Diferelin®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIPHERELINE®

Composición:

Principio activo: triptorelina;

1 frasco contiene acetato de triptorelina equivalente a 3,75 mg de triptorelina;

Excipientes: polímero de lactido glicolídico D,L, manitol (E 421), carmelosa sódica, polisorbato 80;

Composición del disolvente: 1 ampolla contiene manitol (E 421), agua para inyección.

Forma farmacéutica.

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: contenido del frasco: polvo liofilizado casi blanco. Aspecto general de la suspensión reconstituida: suspensión homogénea de aspecto lechoso.

Grupo farmacoterapéutico.

Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. Código ATC L02A E04.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El triptorelina es un análogo sintético decapeptídico de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Estudios en humanos y animales han demostrado que, tras una estimulación inicial, la administración prolongada de triptorelina inhibe la secreción de gonadotropinas, lo que conlleva posteriormente a la supresión de la función testicular y ovárica.

Estudios posteriores en animales han mostrado otro mecanismo de acción: un efecto directo sobre las gónadas debido a la disminución de la sensibilidad de los receptores periféricos a la GnRH.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de próstata

La administración de la dosis diaria de triptorelina puede inicialmente elevar los niveles de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) en sangre y, posteriormente, provocar un aumento transitorio del nivel primario de testosterona («efecto rebote»). La continuación del tratamiento reduce los niveles de LH y FSH a concentraciones que provocan una disminución de los esteroides hasta niveles similares a los observados tras la castración, alcanzándose dentro de las 2-3 semanas posteriores a la inyección y manteniéndose durante todo el período de tratamiento.

La terapia puede intensificar los síntomas funcionales y objetivos.

En varios ensayos clínicos aleatorizados y de larga duración con pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, se ha demostrado la superioridad de la terapia de privación androgénica (ADT) combinada con radioterapia (RT) frente a la RT sola (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

En un estudio aleatorizado de fase III (EORTC 22961) con 970 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente T2c-T4 y algunos pacientes con T1c-T2b con afectación nodal regional patológica), se evaluó si la radioterapia con terapia antiandrogénica de corta duración (6 meses, n = 483) no era inferior a la radioterapia con terapia antiandrogénica prolongada (3 años, n = 487). Como agonistas de la GnRH se utilizaron triptorelina (62,2%) u otros agonistas de la GnRH. En el estudio no se realizó estratificación según el tipo de agonista.

La mortalidad global durante 5 años fue del 19,0% y del 15,2% respectivamente en los grupos de tratamiento hormonal de corta y larga duración, con una razón de riesgo de 1,42 (IC del 95,71% = 1,79; o IC del 95,71% = [1,09; 1,85], p = 0,65 – para evaluación de no inferioridad y p = 0,0082 – para evaluación de diferencia entre grupos según los resultados del estudio). La mortalidad relacionada con el cáncer de próstata durante 5 años fue del 4,78% y del 3,2% respectivamente en los grupos de tratamiento hormonal de corta y larga duración, con una razón de riesgo de 1,71 (IC del 95% [1,14 a 2,57], p = 0,002). La calidad de vida general, evaluada mediante el cuestionario QLQ–C30, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,37).

El análisis de resultados en el subgrupo de triptorelina también mostró una ventaja del tratamiento prolongado frente al corto en cuanto a mortalidad global (razón de riesgo – 1,28; IC del 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 y p = 0,08 respectivamente en el análisis de no inferioridad y de diferencia entre grupos).

La base de evidencia para el uso de este medicamento en el tratamiento del cáncer de próstata localizado de alto riesgo se basa en datos publicados de estudios de radioterapia combinada con terapia con análogos de la GnRH. Se analizaron datos clínicos de cinco estudios (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 y D’Amico et al., JAMA, 2008). Todos ellos demostraron ventaja al combinar la terapia con análogo de la GnRH y la radioterapia. Los datos publicados no permiten diferenciar claramente las poblaciones según la indicación: cáncer de próstata localmente avanzado y cáncer de próstata localizado de alto riesgo.

En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, los estudios clínicos han demostrado beneficio al añadir acetato de abiraterona como inhibidor de la biosíntesis de andrógenos o enzalutamida como inhibidor del receptor de andrógenos a los análogos de la GnRH, como el triptorelina.

Pubertad precoz central

La supresión de la hiperfunción gonadotropa de la hipófisis en ambos sexos se manifiesta mediante la inhibición de la secreción de estradiol y testosterona, la reducción del valor máximo de LH y la mejora de los parámetros de «crecimiento–edad» y edad ósea.

La estimulación gonadal inicial puede provocar un ligero sangrado, para el cual se requiere el uso de acetato de medroxiprogesterona o acetato de ciproterona.

Endometriosis

El tratamiento prolongado con triptorelina suprime la secreción de estradiol y, por tanto, induce un estado de «reposo» del endometrio ectópico.

Infertilidad femenina

El tratamiento prolongado con triptorelina suprime la secreción de gonadotropinas (FSH y LH). Así, la terapia permite suprimir el pico endógeno intercurrente de la hormona LH, facilitando una mejora en la calidad del folículo y una aceleración en la recuperación folicular.

Fibromas uterinos

Los estudios realizados han demostrado una reducción sostenida y significativa del volumen de los fibromas uterinos en ciertos casos. Esta reducción alcanza su punto máximo al tercer mes de tratamiento.

La terapia con triptorelina provoca amenorrea en la mayoría de los pacientes tras el primer mes de tratamiento, lo que permite corregir la anemia potencialmente asociada con la menorragia y/o metrorragia.

Cáncer de mama

Los estudios clínicos realizados en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a hormonas en estadios tempranos incluían el uso de triptorelina con el fin de suprimir la secreción de estradiol en los ovarios, donde se producen principalmente los estrógenos. Según los resultados de estudios realizados en mujeres sanas y mujeres con endometriosis, el efecto de la triptorelina se alcanza a las 3–4 semanas tras la administración.

En dos estudios de fase III (SOFT y TEXT) se evaluó la ventaja a 5 años del tratamiento con supresión de la función ovárica (OFS) combinada con tamoxifeno (T) o un inhibidor de la aromatasa (exemestano, E) en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a hormonas en estadios tempranos.

La triptorelina fue el principal agente terapéutico utilizado para lograr la OFS (91,0% de las pacientes aleatorizadas en el estudio SOFT y 100% en el estudio TEXT). Al 9% restante de mujeres en el estudio SOFT se les realizó ooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral mediante radiación.

Resultados del estudio SOFT

El diseño del estudio SOFT tenía como objetivo responder a la pregunta sobre el valor añadido de la supresión de la función ovárica al tratamiento con tamoxifeno como terapia adyuvante en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a hormonas en estadios tempranos.

En total, se analizaron datos de 3047 mujeres (1015 mujeres en el grupo T+OFS, 1018 mujeres en el grupo de monoterapia con T y 1014 mujeres en el grupo E+OFS).

Con una mediana de seguimiento de 67 meses (5,6 años), el tratamiento con el régimen T+OFS redujo de forma no significativa el riesgo de supervivencia libre de recidiva (DFS) en comparación con la monoterapia con T (HR = 0,83; IC del 95%, 0,66–1,04; p = 0,10). El índice calculado de DFS a 5 años fue del 86,6% (IC del 95%, 84,2–88,7%) en las mujeres del grupo T+OFS en comparación con el 84,7% (IC del 95%, 82,2–86,9%) en las mujeres del grupo de monoterapia con T.

Sin embargo, tras el ajuste por covariables previamente definidas en un modelo multivariante de Cox, las mujeres aleatorizadas al grupo T+OFS tuvieron un riesgo significativamente menor de evento DFS en comparación con las mujeres que recibieron monoterapia con T. La reducción fue del 22% (HR = 0,78; IC del 95%, 0,62–0,98; p = 0,03).

Las mujeres tratadas con el régimen T+OFS tuvieron un riesgo ligeramente menor de evento de cáncer de mama en comparación con las mujeres que recibieron monoterapia con T (HR = 0,81; IC del 95%, 0,63–1,03; p = 0,09). El intervalo calculado a 5 años sin signos de cáncer de mama (BCFI) fue del 88,4% (IC del 95%, 86,1%–90,3%) en las mujeres tratadas con T+OFS frente al 86,4% (IC del 95%, 84,0%–88,5%) en las mujeres con monoterapia con T.

No obstante, tras el ajuste por covariables previamente definidas en un modelo multivariante de Cox, las mujeres asignadas al grupo T+OFS tuvieron un riesgo significativamente menor de evento BCFI en comparación con las del grupo de monoterapia con T. La reducción del riesgo fue del 25% (HR = 0,75; IC del 95%, 0,59–0,96; p = 0,02).

La ventaja absoluta fue mayor en mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante. El índice de DFS a 5 años en mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante fue del 80,7% en el grupo T+OFS y del 77,1% en el grupo de monoterapia con T (HR = 0,82; IC del 95%, 0,64–1,07), con una ventaja absoluta del 3,6% para el régimen T+OFS.

En particular, el beneficio de añadir OFS al tratamiento fue evidente según el análisis post hoc del índice DFS a 5 años en el subgrupo de mujeres menores de 40 años (HR = 0,74; IC del 95%, 0,53, 1,03), con una ventaja absoluta del 4,4% para el régimen T+OFS frente al régimen de monoterapia con T.

En el estudio SOFT, en pacientes asignadas al régimen E+OFS, se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de evento DFS en comparación con las pacientes del grupo de monoterapia con T (HR = 0,68, IC del 95%, 0,53–0,86). El índice calculado de DFS a 5 años fue del 89,0% (IC del 95%, 86,8–90,9%) en las pacientes del grupo E+OFS frente al 84,7% (IC del 95%, 82,2–86,9%) en las pacientes del grupo de monoterapia con T.

En pacientes tratadas con el régimen E+OFS, se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de desarrollo de cáncer de mama en comparación con las pacientes del grupo de monoterapia con T (HR = 0,64; IC del 95%, 0,49–0,83). El índice calculado de BCFI a 5 años fue del 90,9% (IC del 95%, 88,9–92,6%) en las pacientes del grupo E+OFS frente al 86,4% (IC del 95%, 84,0–88,5%) en las pacientes con monoterapia con T.

En pacientes tratadas con el régimen E+OFS, se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recidiva distante en comparación con las pacientes del grupo de monoterapia con T (HR = 0,71; IC del 95%, 0,52–0,96). El índice calculado a 5 años sin recidivas distantes (DRFI) fue del 93,0% (IC del 95%, 91,2–94,5%) en los sujetos tratados con E+OFS frente al 90,7% (IC del 95%, 88,6–92,4%) en el grupo de monoterapia con T.

La ventaja absoluta fue mayor en mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante. El índice de DFS a 5 años en mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante fue del 83,8% en el grupo E+OFS y del 77,1% en el grupo de monoterapia con T (HR = 0,70, IC del 95%, 0,53–0,92), con una ventaja absoluta del 6,7% para el grupo E+OFS.

Cálculos de DFS por el método de Kaplan–Meier en mujeres que recibieron quimioterapia previa

En el estudio SOFT, que se llevaba a cabo en tres grupos, las mujeres que recibían quimioterapia tenían una proporción más alta de criterios clínicos de alto riesgo de recidiva: 49,3% de mujeres menores de 40 años, 56,9% de mujeres con ganglios linfáticos positivos, 47,0% de mujeres con tamaño del tumor de mama > 2 cm y 33,7% con tumor grado 3.

Resultados combinados de los estudios SOFT y TEXT

El objetivo principal del estudio TEXT consistía en evaluar el papel de los inhibidores de la aromatasa (exemestano) en la terapia con supresión ovárica (OFS) en comparación con el régimen T+OFS en todas las participantes de los estudios SOFT y TEXT. En total, se analizaron datos de 4690 mujeres: 2346 mujeres en el grupo E+OFS y 2344 mujeres en el grupo T+OFS.

En el momento en que se alcanzó la mediana de seguimiento (68 meses, 5,7 años), el tratamiento con el régimen E+OFS reducía de forma estadísticamente significativa el riesgo de eventos en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con el régimen T+OFS (HR = 0,72; IC 95%, 0,60–0,86; p = 0,0002). El DFS estimado a 5 años fue del 91,1% (IC 95%, 89,7–92,3%) en las mujeres asignadas al régimen E+OFS, en comparación con el 87,3% (IC 95%, 85,7–88,7%) en las mujeres asignadas al régimen T+OFS.

Estimaciones del indicador DFS mediante el método de Kaplan-Meier en los grupos OFS+E y OFS+T

Las mujeres que recibieron el régimen E+OFS tuvieron un riesgo estadísticamente significativo reducido de aparición de cáncer de mama en comparación con las mujeres que recibieron el régimen T+OFS (HR = 0,66; IC del 95%, 0,55–0,80; p <0,0001). La tasa estimada a 5 años de BCFI mejoró hasta alcanzar el 92,8% (IC del 95%, 91,6–93,9%) en las mujeres con el régimen E+OFS, en comparación con el 88,8% (IC del 95%, 87,3–90,1%) en aquellas que recibieron el régimen T+OFS.

Farmacocinética.

Tras la inyección intramuscular de esta forma de liberación prolongada, se observa una fase inicial de liberación de la sustancia activa, seguida de una liberación sostenida durante 28 días.

Tras la inyección intramuscular del medicamento Diferelin® (3,75 mg) en mujeres con endometriosis y fibromas uterinos, los niveles máximos de triptorelina en sangre se alcanzan entre las 2 y 6 horas tras la inyección, con un valor pico de 11 ng/ml. No se han observado evidencias de acumulación del fármaco tras inyecciones mensuales durante seis meses.

Las concentraciones plasmáticas mínimas se mantuvieron en un rango entre 0,1 y 0,2 ng/ml. La biodisponibilidad del medicamento de liberación prolongada es aproximadamente del 50%.

Estos datos observados en pacientes con endometriosis y fibromas uterinos pueden extrapolarse a pacientes con cáncer de mama, ya que no se espera que esta enfermedad influya en las propiedades de este medicamento en su forma farmacéutica de liberación prolongada.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de próstata

Tratamiento del cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de alto riesgo, en combinación con radioterapia (ver sección «Farmacodinamia»).

Tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico.

La respuesta terapéutica es más pronunciada y se observa con mayor frecuencia si previamente el paciente no ha recibido ningún otro tratamiento hormonal.

• Pubertad precoz central en niños (niñas menores de 8 años y niños menores de 10 años).
• Endometriosis genital y extragenital (estadios I–IV)

No debe administrarse durante más de 6 meses (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda realizar un curso repetido de tratamiento con triptorelina u otro análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

• Infertilidad femenina

Tratamiento adyuvante en combinación con gonadotropinas (gonadotropina menopáusica humana (GMH), hormona estimulante del folículo (FSH), gonadotropina coriónica humana (GCH)), para la estimulación ovárica controlada con fines de fertilización in vitro y posterior transferencia de embriones (FIV-TE).

• Tratamiento del mioma uterino antes de la intervención quirúrgica
  • en caso de anemia (nivel de hemoglobina menor o igual a 8 g/dL);
  • como tratamiento médico auxiliar y correctivo en el tratamiento quirúrgico cuando sea necesario reducir el tamaño del mioma: cirugía endoscópica, cirugía transvaginal.

La duración del tratamiento está limitada a tres meses.

• Cáncer de mama

Como terapia adyuvante en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento del cáncer de mama sensible a hormonas en estadio temprano con alto riesgo de recidiva, tras finalizar la quimioterapia, en mujeres con estado de premenopausia confirmado (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al GnRH, a sus análogos o a cualquiera de los excipientes de este medicamento indicados en la sección «Composición» (ver sección «Reacciones adversas»).
• Embarazo o lactancia.
• Mujeres en premenopausia con cáncer de mama: no debe administrarse un inhibidor de la aromatasa antes de que se haya logrado una supresión ovárica adecuada con triptorelina (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Precauciones especiales de seguridad.

La suspensión inyectable debe reconstituirse únicamente en condiciones asépticas utilizando exclusivamente el vial de disolvente suministrado para inyección.

Debe seguirse estrictamente las siguientes instrucciones de preparación:

introducir el disolvente en la jeringa proporcionada mediante la aguja de disolución (20 G, sin sistema de protección) y transferirlo al vial con el polvo. Disolver agitando suavemente el vial hasta obtener una suspensión homogénea de color blanco lechoso. No invertir el vial.

Es importante verificar la ausencia de aglomerados de polvo en el vial. A continuación, aspirar la suspensión obtenida nuevamente en la jeringa sin invertir el vial. Posteriormente, sustituir la aguja de disolución por la aguja de inyección (20 G, con sistema de protección) para la administración del medicamento.

Debido a que el medicamento se presenta en forma de suspensión, la inyección debe realizarse inmediatamente después de la reconstitución para evitar la formación de sedimento.

Solo para uso individual.

Las agujas usadas, cualquier resto de suspensión no utilizada u otros desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe tenerse precaución al utilizar triptorelina junto con medicamentos que afecten la secreción de gonadotropinas hipofisarias, y se recomienda un control hormonal cuidadoso del paciente.

Dado que la terapia de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, la administración concomitante de triptorelina con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o que puedan provocar taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, tales como antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida, etc.) o clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), así como metadona, cisaprida, moxifloxacino y fármacos antipsicóticos, requiere una evaluación cuidadosa (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

La administración de agonistas del GnRH en pacientes adultos puede provocar una disminución de la densidad mineral ósea, lo que aumenta el riesgo de desarrollar osteoporosis. Datos preliminares indican que en hombres, el uso de bifosfonatos junto con un agonista del GnRH puede reducir la pérdida de mineralización ósea. Especial atención debe prestarse a pacientes con factores de riesgo adicionales para osteoporosis (como abuso de alcohol, tabaquismo, tratamiento prolongado con medicamentos que reducen la densidad mineral ósea, por ejemplo anticonvulsivos o corticosteroides, predisposición genética a osteoporosis, nutrición inadecuada).

En casos raros, la terapia con agonistas del GnRH puede revelar una adenoma gonadotropa hipofisaria previamente no diagnosticada. En tales pacientes puede presentarse apoplejía hipofisaria, caracterizada por cefalea repentina, vómitos, alteraciones visuales y oftalmoplejía.

Existe un riesgo aumentado de depresión (que puede ser grave) en pacientes tratados con agonistas del GnRH, particularmente con triptorelina. Por ello, los pacientes deben informarse adecuadamente y recibir tratamiento si aparecen síntomas. Los pacientes con depresión deben someterse a una observación cuidadosa durante la terapia.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo tanto, se considera esencialmente libre de sodio.

Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes que reciben anticoagulantes, debido al riesgo de hematomas en el sitio de inyección.

En hombres

Al inicio del tratamiento, la triptorelina, al igual que otros agonistas del GnRH, provoca un aumento transitorio de los niveles séricos de testosterona. Como consecuencia, durante las primeras semanas del tratamiento pueden presentarse casos aislados de empeoramiento transitorio de los síntomas del cáncer de próstata (empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor). Durante la fase inicial del tratamiento, debe considerarse la posibilidad de administrar un antiandrógeno adecuado para neutralizar el aumento inicial del nivel sérico de testosterona y prevenir el empeoramiento de los síntomas clínicos.

Una pequeña cantidad de pacientes puede experimentar un empeoramiento transitorio de los síntomas del cáncer de próstata (agudización tumoral) y un aumento transitorio del dolor asociado al cáncer (dolor por metástasis), que debe tratarse sintomáticamente.

Como con otros agonistas del GnRH, se han observado casos aislados de compresión de la médula espinal o obstrucción del uréter. En caso de desarrollarse compresión medular o alteración de la función renal, se deben aplicar métodos estándar de tratamiento para estas complicaciones, y en casos excepcionales debe considerarse la posibilidad de realizar una orquiectomía inmediata (castración quirúrgica). Durante las primeras semanas de tratamiento se recomienda un monitoreo cuidadoso, especialmente en pacientes con metástasis vertebrales con riesgo de compresión medular y/o pacientes con obstrucción de las vías urinarias. Por la misma razón, debe tenerse especial precaución al prescribir el tratamiento a pacientes con signos prodrómicos de compresión medular.

Después de una castración quirúrgica, la triptorelina no provoca una disminución adicional del nivel sérico de testosterona.

La deficiencia prolongada de andrógenos debido a orquiectomía bilateral o administración de análogos del GnRH aumenta el riesgo de pérdida de masa ósea y puede provocar osteoporosis, así como aumentar el riesgo de fracturas óseas.

La terapia de privación androgénica puede provocar prolongación del intervalo QT.

En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o factores de riesgo correspondientes, así como en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción»), los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, especialmente la posibilidad de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, antes de prescribir Diphereline® (3,75 mg).

Además, según datos epidemiológicos, se ha determinado que durante la terapia antiandrógena pueden ocurrir alteraciones en el metabolismo (por ejemplo, alteración de la tolerancia a la glucosa, esteatosis hepática) o un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Aunque datos prospectivos no han confirmado una relación entre la terapia con análogos del GnRH y un aumento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, los pacientes con alto riesgo de alteraciones metabólicas y enfermedades cardiovasculares deben examinarse cuidadosamente antes del inicio del tratamiento y deben estar bajo observación adecuada durante la terapia antiandrógena.

Debido a la deficiencia prolongada de andrógenos, el tratamiento con análogos del GnRH puede aumentar el riesgo de anemia. Este riesgo debe evaluarse y los pacientes deben someterse a un seguimiento adecuado.

La administración de triptorelina en dosis terapéuticas interfiere con el funcionamiento del sistema hipotálamo-hipofisario-gonadal. Normalmente, su función se restablece tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los resultados de pruebas diagnósticas de la función del sistema hipotálamo-hipofisario-gonadal realizadas durante y tras la terapia con análogos del GnRH pueden ser engañosos.

Puede producirse un aumento de la actividad de la fosfatasa ácida durante el período inicial del tratamiento.

Debe evaluarse regularmente el efecto terapéutico del tratamiento. Puede ser útil realizar periódicamente mediciones precisas de los niveles séricos de testosterona, cuyo valor no debe superar 1 ng/mL, así como del antígeno prostático específico (PSA).

En mujeres

Antes de prescribir Diphereline® (3,75 mg), debe confirmarse que la paciente no esté embarazada.

El uso de agonistas del GnRH conlleva un riesgo significativo de disminución de la densidad mineral ósea, en promedio un 1% por mes durante un curso de tratamiento de seis meses. Una disminución del 10% en la densidad mineral ósea aumenta el riesgo de fracturas óseas de 2 a 3 veces.

Actualmente no existe información específica sobre pacientes con osteoporosis diagnosticada o factores de riesgo para osteoporosis (por ejemplo, abuso de alcohol, tabaquismo, tratamiento prolongado con medicamentos que reducen la densidad mineral ósea, como anticonvulsivos o corticosteroides, predisposición genética a osteoporosis, nutrición inadecuada, por ejemplo anorexia nerviosa). Dado que la disminución de la mineralización ósea puede ser perjudicial para estas pacientes, la decisión de prescribir triptorelina debe tomarse individualmente. El tratamiento solo debe iniciarse si el efecto positivo supera el riesgo según una evaluación cuidadosa. Deben considerarse medidas adicionales para contrarrestar la disminución de la densidad mineral ósea.

• Infertilidad femenina

Antes de prescribir Diphereline® (3,75 mg), debe confirmarse que la paciente no esté embarazada.

La recuperación folicular puede aumentar significativamente con la administración de triptorelina junto con hormonas gonadotrópicas en pacientes predispuestas, especialmente en aquellas con síndrome de ovario poliquístico. Como con otros análogos del GnRH, se han registrado casos de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) asociado al uso de gonadotropinas junto con triptorelina.

La respuesta ovárica al uso de triptorelina junto con hormonas gonadotrópicas puede variar entre pacientes que reciben la misma dosis, así como en una misma paciente durante diferentes ciclos.

En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el período de semivida terminal es de aproximadamente 7-8 horas, mientras que en mujeres sanas es de 3-5 horas. A pesar de esta acción prolongada, la triptorelina ya no debe estar presente en la sangre en el momento del trasplante embrionario.

Es necesario un estricto control médico durante la inducción de la ovulación, con monitoreo biológico y clínico preciso y regular: pruebas de niveles plasmáticos de estrógenos, ecografía (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de respuesta ovárica excesiva, se recomienda interrumpir el ciclo de estimulación suspendiendo la administración de gonadotropinas.

• Endometriosis y tratamiento del mioma uterino antes de cirugía

El uso de agonistas del GnRH no se recomienda en pacientes menores de 18 años. Debe prestarse especial atención a adolescentes y mujeres jóvenes (especialmente menores de 16 años), en quienes posiblemente aún no se haya alcanzado la densidad ósea máxima.

Se ha demostrado que en pacientes con endometriosis que reciben análogos del GnRH, la terapia hormonal sustitutiva adicional (administración diaria de estrógenos y un fármaco progestágeno) reduce la pérdida de densidad mineral ósea y la intensidad de los síntomas vasomotores (ver sección «Reacciones adversas»).

La administración regular de la dosis recomendada de Diphereline® (3,75 mg) provoca una amenorrea hipogonadotropa constante.

Si ocurre sangrado genital después del primer mes, debe determinarse el nivel de estradiol en plasma. Si el valor es inferior a 50 pg/mL, debe investigarse la posibilidad de una lesión orgánica.

Tras la interrupción del tratamiento, la función ovárica se recupera y la ovulación ocurre aproximadamente dos meses después de la última inyección.

Durante el tratamiento y durante un mes después de la última inyección, deben utilizarse métodos anticonceptivos no hormonales.

Durante el tratamiento de fibromas uterinos, se recomienda realizar exámenes periódicos del tamaño del fibroma. Se han registrado varios casos de sangrado en pacientes con fibromas submucosos durante el tratamiento con análogos del GnRH. Generalmente, el sangrado ocurre entre la semana 6 y 10 del tratamiento.

Dado que la menstruación debe cesar durante el tratamiento con triptorelina, la paciente debe ser advertida de la necesidad de informar a su médico si continúa con su ciclo menstrual habitual.

• Cáncer de mama

Para asegurar una adecuada supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas, el tratamiento con triptorelina debe iniciarse al menos 6-8 semanas antes del inicio de la terapia con un inhibidor de la aromatasa. Las inyecciones mensuales de triptorelina deben administrarse según el calendario y sin interrupciones durante todo el período de tratamiento con el inhibidor de la aromatasa.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama en las que la menstruación ha cesado tras la quimioterapia, la producción de estrógenos por los ovarios puede mantenerse o no. Independientemente del estado menstrual, debe confirmarse el estado premenopáusico tras la quimioterapia y antes del inicio del tratamiento con triptorelina mediante la medición de los niveles plasmáticos de estradiol y hormona foliculoestimulante (FSH) según los valores de referencia para mujeres premenopáusicas, con el fin de evitar un tratamiento innecesario con triptorelina si se ha desarrollado menopausia inducida por quimioterapia. Tras el inicio del tratamiento con triptorelina, es importante confirmar una supresión adecuada de la función ovárica (menopausia inducida por análogo de gonadotropina) mediante pruebas de FSH circulante y niveles de estradiol para establecer el estado de menopausia verdadera, si esta subpoblación de mujeres se considera para tratamiento con inhibidor de la aromatasa según las recomendaciones clínicas actuales. Por lo tanto, la supresión ovárica debe confirmarse mediante concentraciones bajas de FSH y estradiol en sangre antes del inicio del tratamiento con inhibidor de la aromatasa. Estas pruebas deben repetirse cada tres meses durante la terapia combinada con triptorelina e inhibidor de la aromatasa.

Estas medidas tienen como objetivo evitar un aumento «rebote» de los niveles circulantes de estrógenos durante el tratamiento con inhibidor de la aromatasa, con consecuencias para el cáncer de mama. Debe señalarse que los niveles circulantes de FSH disminuyen en respuesta a la supresión ovárica inducida por análogos de gonadotropina (menopausia inducida), a diferencia de la menopausia natural, en la que los niveles de FSH aumentan.

El uso de triptorelina como terapia adyuvante combinada con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa se asocia con un alto riesgo de osteoporosis. Se han notificado más casos de osteoporosis tras el uso de triptorelina combinada con inhibidor de la aromatasa (39%) que con tamoxifeno (25%).

La densidad mineral ósea debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con triptorelina, especialmente en mujeres con múltiples factores de riesgo para osteoporosis. Debe garantizarse un monitoreo cuidadoso de estas pacientes y, si es necesario, tratamiento o profilaxis de la osteoporosis.

En mujeres premenopáusicas, el tratamiento del cáncer de mama sensible a hormonas en estadio temprano con triptorelina combinada con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa debe realizarse tras una evaluación individual cuidadosa de riesgos y beneficios.

A las pacientes a las que se interrumpe el tratamiento con triptorelina, también se les debe suspender la terapia con inhibidores de la aromatasa un mes después de la última administración de triptorelina de liberación prolongada.

Al usar triptorelina combinada con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, el riesgo de trastornos del sistema músculo-esquelético (incluyendo dolor articular y muscular) es del 89% con inhibidor de la aromatasa y aproximadamente del 76% con tamoxifeno.

Al usar triptorelina combinada con exemestano o tamoxifeno (ver sección «Reacciones adversas»), se ha notificado hipertensión arterial como un efecto adverso frecuente. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que reciben triptorelina combinada con exemestano o tamoxifeno, es conveniente realizar un monitoreo regular de los factores de riesgo de trastornos cardiovasculares y de la presión arterial.

Al usar triptorelina combinada con exemestano o tamoxifeno (ver sección «Reacciones adversas»), se ha notificado hiperglucemia y diabetes como efectos adversos frecuentes. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que reciben triptorelina combinada con exemestano o tamoxifeno, es conveniente realizar un monitoreo regular de los factores de riesgo de diabetes con monitoreo periódico de glucosa en sangre, y si es necesario, iniciar un tratamiento antidiabético adecuado según las guías nacionales.

La depresión ocurrió en aproximadamente el 50% de las pacientes que recibieron triptorelina combinada con tamoxifeno o exemestano en todos los grupos de tratamiento de los estudios TEXT y SOFT, aunque menos del 5% de las pacientes tuvieron depresión grave (grados 3-4). Las pacientes deben informarse sobre esto y, si aparecen síntomas, debe administrarse tratamiento adecuado. Las pacientes con depresión diagnosticada o antecedentes de depresión deben someterse a observación cuidadosa durante el tratamiento.

También debe consultarse cuidadosamente la información del prospecto de exemestano y tamoxifeno para obtener información específica sobre la seguridad de estos medicamentos cuando se usan en combinación con triptorelina.

La quimioterapia puede provocar amenorrea temporal o cese permanente de la función ovárica debido al daño citotóxico del tejido gonadal. La conservación del estado premenopáusico tras la finalización de la quimioterapia debe confirmarse según las recomendaciones clínicas mediante la medición de la concentración de estradiol y FSH en sangre y comparando los valores obtenidos con los valores de referencia para mujeres premenopáusicas.

Población pediátrica

Pubertad precoz central

Antes de prescribir triptorelina a niñas, debe confirmarse que la paciente no esté embarazada.

El tratamiento de niños con tumores cerebrales progresivos debe iniciarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo y beneficio del tratamiento.

Debe descartarse la posibilidad de pubertad precoz pseudoprecoces (tumores gonadales, tumores suprarrenales e hiperplasia) y pubertad precoz independiente de gonadotropinas (toxicosis testicular, hiperplasia hereditaria de células de Leydig).

En niñas, la estimulación gonadal inicial de los ovarios seguida de la administración de estrógenos como consecuencia del tratamiento puede provocar sangrado vaginal de intensidad leve o moderada durante el primer mes.

Tras finalizar el tratamiento, se produce el desarrollo de características de pubertad.

La información sobre la función reproductiva en niños tratados con análogos del GnRH es limitada. En la mayoría de las niñas, el ciclo menstrual regular comienza aproximadamente un año después de la interrupción del tratamiento.

Durante el tratamiento de la pubertad precoz de origen central con agonistas del GnRH, puede disminuir la densidad mineral ósea. Sin embargo, tras la interrupción del tratamiento, continúa la acumulación de masa ósea y no se afecta la masa ósea máxima alcanzada en la etapa tardía de la pubertad.

Tras la interrupción del tratamiento con agonistas del GnRH, puede desarrollarse un deslizamiento de la epífisis de la cabeza del fémur. Se cree que la baja concentración de estrógenos durante el tratamiento con agonistas del GnRH debilita la placa epifisaria. El crecimiento acelerado tras la finalización del tratamiento conduce a una disminución de la fuerza necesaria para provocar el deslizamiento epifisario.

Se han notificado casos de hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebri) en pacientes pediátricos que recibieron triptorelina. Los pacientes deben advertirse sobre los signos y síntomas de hipertensión intracraneal idiopática, incluyendo cefalea intensa o recurrente, alteraciones visuales y acúfenos. Si se presenta hipertensión intracraneal idiopática, debe considerarse la interrupción del tratamiento con triptorelina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Antes de prescribir Diphereline® (3,75 mg), especialmente antes del tratamiento de la infertilidad, debe confirmarse que la paciente no esté embarazada.

No debe usarse triptorelina durante el embarazo, ya que el uso concomitante de agonistas del GnRH conlleva un riesgo teórico de aborto o malformaciones congénitas. Antes del inicio del tratamiento, las mujeres potencialmente fértiles deben someterse a un examen cuidadoso para descartar embarazo. Durante el tratamiento y hasta la recuperación de la menstruación, deben usarse métodos anticonceptivos no hormonales.

Lactancia

La triptorelina está contraindicada durante la lactancia.

Fertilidad

Antes de prescribir Diphereline® (3,75 mg), especialmente antes del tratamiento de la infertilidad, debe confirmarse que la paciente no esté embarazada.

No existen evidencias clínicas que demuestren una relación causal entre el uso de triptorelina y cualquier desarrollo atípico posterior de ovocitos, embarazo o sus consecuencias en esta categoría de pacientes.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos. Sin embargo, la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria puede verse afectada por mareos, somnolencia y alteraciones visuales, que son efectos adversos posibles del tratamiento o consecuencia de la enfermedad subyacente.

Vía de administración y dosis.

Dosis

• Cáncer de próstata

Una inyección intramuscular de Diferelin® (3,75 mg) cada 4 semanas.

Duración del tratamiento

En el tratamiento del cáncer de próstata localizado o localmente avanzado con alto riesgo y dependiente de hormonas, cuando el medicamento se utiliza como terapia adyuvante tras la radioterapia, los datos clínicos han demostrado que la radioterapia seguida de una terapia antiandrógena prolongada es más favorable que la radioterapia seguida de una terapia antiandrógena de corta duración (véase la sección «Farmacodinamia»).

La duración de la terapia antiandrógena recomendada en las guías médicas para pacientes con cáncer de próstata localizado con alto riesgo o localmente avanzado que reciben radioterapia es de 2 a 3 años.

En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis que no han sido sometidos a castración quirúrgica y que reciben un agonista del GnRH, como el triptorelina, y para quienes el tratamiento con acetato de abiraterona como inhibidor de la biosíntesis de andrógenos o con enzalutamida como inhibidor del receptor de andrógenos es adecuado, debe continuar la terapia con el agonista del GnRH.

• Pubertad precoz central

El tratamiento con triptorelina en niños debe realizarse bajo estricta supervisión de un endocrinólogo pediatra, pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz de origen central.

Niños con peso corporal inferior a 20 kg: media (1/2) dosis por vía intramuscular cada 4 semanas (28 días), es decir, administración de la mitad del volumen de la suspensión preparada.

Niños con peso corporal entre 20 y 30 kg: dos tercios (2/3) de la dosis por vía intramuscular cada 4 semanas (28 días), es decir, administración de dos tercios del volumen de la suspensión preparada.

Niños con peso corporal superior a 30 kg: 1 dosis completa por vía intramuscular cada 4 semanas (28 días), es decir, administración del volumen total de la suspensión preparada.

El tratamiento debe interrumpirse al alcanzar la madurez sexual fisiológica en niños y niñas. No se recomienda prolongar el tratamiento en niñas mayores de 12-13 años con madurez ósea completa. En cuanto a los niños, los datos disponibles son limitados. El momento óptimo para interrumpir el tratamiento en niños con madurez ósea completa es al alcanzar la edad de 13-14 años.

• Endometriosis

Una inyección intramuscular de Diferelin® (3,75 mg) cada 4 semanas.

El tratamiento debe iniciarse dentro de los primeros cinco días del ciclo menstrual.

La duración del tratamiento depende del grado inicial de gravedad de la endometriosis y de la reducción de las manifestaciones clínicas (funcionales y anatómicas) durante el tratamiento. El curso de tratamiento no debe exceder los 6 meses (véase la sección «Reacciones adversas»). No se recomienda iniciar un segundo curso de tratamiento con triptorelina ni con otro análogo del GnRH. Se ha demostrado que en pacientes que recibieron análogos del GnRH por endometriosis, la terapia hormonal sustitutiva adicional (THS), es decir, la administración diaria de un fármaco estrogénico y un progestágeno, reduce la pérdida de densidad mineral ósea y la intensidad de los síntomas vasomotores. Por lo tanto, el uso concomitante de THS adicional junto con un análogo del GnRH debe considerarse caso por caso, iniciándose el tratamiento únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo, según una evaluación cuidadosa.

• Infertilidad femenina

El esquema terapéutico habitual consiste en la administración de un frasco de Diferelin® (3,75 mg) por vía intramuscular, el segundo día del ciclo menstrual. La combinación con gonadotropinas debe iniciarse tras alcanzar la desensibilización hipofisaria (nivel plasmático de estrógenos no superior a 50 pg/ml), generalmente alrededor del día 15 tras la inyección de Diferelin® (3,75 mg).

• Tratamiento del mioma uterino antes de una intervención quirúrgica

Una inyección intramuscular de Diferelin® (3,75 mg) cada 4 semanas.

El tratamiento debe iniciarse dentro de los primeros cinco días del ciclo menstrual.

La duración del tratamiento está limitada a 3 meses.

• Cáncer de mama

Una inyección intramuscular cada 4 semanas, en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa.

El tratamiento con triptorelina debe iniciarse tras finalizar la quimioterapia y tras confirmar el estado premenopáusico (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con triptorelina debe iniciarse al menos 6-8 semanas antes del inicio del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. Antes de comenzar con el inhibidor de la aromatasa, deben administrarse al menos dos inyecciones de triptorelina (con un intervalo de 4 semanas entre inyecciones).

Durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, la terapia con triptorelina no debe interrumpirse con el fin de evitar un aumento «rebote» de los niveles circulantes de estrógenos en mujeres premenopáusicas.

La duración recomendada del tratamiento en caso de terapia adyuvante combinada con otra terapia hormonal no debe exceder los 5 años.

Debe evitarse estrictamente cualquier inyección intravascular accidental, ya que Diferelin® (3,75 mg) es una suspensión inyectable en microesferas.

¡ATENCIÓN! Es fundamental que la inyección del medicamento de liberación prolongada se realice siguiendo exactamente las instrucciones descritas en el prospecto del medicamento. Toda inyección fallida, tras la cual quede en la jeringa más medicamento del previsto según las instrucciones, debe registrarse.

LA INFORMACIÓN SIGUIENTE ESTÁ DESTINADA ÚNICAMENTE A PROFESIONALES SANITARIOS

Instrucciones para el uso del medicamento

Niños.

Diphereline® 3,75 mg está indicado para el tratamiento de la pubertad precoz en niños (inicio de la enfermedad en niñas menores de 8 años y en niños menores de 10 años), bajo estricta supervisión de un endocrinólogo pediatra, pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz de origen central.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Tolerancia general en hombres (ver sección «Instrucciones de uso»)

Debido a que los pacientes con cáncer de próstata hormonalmente sensible, localmente avanzado o metastásico suelen ser personas de edad avanzada y presentar otras enfermedades comunes en este grupo etario, más del 90 % de los pacientes que participaron en estudios clínicos experimentaron eventos adversos, siendo frecuentemente difícil establecer relaciones de causalidad.

De acuerdo con la experiencia con otros agonistas del RH de la Gn y con la castración quirúrgica, las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento con triptorelina son consecuencia de su acción farmacológica esperada. Entre ellas se incluyen sofocos y disminución del libido.

Con excepción de las reacciones inmunoalérgicas (rara vez) y las reacciones en el sitio de inyección (< 5 %), todos los efectos adversos conocidos están relacionados con los cambios en los niveles de testosterona.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000). La frecuencia de reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización no puede determinarse, por lo que se indica como «desconocida».

Las reacciones adversas que se indican a continuación se consideraron al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con triptorelina. La aparición de la mayoría de ellas está asociada con la castración bioquímica o quirúrgica.

* Esta frecuencia se basa en la frecuencia de reacciones adversas común a todos los agonistas de la GnRH.

** Se han notificado casos de apoplejía hipofisaria tras la administración inicial del medicamento en pacientes con adenoma hipofisario.

El triptorelina provoca un aumento temporal del nivel de testosterona circulante durante la primera semana tras la administración de la primera inyección del medicamento en forma prolongada. Durante este aumento inicial de la testosterona circulante, algunos pacientes (≤ 5 %) pueden experimentar una exacerbación de los síntomas del cáncer de próstata existente («efecto rebote»), que generalmente se manifiesta como síntomas urinarios (< 2 %) y dolor asociado a metástasis (5 %), los cuales se tratan de forma sintomática. Estos síntomas son transitorios y normalmente desaparecen tras 1-2 semanas.

Se han registrado casos aislados de empeoramiento de los síntomas de la enfermedad, obstrucción uretral o compresión espinal debida a metástasis. Por lo tanto, los pacientes con metástasis en la columna vertebral y/o obstrucción de las vías urinarias superiores o inferiores deben mantenerse bajo estrecha vigilancia durante las primeras semanas de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

El uso de agonistas de la GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata aumenta el riesgo de pérdida de masa ósea y puede provocar osteoporosis, así como un mayor riesgo de fracturas óseas.

Se ha observado un aumento del nivel de linfocitos en pacientes tratados con análogos de la GnRH. Este linfocitosis secundaria parece estar relacionada con la castración inducida por la GnRH y sugiere la participación de las hormonas gonadales en la involución del timo.

En pacientes que reciben tratamiento prolongado con un análogo de la GnRH junto con radioterapia, puede observarse un mayor número de efectos adversos, especialmente a nivel gastrointestinal, relacionados con el uso de radioterapia.

Tolerancia general en mujeres (véase la sección «Instrucciones de uso»)

Como consecuencia de la disminución de los niveles de estrógenos, los efectos adversos más frecuentes (esperados en más del 10 % de las mujeres) fueron cefalea, disminución del libido, trastornos del sueño, alteraciones del estado de ánimo, dispareunia, dismenorrea, hemorragia genital, síndrome de hiperestimulación ovárica, hipertrófia ovárica, dolor pélvico, dolor abdominal, sequedad vulvovaginal, hiperhidrosis, sofocos y astenia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000). La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización no puede determinarse, por lo que se indica como «desconocida».

Las reacciones adversas indicadas a continuación se consideraron al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con triptorelina. La aparición de la mayoría de ellas se asocia con la castración bioquímica o quirúrgica.

* Uso prolongado: esta frecuencia se basa en la frecuencia de reacciones adversas común a todos los agonistas del GnRH.

** Uso a corto plazo: esta frecuencia se basa en la frecuencia de reacciones adversas común a todos los agonistas del GnRH.

*** Se han notificado casos de apoplejía hipofisaria tras la administración inicial del medicamento en pacientes con adenoma hipofisario.

Al comienzo del tratamiento, durante el aumento temporal del nivel sérico de estradiol, pueden empeorar muy frecuentemente (≥ 10%) los síntomas típicos del endometriosis, como el dolor pélvico y la dismenorrea. Estos síntomas son de carácter temporal y suelen desaparecer tras 1-2 semanas.

Durante el mes siguiente a la primera inyección, puede presentarse sangrado genital, incluyendo metrorragia y menorragia.

Durante el tratamiento de la infertilidad con hormonas gonadotrópicas, puede ocurrir el síndrome de hiperestimulación ovárica. Pueden observarse hipertrofia ovárica, disnea, dolor pélvico y/o dolor abdominal.

La administración prolongada de análogos del GnRH puede provocar pérdida de masa ósea y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis.

Cáncer de mama

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con triptorelina en combinación con tamoxifeno o con un inhibidor de la aromatasa en los estudios TEXT y SOFT durante un período de hasta 5 años fueron sofocos, trastornos del sistema osteomuscular, fatiga, insomnio, hiperhidrosis, sequedad vulvovaginal y depresión.

Las reacciones adversas notificadas durante el uso de triptorelina en combinación con tamoxifeno (N=2325) o en combinación con exemestano (N=2318) se presentan en la siguiente tabla y se clasifican según su frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000).

Las reacciones adversas mencionadas anteriormente deben tenerse en cuenta además de la información sobre las reacciones adversas del triptorelina en hombres y mujeres presentada en las tablas anteriores, para una descripción completa del perfil de reacciones adversas al utilizar el supresor de la función ovárica en combinación con exemestano o con tamoxifeno.

La osteoporosis se observó con mayor frecuencia con el uso de triptorelina en combinación con exemestano que con tamoxifeno (39 % frente a 25 %) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las alteraciones del sistema osteomuscular y fracturas también se observaron más frecuentemente en pacientes que recibieron triptorelina en combinación con exemestano que con tamoxifeno (89 % frente a 76 % y 6,8 % frente a 5,2 %, respectivamente).

Al utilizar triptorelina en combinación con exemestano o con tamoxifeno, se notificó hipertensión arterial como un efecto adverso previsible muy frecuente (23 % y 22 %, respectivamente).

Durante el tratamiento con triptorelina en combinación con exemestano o con tamoxifeno, se produjeron con frecuencia hiperglucemia y diabetes mellitus como efectos adversos previsibles (hiperglucemia: 2,6 % y 3,4 %, respectivamente; diabetes mellitus: 2,3 % y 2,3 %, respectivamente).

Tolerancia general en niños (véase la sección «Precauciones de uso»)

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000). La frecuencia de reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización no puede determinarse, por lo que se indica como «desconocida».

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

La mezcla del polvo con el disolvente debe realizarse inmediatamente antes de la inyección. Debe utilizarse únicamente el disolvente incluido en el envase.

Envase. 1 frasco con polvo junto con 2 ml de disolvente (manitol (E 421), agua para inyección) en ampolla, jeringa de un solo uso y dos agujas (en envase blíster), todo contenido en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

IPSEN FARMACEUTICA BIOTEC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Parc d’Activité du Plateau de Signes, carretera departamental nº 402, 83870 SIGNES, Francia.

Titular del medicamento.

IPSEN FARMACEUTICA.

Domicilio del titular.

65, avenida Georges Guérin – 92100 Boulogne-Billancourt, Francia.