Диферелин
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ДИФЕРЕЛИН® (DIPHERELINE®)
Состав:
действующее вещество: трипторелин;
1 флакон содержит трипторелина ацетат, соответствующий 3,75 мг трипторелина;
вспомогательные вещества: D, L-лактид-гликолидный полимер, маннит (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80;
состав растворителя: 1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.
Лекарственная форма.
Порошок и растворитель для суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением.
Основные физико-химические свойства: содержимое флакона — почти белый лиофилизированный порошок. Внешний вид восстановленной суспензии — гомогенная молочная суспензия.
Фармакотерапевтическая группа.
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона. Код АТХ L02A Е04.
Фармакологические свойства.
Механизм действия
Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Исследования на людях и животных показали, что после начальной стимуляции длительный приём трипторелина препятствует секреции гонадотропинов, что приводит к последующему угнетению функции яичек и яичников.
Дальнейшие исследования на животных выявили другой механизм действия — прямое влияние на гонады вследствие снижения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.
Клиническая эффективность и безопасность
Рак предстательной железы
Введение суточной дозы трипторелина может сначала повысить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, а затем привести к повышению исходного уровня тестостерона («всплеск»). Продолжение терапии снижает уровень ЛГ и ФСГ до концентраций, вызывающих снижение уровней стероидов до показателей, наблюдаемых после кастрации, в течение 2–3 недель после инъекции и на протяжении всего периода применения препарата.
Терапия может усиливать функциональные и объективные симптомы.
В нескольких рандомизированных долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с локально-распространённым раком предстательной железы была доказана преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) по сравнению с одной ЛТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с локально-распространённым раком предстательной железы (преимущественно T2c–T4 и несколько пациентов с раком T1c–T2b с патологическим регионарным поражением лимфатических узлов) изучалось, является ли лучевая терапия на фоне краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев, n = 483) не хуже лучевой терапии на фоне длительной антиандрогенной терапии (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ использовали трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ. В исследовании не проводилась стратификация по типу агониста.
Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах краткосрочного и длительного гормонального лечения, с относительным риском, равным 1,42 (95,71% ДИ = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 — для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 — для оценки различий между группами по результатам исследования). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах краткосрочного и длительного гормонального лечения, с относительным риском, равным 1,71 (95% ДИ [1,14; 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ–C30, существенно не различалось в этих двух группах (р = 0,37).
Анализ полученных результатов в подгруппе трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным по показателю общей смертности (относительный риск — 1,28; 95,71% ДИ = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно при исследовании неменьшей эффективности по полученным результатам и для различий между группами лечения).
Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы основывается на опубликованных данных исследований лучевой терапии в сочетании с терапией аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти исследований (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 и D’Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и лучевой терапии. Опубликованные данные исследований не позволяют провести чёткую дифференциацию соответствующих популяций по показаниям — локально-распространённый рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.
У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции андрогеновых рецепторов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.
Центральное преждевременное половое созревание
Подавление гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов проявляется угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост–возраст» и костного возраста.
Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ацетата ципротерона.
Эндометриоз
Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и, таким образом, обеспечивает «покой» эктопического эндометрия.
Женское бесплодие
Длительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, терапия обеспечивает подавление интеркуррентного эндогенного пика ЛГ, позволяя повысить качество фолликулогенеза и ускорить восстановление фолликулов.
Фибромиома матки
Проведённые исследования показали стойкое и выраженное уменьшение объёма фибромиом матки в определённых случаях. Это уменьшение достигает максимального показателя к третьему месяцу лечения.
Терапия трипторелином у большинства пациенток вызывает аменорею после первого месяца терапии, что позволяет скорректировать возможную анемию, возникающую вследствие меноррагии и/или метроррагии.
Рак молочной железы
Клинические исследования, проведённые с участием женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы на ранней стадии, предусматривали применение трипторелина с целью подавления секреции эстрадиола в яичниках, где в основном производятся эстрогены. По результатам исследований, проведённых с участием здоровых женщин и женщин с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3–4 недели после применения.
В двух исследованиях фазы III (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество терапии, направленной на подавление функции яичников (OFS), в сочетании с тамоксифеном (Т) или ингибитором ароматазы (экземестаном, Е) у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы ранней стадии.
Трипторелин был основным средством лечения для достижения OFS (91,0% рандомизированных пациенток в исследовании SOFT и 100% — в исследовании TEXT). Остальным 9% женщин в исследовании SOFT была проведена двусторонняя овариэктомия или двустороннее облучение яичников.
Результаты исследования SOFT
Дизайн исследования SOFT имел целью получить ответы на вопрос о дополнительной ценности подавления функции яичников при терапии тамоксифеном как адъювантной терапии женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы ранней стадии.
В целом были проанализированы данные 3047 женщин (1015 женщин в группе Т+OFS, 1018 женщин в группе монотерапии Т и 1014 женщин в группе Е+OFS).
При медиане периода последующего наблюдения, составлявшей 67 месяцев (5,6 года), лечение по режиму Т+OFS несущественно снизило риск безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с монотерапией Т (HR = 0,83; 95% ДИ, 0,66–1,04; p = 0,10). Расчётный 5-летний показатель DFS составил 86,6% (95% ДИ, 84,2–88,7%) у женщин в группе Т+OFS по сравнению с 84,7% (95% ДИ, 82,2–86,9%) у женщин в группе монотерапии Т.
Однако после коррекции на заранее заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно меньший риск события DFS по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т. Снижение составило 22% (HR = 0,78; 95% ДИ, 0,62–0,98; p = 0,03).
Женщины, которым назначили лечение по режиму Т+OFS, имели незначительно сниженный риск события, связанного с раком молочной железы, по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т (HR = 0,81; 95% ДИ, 0,63–1,03; p = 0,09). Расчётный 5-летний интервал без признаков рака молочной железы (BCFI) составил 88,4% (95% ДИ, 86,1–90,3%) у женщин, получавших лечение по режиму Т+OFS, по сравнению с 86,4% (95% ДИ, 84,0–88,5%) у женщин, получавших монотерапию Т.
Однако после коррекции на заранее заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно сниженный риск события BCFI по сравнению с женщинами в группе монотерапии Т. Снижение риска составило 25% (HR = 0,75; 95% ДИ, 0,59–0,96; p = 0,02).
Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 80,7% в группе Т+OFS и 77,1% в группе монотерапии Т (HR = 0,82; 95% ДИ, 0,64–1,07), при этом абсолютное преимущество составило 3,6% для режима Т+OFS.
В частности, польза от добавления OFS к схеме лечения была очевидной по 5-летнему показателю DFS по результатам анализа post hoc в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет (HR = 0,74; 95% ДИ, 0,53–1,03) с абсолютным преимуществом на уровне 4,4% для режима Т+OFS по сравнению с режимом монотерапии Т.
В исследовании SOFT у пациенток, которым назначили режим Е+OFS, статистически достоверно снижался риск события DFS по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,68, 95% ДИ, 0,53–0,86). Расчётный 5-летний показатель DFS составил 89,0% (95% ДИ, 86,8–90,9%) у пациенток группы Е+OFS по сравнению с 84,7% (95% ДИ, 82,2–86,9%) у пациенток группы монотерапии Т.
У пациенток, которым назначили режим Е+OFS, наблюдалось статистически достоверное снижение риска развития рака молочной железы по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,64; 95% ДИ, 0,49–0,83). Расчётный 5-летний показатель BCFI составил 90,9% (95% ДИ, 88,9–92,6%) у пациенток группы Е+OFS по сравнению с 86,4% (95% ДИ, 84,0–88,5%) у пациенток, которым назначили монотерапию Т.
У пациенток, которым назначили режим Е+OFS, отмечали статистически достоверное снижение риска отдалённого рецидива по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,71; 95% ДИ, 0,52–0,96). Расчётный 5-летний интервал без отдалённых рецидивов (DRFI) составил 93,0% (95% ДИ, 91,2–94,5%) у субъектов, которым назначили режим Е+OFS, по сравнению с 90,7% (95% ДИ, 88,6–92,4%).
Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 83,8% в группе Е+OFS и 77,1% в группе монотерапии Т (HR = 0,70, 95% ДИ, 0,53–0,92) с абсолютным преимуществом 6,7% для группы Е+OFS.
Расчёты DFS методом Каплана–Мейера у женщин, получавших предыдущую химиотерапию
| Безрецидивная выживаемость, предыдущая химиотерапия |
| Количество лет с момента рандомизации Количество пациентов в группе риска |
В исследовании SOFT, проводившемся в трёх группах, у женщин, получавших химиотерапию, была более высокая доля клинических критериев высокого риска рецидива: 49,3% женщин в возрасте < 40 лет, 56,9% женщин с поражёнными лимфатическими узлами, 47,0% женщин с размером опухоли молочной железы > 2 см и 33,7% с опухолью III степени.
Совокупные результаты исследований SOFT и TEXT
Основной целью исследования TEXT было оценить роль ингибиторов ароматазы (экземестана) в терапии с OFS по сравнению с режимом Т+OFS у всех участниц исследований SOFT и TEXT. В общей сложности было проанализировано данные 4690 женщин: 2346 женщин в группе Э+OFS и 2344 женщины в группе Т+OFS.
На момент достижения медианы последующего наблюдения (68 месяцев, 5,7 лет) лечение по режиму Э+OFS статистически значимо снижало риск события по показателю БСВ по сравнению с режимом Т+OFS (HR = 0,72; ДИ 95%, 0,60–0,86; p = 0,0002). Расчётный 5-летний показатель БСВ составил 91,1% (ДИ 95%, 89,7–92,3%) у женщин, получавших режим Э+OFS, по сравнению с 87,3% (ДИ 95%, 85,7–88,7%) у женщин, получавших режим Т+OFS.
Расчёты показателя БСВ методом Каплана–Мейера в группах OFS+Э и OFS+Т
| Количество лет с момента рандомизации Количество пациентов в группе риска |
Женщинам, которым назначали режим E+OFS, наблюдалось статистически достоверное снижение риска развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, которым назначали режим T+OFS (HR = 0,66; 95% ДИ, 0,55–0,80; P <0,0001). Расчётный 5-летний показатель BCFI улучшился до 92,8% (95% ДИ, 91,6–93,9%) у женщин с режимом E+OFS по сравнению с 88,8% (95% ДИ, 87,3–90,1%) у женщин, которым назначали режим T+OFS.
Фармакокинетика.
После внутримышечной инъекции препарата с пролонгированным высвобождением наблюдается начальная фаза высвобождения активного вещества, за которой следует обычное высвобождение в течение 28 дней.
После внутримышечной инъекции лекарственного средства Диферелин® (3,75 мг) у женщин с эндометриозом и миомой матки максимальные уровни трипторелина в крови достигаются в интервале от 2 до 6 часов после инъекции, а пиковое значение составляет 11 нг/мл. Доказательств накопления препарата после ежемесячных инъекций в течение шести месяцев получено не было.
Минимальные концентрации в плазме сохранялись в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл. Биодоступность препарата с замедлённым высвобождением составляет приблизительно 50%.
Эти данные, полученные у пациенток с эндометриозом и миомой матки, можно экстраполировать и на пациенток с раком молочной железы, поскольку не ожидается, что данное заболевание будет оказывать влияние на свойства этого лекарственного средства в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
Клинические характеристики.
Показания.
- Рак предстательной железы
Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы в сочетании с лучевой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).
Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы.
Благоприятный терапевтический эффект проявляется более выражено и чаще наблюдается у пациентов, ранее не получавших никакой другой гормональной терапии.
- Центральное преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).
- Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I–IV)
Лечение не проводить дольше 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Повторный курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) не рекомендуется.
- Женское бесплодие
Дополнительное лечение в сочетании с гонадотропинами (менопаузальный гонадотропин человека (МГЧ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)) для искусственного воссоздания условий овуляции с целью оплодотворения in vitro и последующей трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T).
- Лечение миомы матки перед хирургическим вмешательством
- при наличии анемии (уровень гемоглобина ниже или равен 8 г/дл);
- как вспомогательное и корригирующее лекарственное средство при хирургическом лечении в случае необходимости уменьшения размера миомы: эндоскопическая операция, трансвагинальная операция.
Длительность лечения ограничивается тремя месяцами.
- Рак молочной железы
В качестве адъювантной терапии в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы для лечения гормонозависимого рака молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива после завершения химиотерапии у женщин с подтвержденным статусом пременопаузы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к ГнРГ, его аналогам или к любым вспомогательным веществам этого лекарственного средства, указанным в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»).
- Период беременности или лактации.
- Женщинам в пременопаузе, больным раком молочной железы: применение ингибитора ароматазы до достижения адекватного подавления функции яичников под действием трипторелина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Особые меры безопасности.
Суспензию для инъекций следует растворять в асептических условиях только с применением ампулы с растворителем для инъекций.
Необходимо строго соблюдать следующие инструкции по приготовлению:
растворитель набрать в предоставленный шприц через иглу для растворения (20 G, без системы защиты) и перенести во флакон с порошком. Растворять, осторожно встряхивая флакон, до получения однородной суспензии молочного цвета. Флакон не переворачивать.
Важно проверить отсутствие агломератов порошка во флаконе. После этого полученную суспензию набрать обратно в шприц, не переворачивая флакон. Затем заменить иглу для растворения на иглу для инъекций (20 G, с системой защиты) для введения препарата.
Поскольку лекарственное средство имеет форму суспензии, инъекцию следует проводить немедленно после растворения, чтобы предотвратить образование осадка.
Только для однократного применения.
Использованные иглы, остатки неиспользованной суспензии или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При применении трипторелина с лекарственными средствами, влияющими на секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать осторожность, а также рекомендуется тщательный контроль гормонального уровня у пациента.
Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение трипторелина с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, дизопирамид и др.) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения.
Применение агонистов ГнРГ у взрослых пациентов может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани, что повышает риск развития остеопороза. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфонатов вместе с агонистом ГнРГ может уменьшить потерю минерализации костей. Особое внимание следует уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточное питание).
В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не диагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может развиться апоплексия гипофиза, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.
Существует повышенный риск развития депрессии (в том числе тяжелой) у пациентов, получающих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. В связи с этим пациентов необходимо соответствующим образом информировать и обеспечить надлежащим лечением при появлении симптомов. Пациенты, страдающие депрессией, требуют тщательного наблюдения в течение терапии.
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом препарат считается свободным от натрия.
С осторожностью следует назначать данный лекарственный препарат пациентам, получающим антикоагулянты, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции.
У мужчин
В начале терапии трипторелином, как и другими агонистами ГнРГ, происходит временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате в течение первых недель лечения возможны отдельные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы (транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли). На начальном этапе лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и предотвращения ухудшения клинических симптомов.
Незначительное количество пациентов может испытывать временное ухудшение симптомов рака предстательной железы (обострение опухоли) и временное усиление связанной с раком боли (боли при метастатическом поражении), которые подлежат симптоматическому лечению.
Как и при применении других агонистов ГнРГ, отмечались отдельные случаи развития компрессии спинного мозга или обструкции мочеточника. При развитии компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в экстренных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, имеющих риск развития компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По этой же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентам с продромальными признаками компрессии спинного мозга.
После проведения хирургической кастрации трипторелин в дальнейшем не вызывает снижения уровня тестостерона в сыворотке крови.
Длительная недостаточность андрогенов вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к развитию остеопороза, а также повышает риск переломов костей.
Андроген-депривающая терапия может вызывать удлинение интервала QT.
Врачам следует оценить соотношение пользы и риска, включая потенциальную возможность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», перед назначением Диферелина® (3,75 мг) пациентам с анамнезом удлинения интервала QT или соответствующими факторами риска, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Кроме того, согласно эпидемиологическим данным, во время антиандрогенной терапии у пациентов возможны нарушения обмена веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе, жировая инфильтрация печени) или повышенный риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышенной летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и должны находиться под надлежащим наблюдением в течение антиандрогенной терапии.
В связи с длительной недостаточностью андрогенов лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Данный риск необходимо оценить, и за состоянием таких пациентов следует тщательно наблюдать.
Введение трипторелина в терапевтических дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, её нормальное функционирование восстанавливается после прекращения терапии. Поэтому результаты диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время терапии аналогами ГнРГ и после её прекращения, могут быть ложными.
Возможно повышение активности кислой фосфатазы в начальный период терапии.
Необходимо регулярно проверять терапевтический эффект лечения. Полезным может быть периодическое исследование уровней сывороточного тестостерона с помощью точного метода, поскольку его показатель не должен превышать 1 нг/мл, а также уровня простатического специфического антигена (ПСА).
У женщин
Перед назначением Диферелина® (3,75 мг) необходимо убедиться, что пациентка не беременна.
При использовании агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани — в среднем на 1% в месяц в течение шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск переломов костей в 2–3 раза.
На данный момент отсутствует конкретная информация по пациенткам с диагностированным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточное питание, например, нервная анорексия). Поскольку снижение минерализации костей может быть вредным для таких пациенток, решение о назначении трипторелина следует принимать индивидуально. Терапию можно начинать только в том случае, если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке. Необходимо обратить внимание на дополнительные меры для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.
- Женское бесплодие
Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг) необходимо убедиться, что пациентка не беременна.
Восстановление фолликулов может значительно увеличиться при введении трипторелина вместе с гонадотропными гормонами у предрасположенных к этому пациенток, особенно у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Как и при применении других аналогов ГнРГ, отмечалось развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), связанного с применением гонадотропинов вместе с трипторелином.
Реакция яичников на применение трипторелина вместе с гонадотропными гормонами может различаться у разных пациенток, получающих одинаковую дозу, и в некоторых случаях у одной и той же пациентки в разные циклы.
У пациенток с почечной и печеночной недостаточностью конечный период полувыведения в среднем составляет 7–8 часов, тогда как у здоровых женщин он составляет в среднем 3–5 часов. Несмотря на такую продолжительность действия, трипторелина уже не должно быть в крови на момент пересадки эмбриона.
Необходимо обеспечение тщательного медицинского наблюдения при индукции овуляции с проведением точного и регулярного биологического и клинического контроля: тесты на уровень эстрогенов в плазме крови, УЗИ (см. раздел «Побочные реакции»).
При чрезмерной реакции яичников рекомендуется прервать цикл стимуляции путем прекращения введения гонадотропных гормонов.
- Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед хирургическим вмешательством
Применение агониста ГнРГ не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет. Особое внимание следует уделять подросткам и молодым женщинам (особенно в возрасте до 16 лет), у которых, возможно, не достигнута максимальная плотность костной ткани.
Было показано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).
Регулярное применение рекомендованной дозы лекарственного средства Диферелин® (3,75 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.
При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо определить уровень эстрадиола в плазме крови. Если показатель составляет менее 50 пг/мл, следует провести обследование на возможное органическое поражение.
После прекращения терапии функция яичников восстанавливается, и овуляция происходит примерно через 2 месяца после введения последней инъекции.
Во время прохождения курса терапии и в течение 1 месяца после введения последней инъекции необходимо применять негормональные методы контрацепции.
При лечении маточных фиброидов рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброида. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечения у пациенток с подслизистыми фиброидами при лечении аналогом ГнРГ. Как правило, кровотечение возникает на 6–10-й неделе от начала лечения.
Поскольку менструация в период лечения трипторелином должна прекратиться, пациентку следует предупредить о необходимости сообщить своему врачу в случае продолжения обычного менструального цикла.
- Рак молочной железы
Для обеспечения адекватного подавления функции яичников у женщин в пременопаузе лечение трипторелином назначают не менее чем за 6–8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Ежемесячные инъекции трипторелина следует проводить по графику и без перерывов в течение всего периода терапии ингибитором ароматазы.
У женщин в пременопаузе, у которых диагностирован рак молочной железы и у которых после химиотерапии прекратились менструации, выработка яичниками эстрогена может сохраняться или не сохраняться. Независимо от менструального статуса, необходимо подтвердить статус пременопаузы после химиотерапии и до начала терапии трипторелином по уровню концентрации эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в соответствии с референсными значениями для женщин в пременопаузе с целью избежания нежелательного лечения трипторелином при развитии менопаузы на фоне химиотерапии. После начала лечения трипторелином важно подтвердить адекватное подавление функции яичников (менопаузу, индуцированную аналогом гонадотропина) путем проведения тестов на циркулирующий ФСГ и тестов на уровень эстрадиола с целью установления статуса истинной постменопаузы, если эта подгруппа женщин рассматривается для лечения ингибитором ароматазы в соответствии с текущими рекомендациями клинической практики. Соответственно, подавление функции яичников должно подтверждаться низкими концентрациями ФСГ и эстрадиола в крови до начала лечения ингибитором ароматазы. Тесты повторяют каждые три месяца в течение комбинированной терапии трипторелином и ингибитором ароматазы.
Эти меры направлены на предотвращение «рикошетного» повышения уровней циркулирующего эстрогена на фоне терапии ингибитором ароматазы с соответствующими последствиями для рака молочной железы. Следует отметить, что уровни циркулирующего ФСГ снижаются в ответ на индуцированное аналогом гонадотропина подавление функции яичников (индуцированную менопаузу), в отличие от естественной менопаузы, при которой уровни ФСГ повышаются.
Трипторелин при его применении в качестве адъювантной терапии в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связан с высоким риском остеопороза. О случаях остеопороза чаще сообщали после применения трипторелина в сочетании с ингибитором ароматазы, чем в сочетании с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%).
Плотность костной массы следует оценивать до начала терапии трипторелином, особенно у женщин с несколькими факторами риска развития остеопороза. Необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния этих пациенток, а при необходимости — лечение или профилактику остеопороза.
У женщин в пременопаузе лечение гормонозависимого рака молочной железы ранней стадии трипторелином в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы следует проводить после тщательной индивидуальной оценки рисков и преимуществ.
Пациенткам, которым отменено лечение трипторелином, также следует отменить терапию ингибиторами ароматазы в течение 1 месяца после последнего применения трипторелина с пролонгированным высвобождением.
При применении трипторелина в сочетании или с ингибитором ароматазы, или с тамоксифеном риск развития нарушений со стороны скелетно-мышечной системы (включая боль в суставах и скелетно-мышечную боль) составляет 89% на фоне ингибитора ароматазы и около 76% на фоне тамоксифена.
При применении трипторелина в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали об артериальной гипертензии как о предсказуемом побочном явлении, возникающем очень часто. У женщин в пременопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска сердечно-сосудистых нарушений и артериального давления.
При применении трипторелина в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали о гипергликемии и диабете как о предсказуемом побочном явлении, возникающем часто. У женщин в пременопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска диабета с регулярным контролем глюкозы крови, а при необходимости — назначить соответствующую противодиабетическую терапию в соответствии с национальными рекомендациями.
Депрессия возникала примерно у 50% пациенток, получавших трипторелин в сочетании или с тамоксифеном, или с экземестаном, во всех группах лечения исследований TEXT и SOFT, однако менее чем у 5% пациенток депрессия была тяжелой (3–4 степени). Пациенток следует проинформировать об этом, а при появлении симптомов — назначить соответствующее лечение. Пациентки с диагностированной депрессией или с депрессией в анамнезе во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением.
Также следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению экземестана и тамоксифена по соответствующей информации о безопасности применения этих средств в сочетании с трипторелином.
Химиотерапия может вызывать временную аменорею или постоянное прекращение функции яичников вследствие цитотоксического поражения гонадной ткани. Сохранение статуса пременопаузы после завершения химиотерапии следует подтвердить в соответствии с клиническими рекомендациями путем определения концентрации эстрадиола и ФСГ в крови и сравнения полученных значений с референсными для женщин в пременопаузе.
Педиатрическая популяция
Центральное преждевременное половое созревание
Перед назначением трипторелина девочкам необходимо убедиться, что пациентка не беременна.
Лечение детей с прогрессирующими опухолями головного мозга следует начинать после тщательной оценки риска и пользы от терапии.
Необходимо исключить возможность псевдопременопаузального полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечников, а также гиперплазия) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).
У девочек начальная гонадная стимуляция яичников с последующим введением эстрогена в результате лечения может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.
После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.
Информация о состоянии репродуктивной функции у детей, проходивших лечение аналогами ГнРГ, ограничена. У большинства девочек регулярный менструальный цикл начинался в среднем через год после прекращения терапии.
Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.
После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться смещение эпифиза головки бедра. Предполагается, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к снижению прочности, необходимой для смещения эпифиза.
Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая тяжелую или рецидивирующую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. При возникновении идиопатической внутричерепной гипертензии следует рассмотреть вопрос о прекращении приема трипторелина.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг), особенно перед лечением бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна.
Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или врожденных пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.
Кормление грудью
Трипторелин противопоказан к применению в период кормления грудью.
Фертильность
Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг), особенно перед лечением бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна.
Нет клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и любым последующим атипичным развитием ооцитов, беременности или её последствий у этой категории пациенток.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами терапии или результатом основного заболевания.
Способ применения и дозы.
Дозы
- Рак предстательной железы
Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели.
Продолжительность лечения
При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространённого гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют в качестве сопутствующей терапии и после лучевой терапии, клинические данные продемонстрировали, что лучевая терапия в сочетании с последующей длительной антиандрогенной терапией является более предпочтительной, чем лучевая терапия с последующей краткосрочной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).
Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими руководствами для пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространённым раком предстательной железы, проходящих лучевую терапию, составляет 2–3 года.
Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом в качестве ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамидом в качестве ингибитора функции андрогеновых рецепторов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.
- Центральное преждевременное половое созревание
Лечение детей трипторелином должно проводиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога, имеющего опыт лечения центрального преждевременного полового созревания.
Дети с массой тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение половины объёма приготовленной суспензии.
Дети с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение двух третей объёма приготовленной суспензии.
Дети с массой тела более 30 кг: 1 доза внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение полного объёма приготовленной суспензии.
Лечение следует прекратить при достижении физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек, и не рекомендуется продолжать лечение девочек старше 12–13 лет с окостенением. Что касается мальчиков, такие данные ограничены. Оптимальное время для прекращения лечения мальчиков с окостенением — достижение ими возраста 13–14 лет.
- Эндометриоз
Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели.
Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.
Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) в ходе лечения. Курс лечения не должен превышать 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Не рекомендуется начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ. Показано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), то есть ежедневный приём эстрогенового и прогестагенного препаратов, уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Следовательно, применение дополнительной ЗГТ одновременно с аналогом ГнРГ следует рассматривать в каждом отдельном случае и начинать терапию только в том случае, если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведённой оценке.
- Женское бесплодие
Обычная терапевтическая схема основывается на применении одного флакона Диферелин® (3,75 мг), который вводят внутримышечно на второй день менструального цикла. Сочетание с гонадотропинами следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень эстрогена в плазме не превышает 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелин® (3,75 мг).
- Лечение миомы матки перед хирургическим вмешательством
Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели.
Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.
Продолжительность лечения ограничивается 3 месяцами.
- Рак молочной железы
Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недели в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы.
Терапию трипторелином начинают после завершения химиотерапии, сразу после подтверждения статуса пременопаузы (см. раздел «Особенности применения»).
Лечение трипторелином обязательно начинают не менее чем за 6–8 недель до начала лечения ингибитором ароматазы. Перед началом лечения ингибитором ароматазы необходимо провести не менее двух инъекций трипторелина (с интервалом 4 недели между инъекциями).
Во время лечения ингибитором ароматазы терапию трипторелином прерывать нельзя с целью предотвращения «рикошетного» повышения уровней циркулирующих эстрогенов у женщин в пременопаузе.
Рекомендуемая продолжительность лечения при адъювантной терапии в сочетании с другой гормональной терапией составляет не более 5 лет.
Следует строго избегать случайных внутрисосудистых инъекций, поскольку Диферелин® (3,75 мг) представляет собой микросферическую суспензию для инъекций.
ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства с пролонгированным высвобождением была выполнена точно в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остаётся лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать.
НИЖЕПРИВЕДЁННАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Инструкция по использованию лекарственного средства
|
|||||||
| Заранее продезинфицировать место инъекции, поскольку лекарственное средство после разведения вводится немедленно. |
|||||||
|
|||||||
| Коробка содержит 2 иглы: |
|||||||
|
|||||||
|
|||||||
| Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным внешним видом лекарственного средства. |
|||||||
| 2а
|
|||||||
| 2б
|
|||||||
| 2в
Важно: убедиться в отсутствии агломератов порошка во флаконе (при наличии комочков порошка продолжать перемешивать до их исчезновения). |
|||||||
| 2г
|
|||||||
|
|||||||
| Для предотвращения образования осадка необходимо немедленно выполнить инъекцию в предварительно продезинфицированное место. |
|||||||
|
|||||||
Два варианта активации защитной системы
или
Использованные иглы, остатки неиспользованной суспензии или другие отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями. |
Метод А или
Метод Б
|
||||||
Дети.
Диферелин® 3,75 мг предназначен для лечения преждевременного полового созревания у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет) под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения центрального преждевременного полового созревания.
Передозировка.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение.
Побочные реакции.
Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)
Поскольку пациенты с локально-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы, как правило, являются пожилыми людьми и имеют сопутствующие заболевания, характерные для этой возрастной группы, у более чем 90 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления, и зачастую было сложно установить причинно-следственные связи.
С учетом данных о лечении другими агонистами ГнРГ или хирургической кастрации, наиболее частые побочные реакции, связанные с терапией трипторелином, являются следствием его ожидаемого фармакологического действия. К ним относятся приливы и снижение либидо.
За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5 %), все известные побочные явления связаны с изменениями уровней тестостерона.
Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому она указывается как «неизвестная».
Нижеуказанные побочные реакции рассматривались как, по меньшей мере, возможно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из них связано с биохимической или хирургической кастрацией.
| Класс / система органов |
Очень часто |
Часто |
Не часто |
Редко |
Частота неизвестна |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
Назофарингит |
||||
| Поражения со стороны крови и лимфатической системы |
Анемия |
Тромбоцитоз |
|||
| Поражения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
Анафилактическая реакция |
Анафилактический шок |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания |
Анорексия, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, повышенный аппетит |
||||
| Психические нарушения |
Снижение либидо |
Депрессия, потеря либидо, изменения настроения* |
Бессонница, раздражительность |
Спутанность сознания, снижение активности, состояние эйфории |
Тревожность |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Парестезия нижних конечностей |
Головокружение, головная боль |
Парестезия |
Нарушение памяти |
|
| Нарушения со стороны эндокринной системы |
Апоплексия гипофиза** |
||||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Ухудшение зрения |
Нарушение чувствительности глаз, нарушение зрения |
|||
| Нарушения со стороны органов слуха и равновесия |
Шум в ушах, вертиго |
||||
| Нарушения со стороны сердца |
Ощущение сердцебиения |
Удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
|||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы |
Артериальная гипертензия |
Артериальная гипотензия |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка, носовое кровотечение |
Ортопноэ |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Сухость во рту, тошнота |
Боль в животе, запор, диарея, рвота |
Вздутие живота, дисгевзия, метеоризм |
||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Гипергидроз |
Акне, алопеция, эритема, зуд, сыпь, крапивница |
Пузыри, пурпура |
Ангионевротический отек |
|
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Боль в спине |
Боль в скелетно-мышечной системе, боль в конечностях |
Артралгия, боль в костях, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия |
Скованность в суставах, отек суставов, костно-мышечная скованность, остеоартрит |
|
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Никтурия, задержка мочеиспускания |
Недержание мочи |
|||
| Со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Эректильная дисфункция (включая нарушение эякуляции, расстройство эякуляции) |
Тазовая боль |
Гинекомастия, боль в груди, атрофия яичек, боль в яичках |
||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Астения |
Реакции в месте инъекции (включая эритему, воспаление и боль), отек |
Вялость, периферический отек, боль, озноб, сонливость |
Боль в груди, дистазия, гриппоподобное заболевание, лихорадка |
Ощущение недомогания |
| Лабораторные и инструментальные данные |
Увеличение массы тела |
Повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, снижение массы тела |
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови |
* Эта частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.
** Сообщалось о случаях апоплексии гипофиза после начального введения препарата пациентам с аденомой гипофиза.
Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции препарата в пролонгированной форме. В период начального повышения уровня циркулирующего тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), которое обычно проявляется симптомами со стороны мочевыводящих путей (< 2%) и болями при метастатическом поражении (5%), которые поддаются симптоматическому лечению. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через 1–2 недели.
Зарегистрированы отдельные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастазов. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также увеличивает риск переломов костей.
Было зарегистрировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, получавших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, по-видимому, связан с кастрацией, вызванной ГнРГ, и свидетельствует об участии гонадальных гормонов в инволюции тимуса.
У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ в сочетании с лучевой терапией, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением радиотерапии.
Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)
Как следствие снижения уровня эстрогенов, наиболее частыми побочными эффектами (ожидаемыми более чем у 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы и астения.
Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому она указывается как «неизвестная».
Ниже перечисленные побочные реакции рассматривались как, по меньшей мере, возможно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из них связано с биохимической или хирургической кастрацией.
| Класс / система органов |
Очень часто |
Часто |
Не часто |
Частота неизвестна |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
Анафилактический шок |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания |
Снижение аппетита, задержка жидкости |
|||
| Нарушения со стороны психики |
Расстройства сна (включая бессонницу), изменения настроения, снижение либидо |
Депрессия*, раздражительность |
Аффективная лабильность, тревожность, депрессия**, дезориентация |
Спутанность сознания |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль |
Головокружение |
Дисгевзия, гипестезия, обморок, расстройства памяти, нарушения внимания, парестезия, тремор |
|
| Нарушения со стороны эндокринной системы |
Апоплексия гипофиза*** |
|||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Сухость глаз, ухудшение зрения |
Нарушение зрения |
||
| Нарушения со стороны органов слуха и равновесия |
Вертиго |
|||
| Нарушения со стороны сердца |
Ощущение сердцебиения |
|||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы жара |
Артериальная гипертензия |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка, носовое кровотечение |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота, боль в животе, дискомфорт в животе |
Вздутие живота, сухость во рту, метеоризм, язвенный стоматит, рвота |
Диарея |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Акне, гипергидроз, себорея |
Алопеция, сухость кожи, гирсутизм, онихолизис, зуд, сыпь |
Ангионевротический отек, крапивница |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях |
Боль в спине, миалгия |
Мышечная слабость |
|
| Со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Патологии молочных желез, диспареуния, генитальное кровотечение (включая вагинальное кровотечение, кровотечение отмены), синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, вульвовагинальная сухость |
Боль в груди |
Кровотечение при половом акте, цистоцеле, нарушения менструального цикла (включая дисменорею, метроррагию и меноррагию), киста яичника, выделения из влагалища |
Аменорея |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Астения |
Реакции в месте инъекции (включая боль, отек, эритему и воспаление), периферический отек |
Лихорадка, ощущение недомогания |
|
| Лабораторные и инструментальные данные |
Увеличение массы тела |
Снижение массы тела |
Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение артериального давления |
* Длительное применение: данная частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.
** Кратковременное применение: данная частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.
*** Сообщалось о случаях апоплексии гипофиза после начального введения препарата пациентам с аденомой гипофиза.
В начале лечения, во время временного повышения уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥ 10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности, тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы носят временный характер и обычно исчезают через 1–2 недели.
В течение одного месяца после введения первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метроррагию и меноррагию.
При лечении бесплодия с применением гонадотропных гормонов возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться гипертрофия яичников, одышка, тазовые боли и/или боли в животе.
Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска развития остеопороза.
Рак молочной железы
Наиболее частыми побочными реакциями при терапии трипторелином в течение 5 лет в комбинации либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были приливы, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, утомляемость, бессонница, гипергидроз, вульвовагинальная сухость и депрессия.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении трипторелина в комбинации с тамоксифеном (N=2325) или в комбинации с экземестаном (N=2318), представлены в следующей таблице и классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
| Класс / система органов |
Очень часто |
Часто |
Не часто |
Редко |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
|||
| Нарушения со стороны эндокринной системы |
Сахарный диабет (непереносимость глюкозы), гипергликемия |
|||
| Нарушения со стороны психики |
Бессонница, снижение либидо, депрессия |
|||
| Нарушения со стороны нервной системы |
Церебральная ишемия, кровоизлияние в центральную нервную систему |
|||
| Нарушения со стороны сердца |
Ишемия миокарда |
Удлинение интервала QT |
||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы, артериальная гипертензия |
Эмболия |
||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота |
|||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Гипергидроз |
|||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, остеопороз |
Перелом |
||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы |
Недержание мочи |
|||
| Со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Диспареуния, вульвовагинальная сухость |
|||
| Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Утомление |
Реакции в месте инъекции |
Указанные выше побочные реакции следует учитывать дополнительно к информации о побочных реакциях трипторелина у мужчин и женщин в предыдущих таблицах для полного описания профиля побочных реакций при применении супрессора функции яичников в комбинации либо с экземестаном, либо с тамоксифеном.
Остеопороз наблюдали с более высокой частотой при применении трипторелина с экземестаном, чем с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%) (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и переломы также отмечали чаще у пациенток, получавших трипторелин в комбинации с экземестаном, чем с тамоксифеном (соответственно 89% по сравнению с 76% и 6,8% по сравнению с 5,2%).
При применении трипторелина в комбинации либо с экземестаном, либо с тамоксифеном сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочном явлении, возникающем очень часто (соответственно 23% и 22%).
На фоне применения трипторелина в комбинации либо с экземестаном, либо с тамоксифеном часто возникали случаи гипергликемии и сахарного диабета как предполагаемое побочное явление (гипергликемия — соответственно 2,6% и 3,4%; сахарный диабет — 2,3% и 2,3%).
Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)
Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зафиксированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому она указывается как «неизвестная».
| Класс / система органов |
Очень часто |
Часто |
Не часто |
Частота неизвестна |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
Анафилактический шок |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания |
Ожирение |
|||
| Нарушения со стороны психики |
Смена настроения |
Аффективная лабильность, депрессия, раздражительность |
||
| Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль |
Идиопатическая внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri) (см. раздел «Особенности применения») |
||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Ухудшение зрения |
Нарушение зрения |
||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы |
Артериальная гипертензия |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Носовое кровотечение |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль в животе |
Рвота, запор, тошнота |
||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Акне |
Зуд, сыпь, крапивница |
Ангионевротический отек |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Боль в шее |
Миалгия |
||
| Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Вагинальное кровотечение (в т.ч. вагинальный кровоподтек), кровотечение отмены, кровоподтек в матке, вагинальные выделения, мажущие выделения |
Боль в груди |
||
| Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Реакции в месте инъекции (в т.ч. боль в месте инъекции, раздражение места инъекции и воспаление в месте инъекции) |
Недомогание |
||
| Лабораторные и инструментальные данные |
Повышенная масса тела |
Повышенный уровень пролактина в крови, повышенное артериальное давление |
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Смешивание порошка с растворителем следует проводить непосредственно перед инъекцией. Следует использовать только тот растворитель, который содержится в упаковке.
Упаковка. 1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, шприц для одноразового применения и две иглы (в блистерной упаковке) в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Парк д’активите дю Плато де Синь, департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция.
Заявитель.
ИПСЕН ФАРМА.
Местонахождение заявителя.
65, набережная Жорж Горсо, 92100 Булонь-Бийанкур, Франция.