadotropina umana menopausica (HMG), ormone follicolo-stimolante (FSH), gonadotropina corionica umana (HCG)), per la riproduzione assistita con condizioni di ovulazione artificiale al fine di fecondazione in vitro e successivo trasferimento dell'embrione (I.V.F.E.T).
- Trattamento del mioma uterino prima di un intervento chirurgico
- in caso di anemia (livello di emoglobina inferiore o uguale a 8 g/dl);
- come trattamento farmacologico ausiliario e correttivo in previsione di un intervento chirurgico, quando è necessaria una riduzione delle dimensioni del mioma: intervento endoscopico, intervento transvaginale.
La durata del trattamento è limitata a tre mesi.
- Carcinoma della mammella
Come terapia adiuvante in associazione con tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi, per il trattamento del carcinoma mammario ormono-sensibile allo stadio iniziale con alto rischio di recidiva, dopo il completamento della chemioterapia, in donne con confermato stato premenopausale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
Controindicazioni.
- Ipersensibilità al GnRH, ai suoi analoghi o a uno qualsiasi degli eccipienti indicati nella sezione «Composizione» (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
- Stato di gravidanza o allattamento.
- Nelle donne premenopausali con carcinoma della mammella: l'uso di un inibitore dell'aromatasi prima che venga raggiunta un'adeguata soppressione ovarica mediante triptorelina (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).
Misure precauzionali di sicurezza.
La sospensione per iniezione deve essere ricostituita in condizioni asettiche utilizzando esclusivamente l'ampolla contenente il solvente per iniezioni fornita.
È necessario seguire attentamente le seguenti istruzioni per la preparazione:
aspirare il solvente nella siringa fornita attraverso l'ago per la ricostituzione (20 G, senza sistema di protezione) e trasferirlo nel flaconcino contenente la polvere. Mescolare agitando delicatamente il flaconcino fino a ottenere una sospensione omogenea di colore bianco latteo. Non capovolgere il flaconcino.
È importante verificare l'assenza di agglomerati di polvere nel flaconcino. Successivamente, aspirare la sospensione ottenuta nuovamente nella siringa, senza capovolgere il flaconcino. Sostituire quindi l'ago per la ricostituzione con l'ago per iniezione (20 G, con sistema di protezione) per la somministrazione del prodotto.
Poiché il medicinale è una sospensione, l'iniezione deve essere effettuata immediatamente dopo la ricostituzione per prevenire la formazione di sedimenti.
Solo per uso monouso.
Gli aghi usati, i residui di sospensione non utilizzata e tutti gli altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Quando si utilizza triptorelina in associazione con medicinali che influenzano la secrezione delle gonadotropine ipofisarie, è necessario adottare precauzioni e un rigoroso controllo del profilo ormonale del paziente.
Poiché la terapia di privazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di triptorelina con medicinali che prolungano l'intervallo QT o che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come i farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide, ecc.) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), nonché metadone, cisapride, moxifloxacina e farmaci antipsicotici, richiede una valutazione attenta (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).
Caratteristiche di impiego.
L'uso di agonisti del GnRH in pazienti adulti può causare una riduzione della densità minerale ossea, aumentando il rischio di osteoporosi. Dati preliminari indicano che negli uomini l'uso concomitante di un bifosfonato con un agonista del GnRH può ridurre la perdita di mineralizzazione ossea. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con ulteriori fattori di rischio per l'osteoporosi (come abuso di alcol, fumo, trattamento prolungato con farmaci che riducono la densità minerale ossea, ad esempio anticonvulsivanti o corticosteroidi, predisposizione genetica all'osteoporosi, alimentazione inadeguata).
In rari casi, la terapia con agonisti del GnRH può rivelare un'adenoma gonadotropa ipofisaria precedentemente non diagnosticata. In tali pazienti può manifestarsi un'apoplessia ipofisaria, caratterizzata da cefalea improvvisa, vomito, disturbi visivi e oftalmoplegia.
Esiste un aumentato rischio di sviluppare depressione (che può essere grave) nei pazienti sottoposti a trattamento con agonisti del GnRH, in particolare triptorelina. Per tale motivo, i pazienti devono essere adeguatamente informati e trattati tempestivamente in caso di comparsa di sintomi. I pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati durante la terapia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è generalmente considerato privo di sodio.
Questo medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con anticoagulanti, a causa del rischio di ematomi nel sito di iniezione.
Negli uomini
All'inizio della terapia, la triptorelina, come altri agonisti del GnRH, determina un aumento transitorio dei livelli sierici di testosterone. Di conseguenza, nelle prime settimane di trattamento possono verificarsi singoli casi di peggioramento transitorio dei sintomi del carcinoma della prostata (peggioramento transitorio delle manifestazioni cliniche del tumore). Durante la fase iniziale del trattamento, si deve considerare la possibilità di associare un appropriato antiandrogeno per neutralizzare l'aumento iniziale del testosterone sierico e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.
Una piccola percentuale di pazienti può sperimentare un peggioramento transitorio dei sintomi del carcinoma della prostata (peggioramento della malattia tumorale) e un aumento transitorio del dolore associato al cancro (dolore da metastasi), che deve essere trattato sintomaticamente.
Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati casi isolati di compressione del midollo spinale o ostruzione dell'uretere. In caso di sviluppo di compressione del midollo spinale o alterazione della funzionalità renale, si devono applicare i metodi standard di trattamento di queste complicanze e, in casi eccezionali, si deve considerare la possibilità di una orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). Durante le prime settimane di trattamento è indicato un attento monitoraggio, specialmente nei pazienti con metastasi vertebrali, a rischio di compressione del midollo spinale e/o nei pazienti con ostruzione delle vie urinarie. Per lo stesso motivo, particolare cautela deve essere esercitata nella prescrizione del trattamento a pazienti con segni prodromici di compressione del midollo spinale.
Dopo una orchiectomia chirurgica, la triptorelina non determina ulteriore riduzione del livello di testosterone nel siero.
Una prolungata carenza di androgeni dovuta a orchiectomia bilaterale o all'uso di analoghi del GnRH aumenta il rischio di perdita di massa ossea e può portare all'osteoporosi e all'aumento del rischio di fratture ossee.
La terapia di deprivazione androgenica può causare un allungamento dell'intervallo QT.
Nei pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio corrispondenti, nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono allungare l'intervallo QT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, considerando in particolare la possibile insorgenza di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, prima di prescrivere Diferelin® (3,75 mg).
Inoltre, secondo dati epidemiologici, durante la terapia antiandrogenica possono verificarsi alterazioni del metabolismo (ad esempio alterazione della tolleranza al glucosio, steatosi epatica) o un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Sebbene dati prospettici non abbiano confermato un legame tra la terapia con analoghi del GnRH e un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari, i pazienti con alto rischio di alterazioni metaboliche e malattie cardiovascolari devono essere attentamente valutati prima dell'inizio del trattamento e devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia antiandrogenica.
A causa della prolungata carenza di androgeni, il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia. Tale rischio deve essere valutato e questi pazienti devono essere adeguatamente monitorati.
L'amministrazione di triptorelina in dosi terapeutiche inibisce il funzionamento del sistema ipofisario-gonadico. Normalmente, la funzionalità torna alla normalità dopo l'interruzione della terapia. Pertanto, i risultati dei test diagnostici sulla funzionalità del sistema ipofisario-gonadico eseguiti durante e dopo la terapia con analoghi del GnRH possono essere fuorvianti.
È possibile un aumento dell'attività della fosfatasi acida durante il periodo iniziale della terapia.
È necessario controllare regolarmente l'effetto terapeutico del trattamento. Può essere utile effettuare periodicamente misurazioni accurate dei livelli sierici di testosterone, che non devono superare 1 ng/ml, e dell'antigene prostatico specifico (PSA).
Nelle donne
Prima di prescrivere Diferelin® (3,75 mg) è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
L'uso di agonisti del GnRH comporta un significativo rischio di riduzione della densità minerale ossea, mediamente pari all'1% al mese durante un ciclo terapeutico di sei mesi. Una riduzione della densità minerale ossea del 10% aumenta il rischio di fratture ossee da 2 a 3 volte.
Attualmente non esistono informazioni specifiche riguardo a pazienti con osteoporosi diagnosticata o con fattori di rischio per l'osteoporosi (ad esempio abuso di alcol, fumo, trattamento prolungato con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi, predisposizione genetica all'osteoporosi, alimentazione inadeguata, ad esempio anoressia nervosa). Poiché la riduzione della mineralizzazione ossea può essere dannosa per queste pazienti, la decisione di prescrivere triptorelina deve essere presa individualmente. La terapia può essere iniziata solo se l'effetto positivo supera il rischio, secondo una valutazione accurata. È necessario prestare attenzione a misure aggiuntive per contrastare la riduzione della densità minerale ossea.
- Infertilità femminile
Prima di prescrivere il medicinale Diferelin® (3,75 mg) è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
La crescita dei follicoli può aumentare significativamente in pazienti suscettibili a seguito dell'uso di triptorelina in combinazione con ormoni gonadotropi, in particolare in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. Come con altri analoghi del GnRH, sono stati riportati casi di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) associata all'uso di gonadotropine in combinazione con triptorelina.
La risposta ovarica all'uso di triptorelina in combinazione con ormoni gonadotropi può variare tra pazienti che assumono la stessa dose e anche in una stessa paziente durante diversi cicli.
In pazienti con insufficienza renale ed epatica, il periodo terminale di emivita è mediamente di 7-8 ore, mentre nei soggetti sani è mediamente di 3-5 ore. Nonostante questa durata d'azione prolungata, al momento del trapianto embrionale non dovrebbe esserci più triptorelina nel sangue.
È necessario garantire un rigoroso monitoraggio medico durante l'induzione dell'ovulazione, con controlli biologici e clinici precisi e regolari: test per il livello di estrogeni nel plasma, ecografia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
In caso di risposta ovarica eccessiva, si raccomanda di interrompere il ciclo di stimolazione sospendendo l'amministrazione degli ormoni gonadotropi.
- Endometriosi e trattamento dei fibromi uterini prima di un intervento chirurgico
L'uso di un agonista del GnRH non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Particolare attenzione deve essere prestata alle adolescenti e alle giovani donne (soprattutto di età inferiore ai 16 anni), nelle quali potrebbe non essere ancora stata raggiunta la massima densità ossea.
È stato dimostrato che nei pazienti trattati con analoghi del GnRH per endometriosi, un trattamento ormonale sostitutivo aggiuntivo (assunzione giornaliera di un farmaco estrogenico e progestinico) riduce la perdita di densità minerale ossea e l'intensità dei sintomi vasomotori (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
L'uso regolare della dose raccomandata del medicinale Diferelin® (3,75 mg) determina un'amenorrea ipogonadotropa costante.
In caso di sanguinamento genitale dopo il primo mese, è necessario determinare il livello di estradiolo nel plasma. Se il valore è inferiore a 50 pg/ml, si deve effettuare un esame per escludere una possibile patologia organica.
Dopo l'interruzione della terapia, la funzionalità ovarica si ripristina e l'ovulazione avviene circa due mesi dopo l'ultima iniezione.
Durante il trattamento e per un mese dopo l'ultima iniezione, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.
Nel trattamento dei fibromi uterini, si raccomanda di eseguire regolarmente controlli sulla dimensione del fibroma. Sono stati riportati diversi casi di sanguinamento in pazienti con fibromi sottomucosi durante il trattamento con un analogo del GnRH. Generalmente, il sanguinamento si verifica tra la 6ª e la 10ª settimana di trattamento.
Poiché le mestruazioni dovrebbero cessare durante il trattamento con triptorelina, la paziente deve essere avvertita di informare il medico in caso di persistenza del ciclo mestruale normale.
- Cancro al seno
Per garantire un adeguato inibizione della funzionalità ovarica nelle donne in premenopausa, il trattamento con triptorelina deve essere iniziato almeno 6-8 settimane prima dell'inizio della terapia con un inibitore dell'aromatasi. Le iniezioni mensili di triptorelina devono essere somministrate secondo il programma e senza interruzioni per tutta la durata della terapia con inibitore dell'aromatasi.
Nelle donne in premenopausa con cancro al seno, in cui le mestruazioni si sono interrotte dopo la chemioterapia, la produzione ovarica di estrogeni può essere conservata o meno. Indipendentemente dallo stato mestruale, è necessario confermare lo stato premenopausale dopo la chemioterapia e prima dell'inizio del trattamento con triptorelina, mediante la determinazione dei livelli ematici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (FSH), in base ai valori di riferimento per donne in premenopausa, al fine di evitare un trattamento indesiderato con triptorelina in caso di sviluppo di menopausa indotta dalla chemioterapia. Dopo l'inizio del trattamento con triptorelina, è importante confermare un'adeguata soppressione della funzionalità ovarica (menopausa indotta da un analogo del gonadotropina) mediante test per FSH circolante e livelli di estradiolo, al fine di stabilire lo stato di vera postmenopausa, qualora questa sottogruppo di donne debba essere considerato per il trattamento con inibitore dell'aromatasi secondo le attuali raccomandazioni cliniche. Pertanto, la soppressione della funzionalità ovarica deve essere confermata da bassi livelli ematici di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia con inibitore dell'aromatasi. I test vengono ripetuti ogni tre mesi durante questa terapia combinata con triptorelina e inibitore dell'aromatasi.
Queste misure mirano a evitare un aumento "a rimbalzo" dei livelli di estrogeni circolanti durante la terapia con inibitore dell'aromatasi, con conseguenze per il cancro al seno. Si noti che i livelli di FSH circolante diminuiscono in risposta all'inibizione indotta da un analogo del gonadotropina della funzionalità ovarica (menopausa indotta), a differenza della menopausa naturale, in cui i livelli di FSH aumentano.
La triptorelina, quando utilizzata come terapia adiuvante in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi, è associata a un elevato rischio di osteoporosi. Sono stati riportati più casi di osteoporosi dopo l'uso di triptorelina in combinazione con inibitore dell'aromatasi rispetto a tamoxifene (39% contro 25%).
La densità minerale ossea deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con triptorelina, specialmente nelle donne con più fattori di rischio per lo sviluppo di osteoporosi. Queste pazienti devono essere attentamente monitorate e, se necessario, trattate o prevenute dall'osteoporosi.
Nelle donne in premenopausa, il trattamento del cancro al seno ormono-sensibile allo stadio precoce con triptorelina in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi deve essere effettuato dopo un'attenta valutazione individuale dei rischi e dei benefici.
Alle pazienti cui viene interrotto il trattamento con triptorelina, deve essere interrotta anche la terapia con inibitori dell'aromatasi per un mese dopo l'ultima somministrazione di triptorelina a rilascio prolungato.
Nell'uso di triptorelina in combinazione con un inibitore dell'aromatasi o con tamoxifene, il rischio di disturbi del sistema muscoloscheletrico (incluso dolore articolare e dolore muscoloscheletrico) è del 89% con inibitore dell'aromatasi e circa il 76% con tamoxifene.
Nell'uso di triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene (vedere sezione «Effetti indesiderati») è stata riportata ipertensione arteriosa come effetto indesiderato molto comune. Nelle donne in premenopausa con cancro al seno che ricevono triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene, è opportuno effettuare un monitoraggio regolare dei fattori di rischio cardiovascolare e della pressione arteriosa.
Nell'uso di triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene (vedere sezione «Effetti indesiderati») sono stati riportati iperglicemia e diabete come effetti indesiderati comuni. Nelle donne in premenopausa con cancro al seno che ricevono triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene, è opportuno effettuare un monitoraggio regolare dei fattori di rischio per il diabete con monitoraggio regolare della glicemia e, se necessario, prescrivere un'adeguata terapia antidiabetica secondo le linee guida nazionali.
La depressione si è verificata in circa il 50% delle pazienti che hanno ricevuto triptorelina in combinazione con tamoxifene o exemestane in tutti i gruppi di trattamento degli studi TEXT e SOFT, ma in meno del 5% delle pazienti la depressione è stata grave (gradi 3-4). Le pazienti devono essere informate di questo rischio e, in caso di comparsa di sintomi, deve essere prescritto un trattamento adeguato. Le pazienti con diagnosi di depressione o con storia di depressione devono essere attentamente monitorate durante il trattamento.
È inoltre necessario consultare attentamente il foglio illustrativo di exemestane e tamoxifene per le informazioni pertinenti sulla sicurezza di questi farmaci in combinazione con triptorelina.
La chemioterapia può causare amenorrea temporanea o cessazione permanente della funzionalità ovarica a causa del danno citotossico al tessuto gonadico. La conservazione dello stato premenopausale dopo la fine della chemioterapia deve essere confermata secondo le raccomandazioni cliniche mediante la determinazione della concentrazione di estradiolo e FSH nel sangue e il confronto dei valori ottenuti con quelli di riferimento per donne in premenopausa.
Popolazione pediatrica
Sviluppo sessuale precoce centrale
Prima di prescrivere triptorelina alle ragazze, è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
Il trattamento di bambini con tumori progressivi del cervello deve essere iniziato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
È necessario escludere la possibilità di pubertà precoce pseudoprecoci (tumore gonadico o surrenale, iperplasia) e di pubertà precoce indipendente dai gonadotropini (intossicazione testicolare, iperplasia ereditaria delle cellule di Leydig).
Nelle ragazze, la stimolazione iniziale delle ovaie seguita dall'introduzione di estrogeni a seguito del trattamento può causare sanguinamento vaginale di lieve o media intensità durante il primo mese.
Dopo la fine della terapia, si verifica lo sviluppo delle caratteristiche della pubertà.
Le informazioni sulla funzione riproduttiva in bambini trattati con analoghi del GnRH sono limitate. Nella maggior parte delle ragazze, il ciclo mestruale regolare si è ripresentato mediamente un anno dopo l'interruzione della terapia.
Durante il trattamento della pubertà precoce di origine centrale con agonisti del GnRH, può verificarsi una riduzione della densità minerale ossea. Tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento, si verifica un ulteriore accumulo di massa ossea e il trattamento non influenza la massa ossea massima nel tardo periodo puberale.
Dopo l'interruzione del trattamento con agonisti del GnRH, può svilupparsi uno slittamento dell'epifisi della testa del femore. Si ritiene che la bassa concentrazione di estrogeni durante il trattamento con agonisti del GnRH indebolisca la piastra epifisaria. L'accelerazione della crescita dopo la fine del trattamento porta a una riduzione della forza necessaria per causare lo slittamento epifisario.
Sono stati riportati casi di ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebri) in pazienti pediatrici in trattamento con triptorelina. I pazienti devono essere avvertiti dei segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, inclusi cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi e acufene. In caso di comparsa di ipertensione intracranica idiopatica, si deve considerare l'interruzione del trattamento con triptorelina.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Prima di prescrivere il medicinale Diferelin® (3,75 mg), in particolare prima del trattamento dell'infertilità, è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
La triptorelina non deve essere usata durante la gravidanza, poiché l'uso concomitante di agonisti del GnRH comporta un rischio teorico di aborto o malformazioni nel feto. Prima dell'inizio del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte a un accurato esame per escludere la gravidanza. Durante il trattamento e fino al ripristino delle mestruazioni, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.
Allattamento
La triptorelina è controindicata durante l'allattamento.
Fertilità
Prima di prescrivere il medicinale Diferelin® (3,75 mg), in particolare prima del trattamento dell'infertilità, è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
Non esistono prove cliniche di un rapporto causale tra l'uso di triptorelina e qualsiasi sviluppo atipico successivo di ovociti, gravidanza o esiti della gravidanza in questa categoria di pazienti.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Tuttavia, la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari può essere compromessa a causa di capogiri, sonnolenza e disturbi visivi, che sono possibili effetti indesiderati del trattamento o conseguenze della malattia di base.
Modalità e posologia
Posologia
- Cancro della prostata
Un'iniezione intramuscolare di Diferelin® (3,75 mg) ogni 4 settimane.
Durata del trattamento
Nel trattamento del carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato o localmente avanzato ad alto rischio, quando il medicinale viene utilizzato come terapia adiuvante prima e dopo la radioterapia, i dati clinici hanno dimostrato che la radioterapia seguita da una terapia antiandrogenica prolungata è più vantaggiosa rispetto alla radioterapia seguita da una terapia antiandrogenica a breve termine (vedi sezione «Farmacodinamica»).
La durata della terapia antiandrogenica raccomandata dalle linee guida mediche per i pazienti con carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato ad alto rischio sottoposti a radioterapia è di 2–3 anni.
Nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che non hanno subito castrazione chirurgica e che ricevono un agonista del GnRH, ad esempio triptorelina, e per i quali il trattamento con abiraterone acetato come inibitore della biosintesi degli androgeni o con enzalutamide come inibitore del recettore degli androgeni è indicato, la terapia con agonista del GnRH deve essere continuata.
- Pubertà precoce centrale
Il trattamento con triptorelina nei bambini deve essere effettuato sotto stretto controllo di un endocrinologo pediatrico, pediatra o endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce di origine centrale.
Bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg: metà (1/2) della dose intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni), ovvero somministrazione della metà del volume della sospensione preparata.
Bambini con peso corporeo da 20 a 30 kg: due terzi (2/3) della dose intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni), ovvero somministrazione di due terzi del volume della sospensione preparata.
Bambini con peso corporeo superiore a 30 kg: 1 dose completa intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni), ovvero somministrazione dell’intero volume della sospensione preparata.
Il trattamento deve essere interrotto al raggiungimento della maturità sessuale fisiologica sia nei ragazzi che nelle ragazze e non è raccomandato prolungare il trattamento oltre i 12–13 anni di età nelle ragazze con maturazione ossea avanzata. Per i ragazzi tali dati sono limitati. Il momento ottimale per interrompere il trattamento nei ragazzi con maturazione ossea è l’età di 13–14 anni.
- Endometriosi
Un'iniezione intramuscolare di Diferelin® (3,75 mg) ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere iniziato nei primi cinque giorni del ciclo mestruale.
La durata del trattamento dipende dal grado iniziale di gravità dell’endometriosi e dalla riduzione delle manifestazioni cliniche (funzionali e anatomiche) durante il trattamento. Il ciclo di trattamento non deve superare i 6 mesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Non è raccomandato iniziare un secondo ciclo di trattamento con triptorelina o con un altro analogo del GnRH. È stato dimostrato che nelle pazienti trattate con analoghi del GnRH per endometriosi, una terapia ormonale sostitutiva aggiuntiva (TOS), cioè l’assunzione giornaliera di un preparato estrogenico e progestinico, riduce la perdita di densità minerale ossea e l’intensità dei sintomi vasomotori. Pertanto, l’uso di una TOS aggiuntiva contemporaneamente all’analogo del GnRH deve essere attentamente valutato caso per caso e la terapia avviata solo se il beneficio supera il rischio.
- Infertilità femminile
Il consueto schema terapeutico prevede l’uso di un flaconcino di Diferelin® (3,75 mg) somministrato per via intramuscolare al secondo giorno del ciclo mestruale. La combinazione con gonadotropine deve essere iniziata dopo il raggiungimento della desensibilizzazione ipofisaria (livello plasmatico di estrogeni non superiore a 50 pg/ml), generalmente al 15° giorno dopo l’iniezione di Diferelin® (3,75 mg).
- Trattamento dell’adenomiosi uterina prima di un intervento chirurgico
Un'iniezione intramuscolare di Diferelin® (3,75 mg) ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere iniziato nei primi cinque giorni del ciclo mestruale.
La durata del trattamento è limitata a 3 mesi.
- Cancro al seno
Un'iniezione intramuscolare ogni 4 settimane in associazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi.
La terapia con triptorelina deve essere iniziata dopo il completamento della chemioterapia, immediatamente dopo la conferma dello stato di premenopausa (vedi sezione «Indicazioni particolari per l’uso»).
Il trattamento con triptorelina deve essere iniziato almeno 6–8 settimane prima dell’inizio della terapia con inibitore dell’aromatasi. Prima di iniziare il trattamento con inibitore dell’aromatasi devono essere somministrate almeno due iniezioni di triptorelina (con intervallo di 4 settimane tra un’iniezione e l’altra).
Durante il trattamento con inibitore dell’aromatasi, la terapia con triptorelina non deve essere interrotta al fine di evitare un aumento «a rimbalzo» dei livelli circolanti di estrogeni nelle donne in premenopausa.
La durata raccomandata del trattamento in caso di terapia adiuvante combinata con altra terapia ormonale non deve superare i 5 anni.
È fondamentale evitare rigorosamente iniezioni intravascolari accidentali poiché Diferelin® (3,75 mg) è una sospensione microsferica per iniezione.
ATTENZIONE! È importante che l’iniezione del medicinale a rilascio prolungato venga eseguita esattamente secondo le istruzioni riportate nel foglietto illustrativo. Ogni iniezione non riuscita, dopo la quale nel siringa rimane una quantità di medicinale superiore a quanto previsto dalle istruzioni, deve essere registrata.
LE INFORMAZIONI RIPORTATE DI SEGUITO SONO DESTINATE ESCLUSIVAMENTE AL PERSONALE SANITARIO
Istruzioni per l’uso del medicinale
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| Disinfettare preventivamente il sito di iniezione, poiché il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione. |
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| La confezione contiene 2 aghi: |
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| La presenza di bolle nella parte superiore del liofilizzato è un aspetto esteriore normale del medicinale. |
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| 2a
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| 2b
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| 2c
Importante: verificare che non ci siano agglomerati di polvere nel flaconcino (in caso di grumi, continuare a mescolare fino alla loro scomparsa). |
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| 2d
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| Per prevenire la formazione di un precipitato, effettuare immediatamente l'iniezione in un'area precedentemente disinfettata. |
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Due opzioni per l'attivazione del sistema di protezione
oppure
Gli aghi usati, eventuali residui di sospensione non utilizzata o altri rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali. |
Metodo A oppure
Metodo B
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Bambini.
Diferelin® 3,75 mg è indicato per il trattamento della pubertà precoce nei bambini (insorgenza della malattia in bambine di età inferiore agli 8 anni e in bambini di età inferiore ai 10 anni), sotto stretta supervisione di un endocrinologo pediatrico, pediatra o endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce di origine centrale.
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
Tollerabilità generale negli uomini (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Poiché i pazienti con carcinoma prostatico ormono-dipendente localmente avanzato o metastatico sono generalmente anziani e presentano altre patologie comuni in questa fascia d’età, negli studi clinici si sono verificati eventi indesiderati in oltre il 90% dei pazienti, rendendo spesso difficile stabilire una relazione di causalità.
In base all’esperienza con altri agonisti del GnRH o con la castrazione chirurgica, le reazioni avverse più comuni associate al trattamento con triptorelina sono dovute al suo effetto farmacologico previsto. Tali reazioni comprendono vampate di calore e riduzione del desiderio sessuale.
Fatta eccezione per le reazioni di tipo immunologico-allergico (raro) e per quelle nel sito di iniezione (< 5%), tutti gli effetti indesiderati noti sono correlati alle variazioni dei livelli di testosterone.
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000). La frequenza degli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione non può essere determinata ed è pertanto indicata come «non nota».
Le reazioni avverse riportate di seguito sono state considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con triptorelina. L’insorgenza della maggior parte di esse è associata alla castrazione biochimica o chirurgica.
| Classe/sistema organo |
Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Raro |
Frequenza non nota |
| Malattie infettive e parassitarie |
Nasofaringite |
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| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
Anemia |
Trombocitosi |
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| Alterazioni del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Reazione anafilattica |
Shock anafilattico |
||
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, diabete mellito, gotta, iperlipidemia, aumento dell'appetito |
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| Alterazioni psichiatriche |
Diminuzione del libido |
Depressione, perdita del libido, alterazioni dell'umore* |
Insonnia, irritabilità |
Confusione mentale, riduzione dell'attività, stato di euforia |
Ansia |
| Alterazioni del sistema nervoso |
Parestesia degli arti inferiori |
Vertigini, cefalea |
Parestesia |
Disturbi della memoria |
|
| Alterazioni del sistema endocrino |
Apoplessia ipofisaria** |
||||
| Alterazioni della vista |
Peggioramento della vista |
Alterazioni della sensibilità oculare, disturbi visivi |
|||
| Alterazioni dell'orecchio e del labirinto |
Acufene, vertigine |
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| Alterazioni cardiache |
Sensazione di palpitazioni |
Allungamento dell'intervallo QT (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») |
|||
| Alterazioni vascolari |
Flash di calore |
Ipertensione arteriosa |
Ipotensione arteriosa |
||
| Alterazioni del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea, emorragia nasale |
Ortopnea |
|||
| Alterazioni del tubo digerente |
Secchezza orale, nausea |
Dolore addominale, stipsi, diarrea, vomito |
Distensione addominale, disgeusia, meteorismo |
||
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi |
Acne, alopecia, eritema, prurito, eruzioni cutanee, orticaria |
Vesciche, porpora |
Edema angioneurotico |
|
| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena |
Dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti |
Artralgia, dolore osseo, crampi muscolari, debolezza muscolare, mialgia |
Stiffness articolare, gonfiore articolare, rigidità muscoloscheletrica, osteoartrite |
|
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
Nicturia, ritenzione urinaria |
Incontinenza urinaria |
|||
| Alterazioni degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Disfunzione erettile (inclusi disturbi dell'eiaculazione, alterazioni dell'eiaculazione) |
Dolore pelvico |
Ginecomastia, dolore al seno, atrofia testicolare, dolore testicolare |
||
| Alterazioni sistemiche e condizioni in relazione al sito di somministrazione |
Astenia |
Reazioni nel sito di iniezione (inclusi eritema, infiammazione e dolore), edema |
Torpidità, edema periferico, dolore, brividi, sonnolenza |
Dolore al petto, malessere, sintomi simil-influenzali, febbre |
Sensazione di malessere |
| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della creatinina nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'urea nel sangue, aumento della gamma-glutamiltransferasi, diminuzione del peso corporeo |
Aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue |
* Questa frequenza si basa sulla frequenza di reazioni avverse comune a tutti gli agonisti del GnRH.
** È stato riportato un caso di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale del medicinale in pazienti con adenoma ipofisario.
Il triptorelina provoca un aumento transitorio del livello di testosterone circolante durante la prima settimana dopo l’iniezione iniziale del medicinale in forma prolungata. Durante questo aumento iniziale del testosterone circolante, in alcuni pazienti (≤ 5%) può verificarsi un peggioramento dei sintomi del tumore alla prostata preesistente ("flare"), che si manifesta generalmente con sintomi urinari (< 2%) e dolore dovuto a metastasi (5%), entrambi trattabili in modo sintomatico. I sintomi sono transitori e in genere scompaiono entro 1-2 settimane.
Sono stati riportati singoli casi di peggioramento dei sintomi della malattia, ostruzione uretrale o compressione spinale dovuta a metastasi. Pertanto, i pazienti con metastasi vertebrali e/o ostruzione delle vie urinarie superiori o inferiori devono essere attentamente monitorati durante le prime settimane di terapia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).
L’uso di agonisti del GnRH nel trattamento del cancro alla prostata aumenta il rischio di perdita di massa ossea e può portare all’osteoporosi, aumentando di conseguenza il rischio di fratture ossee.
È stato osservato un aumento del livello di linfociti in pazienti sottoposti a trattamento con analoghi del GnRH. Questo linfocitosi secondaria sembra essere correlata alla castrazione indotta dal GnRH e indica il coinvolgimento degli ormoni gonadici nell’involuzione del timo.
Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con analoghi del GnRH in associazione a radioterapia, può verificarsi un numero maggiore di effetti indesiderati, in particolare a carico del tratto gastrointestinale, correlati all’uso della radioterapia.
Tollerabilità generale nelle donne (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»)
Come conseguenza della riduzione dei livelli di estrogeni, gli effetti indesiderati più comuni (osservati in oltre il 10% delle donne) sono stati cefalea, riduzione del desiderio sessuale, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore, dispareunia, dismenorrea, emorragia genitale, sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, dolore addominale, secchezza vulvovaginale, iperidrosi, vampate di calore e astenia.
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000). La frequenza degli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione non può essere determinata e pertanto è indicata come «non nota».
Le reazioni avverse elencate di seguito sono state considerate almeno possibilmente correlate alla terapia con triptorelina. La maggior parte di esse è associata alla castrazione biochimica o chirurgica.
| Classe/sistema corporeo |
Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Frequenza non nota |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilattico |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell'appetito, ritenzione idrica |
|||
| Disturbi psichiatrici |
Disturbi del sonno (incluso l'insonnia), alterazioni dell'umore, riduzione del libido |
Depressione*, agitazione |
Labilità affettiva, ansia, depressione**, disorientamento |
Confusione mentale |
| Disturbi del sistema nervoso |
Cefalea |
Vertigini |
Disgeusia, ipoestesia, perdita di coscienza, disturbi della memoria, alterazioni dell'attenzione, parastesia, tremore |
|
| Disturbi del sistema endocrino |
Apoplessia ipofisaria*** |
|||
| Disturbi della vista |
Secchezza oculare, peggioramento della vista |
Alterazioni visive |
||
| Disturbi dell'orecchio e del labirinto |
Vertigine |
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| Disturbi cardiaci |
Sensazione di palpitazioni |
|||
| Disturbi vascolari |
Ondate di calore |
Ipotensione arteriosa |
||
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea, epistassi |
|||
| Disturbi gastrointestinali |
Nausea, dolore addominale, fastidio addominale |
Distensione addominale, secchezza orale, flatulenza, stomatite ulcerosa, vomito |
Diarrea |
|
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Acne, iperidrosi, seborrea |
Alopecia, secchezza cutanea, irsutismo, onicolisi, prurito, eruzione cutanea |
Angioedema, orticaria |
|
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti |
Dolore dorsale, mialgia |
Debolezza muscolare |
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| Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Patologie delle ghiandole mammarie, dispareunia, emorragia genitale (inclusa emorragia vaginale, emorragia da sospensione), sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, secchezza vulvovaginale |
Dolore al seno |
Emorragia durante il rapporto sessuale, cistocele, alterazioni del ciclo mestruale (inclusi dismenorrea, metrorragia e menorragia), cisti ovarica, secrezione vaginale |
Amenorrea |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Astenia |
Reazioni in sede di iniezione (inclusi dolore, gonfiore, eritema e infiammazione), edema periferico |
Febbre, sensazione di malessere |
|
| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Perdita di peso |
Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, aumento della pressione arteriosa |
* Uso prolungato: questa frequenza si basa sulla frequenza di reazioni avverse comune a tutti gli agonisti del GnRH.
** Uso a breve termine: questa frequenza si basa sulla frequenza di reazioni avverse comune a tutti gli agonisti del GnRH.
*** È stato riportato un caso di apoplessia pituitaria dopo la somministrazione iniziale del medicinale in pazienti con adenoma ipofisario.
All'inizio del trattamento, durante il temporaneo aumento dei livelli ematici di estradiolo, è molto comune (≥ 10%) un peggioramento dei sintomi tipici dell'endometriosi, come dolore pelvico e dismenorrea. Tali sintomi sono di carattere transitorio e di solito si risolvono entro 1-2 settimane.
Entro un mese dalla prima iniezione, è possibile l'insorgenza di emorragia genitale, inclusa metrorragia e menorragia.
Durante il trattamento dell'infertilità con ormoni gonadotropini, può verificarsi la sindrome da iperstimolazione ovarica. Possono manifestarsi ipertrofia ovarica, dispnea, dolore pelvico e/o dolore addominale.
L'uso prolungato di analoghi del GnRH può portare a una perdita di massa ossea ed è un fattore di rischio per lo sviluppo dell'osteoporosi.
Cancro al seno
Le reazioni avverse più comuni osservate con la terapia a base di triptorelina nei primi 5 anni, in combinazione con tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi negli studi TEXT e SOFT, sono state vampate di calore, disturbi del sistema muscoloscheletrico, affaticamento, insonnia, iperidrosi, secchezza vulvovaginale e depressione.
Le reazioni avverse riportate durante il trattamento con triptorelina in combinazione con tamoxifene (N=2325) o in combinazione con exemestane (N=2318) sono riportate nella seguente tabella e classificate per frequenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000).
| Classe / sistema organi |
Molto comune |
Comune |
Non comune |
Raro |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
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| Disturbi del sistema endocrino |
Diabete mellito (intolleranza al glucosio), iperglicemia |
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| Disturbi psichici |
Insonnia, riduzione del libido, depressione |
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| Disturbi del sistema nervoso |
Ischemia cerebrale, emorragia nel sistema nervoso centrale |
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| Disturbi cardiaci |
Ischemia miocardica |
Prolungamento dell'intervallo QT |
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| Disturbi vascolari |
Flash vasomotori, ipertensione arteriosa |
Embolia |
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| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Nausea |
|||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi |
|||
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, osteoporosi |
Frattura |
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| Disturbi renali e del sistema urinario |
Incontinenza urinaria |
|||
| Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Dyspareunia, secchezza vulvovaginale |
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| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Stanchezza |
Reazioni in sede di iniezione |
Le reazioni avverse sopra indicate devono essere considerate in aggiunta alle informazioni sulle reazioni avverse al triptorelina negli uomini e nelle donne riportate nelle precedenti tabelle, al fine di fornire una descrizione completa del profilo di reazioni avverse nell'impiego del soppressore della funzione ovarica in combinazione o con exemestane o con tamoxifene.
L'osteoporosi è stata osservata con una frequenza maggiore durante il trattamento con triptorelina in combinazione con exemestane rispetto a tamoxifene (39% rispetto al 25%) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Anche i disturbi del sistema muscoloscheletrico e le fratture sono stati osservati più frequentemente nelle pazienti trattate con triptorelina in combinazione con exemestane rispetto a tamoxifene (rispettivamente 89% rispetto al 76% e 6,8% rispetto al 5,2%).
Quando triptorelina è stato utilizzato in combinazione con exemestane o con tamoxifene, è stata riportata ipertensione arteriosa come effetto indesiderato prevedibile molto frequente (rispettivamente 23% e 22%).
Durante il trattamento con triptorelina in combinazione con exemestane o con tamoxifene, sono stati osservati frequentemente episodi di iperglicemia e diabete mellito come effetti indesiderati prevedibili (iperglicemia – rispettivamente 2,6% e 3,4%; diabete mellito – 2,3% e 2,3%).
Tollerabilità generale nei bambini (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000). La frequenza delle reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing non può essere determinata, pertanto è indicata come «non nota».
| Classe/sistema corporeo |
Molto comune |
Comune |
Non comune |
Frequenza non nota |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilattico |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Obesità |
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| Disturbi psichiatrici |
Instabilità dell'umore |
Labilità affettiva, depressione, nervosismo |
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| Disturbi del sistema nervoso |
Cefalea |
Ipotensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
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| Disturbi dell'occhio |
Peggioramento della vista |
Disturbi della vista |
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| Disturbi vascolari |
Pallore e vampate di calore |
Ipotensione arteriosa |
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| Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Epistassi |
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| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Dolore addominale |
Vomito, stitichezza, nausea |
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| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Acne |
Prurito, eruzioni cutanee, orticaria |
Edema angioneurotico |
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| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore al collo |
Mialgia |
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| Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Sanguinamento vaginale (incluso sanguinamento vaginale), emorragia da sospensione, emorragia uterina, secrezioni vaginali, spotting |
Dolore al seno |
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| Disturbi generali e condizioni in rapporto al sito di somministrazione |
Reazioni nel sito di iniezione (incluso dolore nel sito di iniezione, irritazione del sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione) |
Malessere |
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| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Aumento dei livelli ematici di prolattina, aumento della pressione arteriosa |
Segnalazione degli effetti indesiderati
La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega i professionisti sanitari di segnalare eventuali reazioni avverse sospettate attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
La ricostituzione della polvere con il solvente deve essere effettuata immediatamente prima dell’iniezione. Deve essere utilizzato esclusivamente il solvente contenuto nella confezione.
Confezione. 1 flaconcino di polvere in associazione con 2 ml di solvente (mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili) in una fiala, siringa monouso e due aghi (in confezione blister), il tutto contenuto in una scatola di cartone.
Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
IPSEN PHARMA BIOTECH.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Parc d’Activités du Plateau de Signes, Route Départementale n. 402, 83870 SIGNES, Francia.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
IPSEN PHARMA.
Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
65, quai Georges Gorse – 92100 Boulogne Billancourt, Francia.