Diferelin®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Diferelin® (DIPHERELINE®)

Sk³ad:

substancja czynna: triptorelin;

1 fiolka zawiera 31 mg triptorelinu embonianu, odpowiadaj¹ce 22,5 mg triptoreliny;

substancje pomocnicze: poli(dl-kwas mlekowy-kwas glikolowy) 75/25, poli(dl-kwas mlekowy-kwas glikolowy) 85/15, manitol (E 421), karboksymetyloceluloza sodowa, polisorbat 80;

rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwañ.

Postaæ leku.

Proszek i rozpuszczalnik do zawiesiny do wstrzykiwañ o przed³u¿onym uwalnianiu.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne.

proszek – masa liofilizowana od bia³ej do lekko ¿ó³tej barwy w fiolce z br¹zowego szk³a z plastikowym korkiem typu Flip-off™ o ciemnozielonym kolorze;

rozpuszczalnik (woda do wstrzykiwañ) – klarowny, bezbarwny roztwór praktycznie nie zawieraj¹cy widocznych cz¹stek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w terapii hormonalnej. Hormony i substancje pokrewne. Analogi hormonu uwalniaj¹cego gonadotropinê.

Kod ATC L02A E04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Triptorelin, agonista RH-Gn, działa jako silny inhibitor sekrecji gonadotropiny przy długotrwałym podawaniu w dawkach terapeutycznych. Badania prowadzone u ludzi i zwierząt wykazują, że po podaniu triptorelinu obserwuje się początkowy i tymczasowy wzrost stężenia krążącego hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz testosteronu u mężczyzn/samców i estradiolu u kobiet/samek.

Jednak długotrwałe i ciągłe podawanie triptorelinu prowadzi do obniżenia sekrecji LH i FSH oraz hamowania sterydogenezy jądrowej i jajnikowej.

U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego

Obniżenie stężenia testosteronu w surowicy krwi do zakresów charakterystycznych dla mężczyzn poddanych kastracji chirurgicznej obserwuje się około 2–4 tygodnie po rozpoczęciu terapii lekiem Diferelin® (22,5 mg), przeznaczonym do uwalniania 22,5 mg triptorelinu w ciągu 6 miesięcy. Po osiągnięciu na końcu pierwszego miesiąca terapii stężenia testosteronu po kastracji, poziom ten utrzymuje się w surowicy krwi, dopóki pacjent otrzymuje wstrzyknięcia co dwadzieścia cztery tygodnie.

Prowadzi to do dodatkowej atrofii narządu płciowego. Po zakończeniu terapii lekiem te efekty są zazwyczaj odwracalne. Monitorowanie skuteczności terapii można prowadzić poprzez pomiar stężenia testosteronu w surowicy krwi oraz antygenu specyficznego dla prostaty (PSA). W trakcie realizacji programu badań klinicznych na 6. miesiącu terapii Diferelinem® (22,5 mg) zaobserwowano 97% względne zmniejszenie mediany stężenia PSA.

W modelach eksperymentalnych na zwierzętach stosowanie triptorelinu powodowało hamowanie wzrostu niektórych guzów gruczołu krokowego wrażliwych na hormony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego

Podawanie Diferelinu® (22,5 mg) pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci wstrzyknięć domięśniowych w sumie 2 dawki (12 miesięcy) prowadziło zarówno do osiągnięcia stężenia testosteronu po kastracji u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach, jak i do utrzymania stężenia testosteronu po kastracji u 93,0% pacjentów od 2. do 12. miesiąca terapii.

W kilku randomizowanych, długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wykazano przewagę terapii deprywacji androgenów (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

W randomizowanym badaniu fazy III (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie T2c-T4 oraz kilku pacjentów z rakiem T1C–T2B z patologicznym regionalnym zaangażowaniem węzłów chłonnych), 483 pacjentom przypisano krótkotrwałe hamowanie androgenów (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 – długotrwałą terapię (3 lata), przy użyciu analizy braku przewagi porównując krótkotrwałą i długotrwałą terapię towarzyszącą i wspomocniczą z agonistami RH-LH, głównie triptorelinem (62,2%) lub gozarelinem (30,1%).

Ogólna śmiertelność w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,42 (95% CI = 1,79; lub 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 – dla oceny nie-inferiorności oraz p = 0,0082 – dla oceny różnicy między grupami według analizy post hoc). Śmiertelność z powodu raka gruczołu krokowego w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 4,78% i 3,2% w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Jakość życia ogólna, oceniana za pomocą kwestionariusza QLQ-C30, istotnie się nie różniła między tymi dwiema grupami (p=0,37).

Baza dowodowa dla stosowania tego leku w leczeniu wysokorozpoznawalnego zlokalizowanego raka gruczołu krokowego opiera się na opublikowanych badaniach radioterapii w połączeniu z analogami RH-Gn. Przeanalizowano dane kliniczne pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 oraz D’Amico et al., JAMA, 2008). Wszystkie wykazały przewagę połączenia terapii analogiem RH-Gn i radioterapii. Opublikowane badania nie pozwalają na wyraźną różnicę odpowiednich populacji badawczych pod względem lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego i wysokorozpoznawalnego zlokalizowanego raka gruczołu krokowego. U pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego badania kliniczne wykazały korzyść z dodania acetatu abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu jako inhibitora receptora androgenowego do analogów RH-Gn, np. triptorelinu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym

W nieporównawczym badaniu klinicznym 44 dzieci z centralnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (39 dziewcząt i 5 chłopców) otrzymało łącznie dwie wstrzyknięcia domięśniowe Diferelinu® (22,5 mg) w ciągu 12 miesięcy (48 tygodni). Hamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów przedpobłatkowych osiągnięto u 95,5% pacjentów do 3. miesiąca i u 93,2% oraz 97,7% pacjentów odpowiednio do 6. i 12. miesiąca.

Skutkiem terapii była regresja lub stabilizacja cech drugorzędowych płciowych oraz spowolnienie przyspieszonego dojrzewania kości i wzrostu.

U dziewcząt w pierwszym miesiącu leczenia wstępna stymulacja jajników z późniejszym wycofaniem estrogenów w trakcie leczenia może prowadzić do niewielkiego lub średniego nasilenia krwawienia po odstawieniu.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po pojedynczym domięśniowym wstrzyknięciu Diferelinu® u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego tmax (czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia) wynosił 3 (2–12) godziny, a Cmax (maksymalne stężenie) (0-169 dni) wynosiło 40 (22,2–76,8) ng/ml. W trakcie 12-miesięcznej terapii triptorelin nie kumulował się.

Rozkład

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników wskazują, że po dożylnej iniekcji bolusowej rozkład i eliminacja triptorelinu przebiegają zgodnie z modelem trójkompartementowym. Okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 6 minut, 45 minut i 3 godziny.

Objętość rozkładu triptorelinu w stanie równowagi po dożylnej iniekcji 0,5 mg triptorelinu acetylanu wynosi około 30 l u zdrowych ochotników-mężczyzn. Ponieważ nie ma dowodów na wiązanie triptorelinu z białkami osocza przy klinicznie istotnych stężeniach, interakcje leków, w tym wypieranie z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne.

Biotransformacja

Metabolity triptorelinu u ludzi nie zostały wykryte. Badania farmakokinetyczne wskazują jednak, że fragmenty C-terminalne powstające w wyniku rozpadu tkankowego ulegają całkowitemu rozkładowi w obrębie tkanek i następnie szybko rozkładowi w osoczu krwi lub wydalaniu przez nerki.

Eliminacja

Triptorelin jest eliminowany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po dożylnej iniekcji 0,5 mg triptorelinu u zdrowych ochotników-mężczyzn 42% dawki wydano z moczem w postaci nietransformowanego triptorelinu, odsetek ten wzrasta do 62% u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U zdrowych ochotników klirens kreatyniny (Clcreat) wynosił 150 ml/min, a jedynie 90 ml/min u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Wskazuje to, że głównym ośrodkiem eliminacji triptorelinu jest wątroba. U zdrowych ochotników rzeczywisty końcowy okres półtrwania wynosił 2,8 godziny, a całkowity klirens triptorelinu – 212 ml/min. Ten ostatni wskaźnik zależy od kombinacji eliminacji wątrobowej i nerkowej.

Osobliwe populacje chorych

Po dożylnej iniekcji 0,5 mg triptorelinu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (Clcreat 40 ml/min) okres półtrwania triptorelinu wynosił 6,7 godziny i 7,81 godziny – u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clcreat 8,9 ml/min) oraz 7,65 godziny – u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (Clcreat 89,9 ml/min).

Systematycznego badania wpływu wieku i rasy na farmakokinetykę nie przeprowadzono. Jednak dane farmakokinetyczne uzyskane u młodych zdrowych ochotników-mężczyzn w wieku od 20 do 22 lat z podwyższonym kliresem kreatyniny (około 150 ml/min) wykazały, że eliminacja triptorelinu zachodzi dwa razy szybciej u młodej populacji. Jest to związane z tym, że klirens triptorelinu koreluje z ogólnym poziomem klirensu kreatyniny, który jak wiadomo zmniejsza się z wiekiem.

Ponieważ triptorelin ma szeroki zakres bezpieczeństwa, a Diferelin® jest lekiem o przedłużonym uwalnianiu, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Ocena związku farmakokinetycznego/farmakodynamicznego triptorelinu nie jest prosta ze względu na nieliniowy i zależny od czasu związek. Tak więc, po natychmiastowym zastosowaniu u wcześniej nieleczonych pacjentów triptorelin indukuje zależny od dawki wzrost odpowiedzi LH i FSH.

Po podaniu leku o przedłużonym uwalnianiu w pierwszych dniach po wstrzyknięciu dawki triptorelin stymuluje sekrecję LH i FSH oraz, jako konsekwencja, sekrecję testosteronu. Jak wynika z wyników różnych badań bioekwiwalencji, maksymalny wzrost stężenia testosteronu osiąga się w ciągu 4 dni z równoważnym parametrem Cmax, który nie zależy od szybkości uwalniania triptorelinu. Ta początkowa odpowiedź nie jest utrzymywana, pomimo ciągłej ekspozycji na triptorelin, po której następuje postępujące i równoważne zmniejszenie stężenia testosteronu. W tym przypadku stopień ekspozycji na triptorelin może również znacznie wahać się bez zmiany ogólnego wpływu na stężenie testosteronu w surowicy krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego zależnego od hormonów.

Leczenie lokalizowanego lub lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku, w połączeniu z radioterapią (patrz dział „Farmakodynamika”).

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego o pochodzeniu centralnym u dzieci od 2. roku życia (u dziewczynek do 8. roku życia oraz u chłopców do 10. roku życia).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na GnRH (hormon uwalniający gonadotropiny), jego analogi lub dowolne substancje pomocnicze leku wymienione w sekcji „Skład” (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Okres ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas stosowania triptoreliny w połączeniu z lekami wpływającymi na wydzielanie przysadkowych hormonów gonadotropowych należy zachować ostrożność oraz zaleca się dokładne monitorowanie poziomu hormonów u pacjenta.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie triptoreliny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub zdolnymi do wywoływania tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyramyda) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), a także metadon, cyzapryd, moxifloksacyna, leki przeciwdziałające psychotycznym, wymaga dokładnej oceny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególności stosowania.

Stosowanie agonistów RHG może prowadzić do obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej. Wstępne dane wskazują, że u mężczyzn stosowanie bisfosfonianu razem z agonistą RHG może zmniejszyć utratę mineralnej gęstości tkanki kostnej. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (takimi jak nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami powodującymi obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej, np. lekami przeciwpadaczkowymi lub kortykosteroidami, dziedziczna skłonność do osteoporozy, niedożywienie).

W rzadkich przypadkach terapia agonistami RHG może ujawnić wcześniej niezdiagnozowanego gruczolaka gonadotropowego przysadki. U takich pacjentów może wystąpić apopleksja przysadki, charakteryzująca się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami wzroku i oftalmoplegii.

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka) u pacjentów leczonych agonistami RHG, w szczególności triptoreliną. Z uwagi na to pacjentów należy poinformować i zapewnić odpowiednie leczenie w przypadku pojawienia się objawów.

Pacjenci w stanie depresji wymagają starannego nadzoru w trakcie terapii.

Wstrzykiwania domięśniowe należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych lekami przeciwkrzepliwymi ze względu na ryzyko powstawania siniaków w miejscu wstrzyknięcia. Skuteczność i bezpieczeństwo Diferelinu® (22,5 mg) zostały wykazane wyłącznie przy domięśniowym podawaniu.

Podskórne podawanie tego leku nie jest zalecane.

Środek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że ogólnie lek jest pozbawiony sodu.

Rak prostaty

Na początku terapia triptoreliną, podobnie jak innych agonistów RHG, prowadzi do tymczasowego wzrostu stężenia testosteronu we krwi. W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia mogą pojawić się pojedyncze przypadki tymczasowego pogorszenia objawów raka prostaty. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć możliwość dodatkowego zastosowania odpowiedniego antyandrogenu w celu zneutralizowania początkowego wzrostu stężenia testosteronu we krwi i zapobieżenia pogorszeniu objawów klinicznych.

Niewielka liczba pacjentów może doświadczyć tymczasowego pogorszenia objawów raka prostaty oraz tymczasowego nasilenia bólu związanego z nowotworem (bólu z metatastatycznym zaangażowaniem), które leczy się objawowo.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych agonistów RHG, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy lub obturacji moczowodu. W przypadku rozwoju ucisku na rdzeń kręgowy lub zaburzeń czynności nerek stosuje się standardowe metody leczenia tych powikłań, a w wyjątkowych przypadkach rozważa się możliwość natychmiastowej orchiectomii (kastracji chirurgicznej). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgów, z ryzykiem ucisku na rdzeń kręgowy i/lub pacjentów z obturacją dróg moczowych. Po wykonaniu chirurgicznej kastracji triptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu we krwi. Po osiągnięciu na końcu pierwszego miesiąca terapii poziomów testosteronu po kastracji, poziomy testosteronu we krwi są utrzymywane tak długo, jak długo pacjent otrzymuje wstrzyknięcia co 6 miesięcy (dwadzieścia cztery tygodnie).

Monitorowanie skuteczności terapii można przeprowadzać poprzez pomiar stężenia testosteronu we krwi i antygenu specyficznego dla prostaty (PSA).

Długotrwała utrata androgenów w wyniku dwustronnej orchiectomii lub podawania analogów RHG wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamania kości.

Terapia deprywacji androgenów może powodować wydłużenie odstępu QT.

U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z obecnymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym potencjalną możliwość wystąpienia komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”, przed rozpoczęciem terapii Diferelinem® (22,5 mg).

Ponadto, biorąc pod uwagę dane epidemiologiczne, zauważono, że u pacjentów mogą występować zmiany metaboliczne (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego podczas terapii antyandrogenowej. Jednak dane prospektywne nie potwierdzają związku między terapią analogami RHG a zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie przebadać pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zaburzeń metabolicznych lub chorób układu sercowo-naczyniowego oraz prowadzić odpowiedni monitoring w trakcie terapii antyandrogenowej.

Podawanie triptoreliny w dawkach terapeutycznych prowadzi do supresji układu przysadkowo-gonadalnego. Po zakończeniu leczenia zwykle obserwuje się przywrócenie normalnej funkcji tego układu. W związku z tym wyniki testów diagnostycznych układu przysadkowo-gonadalnego przeprowadzanych podczas i po zakończeniu terapii analogami RHG mogą być fałszywe.

Wczesne dojrzewanie płciowe

Przed rozpoczęciem leczenia dzieci z postępującymi guzami mózgu należy dokładnie ocenić ryzyko i korzyści w każdym indywidualnym przypadku.

Należy z góry wykluczyć fałszywe wczesne dojrzewanie płciowe (nowotwory jąder lub nadnerczy lub hiperplazję) oraz niezależne od gonadotropin wczesne dojrzewanie płciowe (toksyczność jąder, dziedziczna hiperplazja komórek Leydiga).

U dziewcząt w pierwszym miesiącu leczenia wstępna stymulacja jajników z późniejszym wydzielaniem estrogenów w trakcie leczenia może prowadzić do krwawienia pochwowego o niskim lub średnim nasileniu.

Terapia jest długotrwała i dostosowana indywidualnie. Diferelin® (22,5 mg) należy stosować z dokładnym zachowaniem odstępu między wstrzyknięciami – 6 miesięcy. W wyjątkowych okolicznościach opóźnienie wstrzyknięcia o kilka dni (169 ± 3 dni) nie wpływa na wyniki leczenia.

Po zakończeniu terapii pojawiają się objawy dojrzewania płciowego.

Dane dotyczące przyszłej płodności są nadal ograniczone, ale leczenie RHG najprawdopodobniej nie wpływa na przyszłą funkcję rozrodczą i płodność. U większości dziewcząt regularne miesiączki zaczynają się średnio po roku od zakończenia leczenia.

Podczas leczenia wczesnego dojrzewania płciowego o centralnym pochodzeniu agonistami RHG może dochodzić do obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej z uwagi na oczekiwane skutki supresji estrogenów. Jednak po zakończeniu leczenia następuje dalsze gromadzenie masy kostnej, a maksymalna masa kostna w późnym okresie dojrzewania nie jest wpływowana przez leczenie.

Po zakończeniu leczenia agonistami RHG może rozwijać się epifizioliza głowy kości udowej. Istnieje teoria, że niskie stężenie estrogenów podczas leczenia agonistami RHG osłabia płytę wzrostową. Przyspieszenie wzrostu po zakończeniu leczenia prowadzi do zmniejszenia siły ścinającej koniecznej do przesunięcia epifizy.

Zgłaszano idiopatyczną nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri) u pacjentów z populacji pediatrycznej otrzymujących triptorelinę. Pacjentów należy uprzedzić o objawach i sygnalizacji idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężkiego lub nawracającego bólu głowy, zaburzeń wzroku i szumu w uszach. W przypadku wystąpienia idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania triptoreliny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Diferelin® (22,5 mg) wskazany jest do stosowania u dorosłych mężczyzn i dzieci. Dane dotyczące stosowania triptoreliny u kobiet w ciąży są zbyt ograniczone. Diferelin® (22,5 mg) nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przed rozpoczęciem leczenia Diferelinem® (22,5 mg) u kobiety należy wykluczyć możliwość ciąży.

Triptorelina jest przeciwwskazana w czasie ciąży, ponieważ współwystępowanie agonistów RHG wiąże się z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wad rozwojowych u dziecka. Przed rozpoczęciem leczenia potencjalnie płodne kobiety powinny przejść staranne badanie w celu wykluczenia możliwości ciąży. W trakcie leczenia i do czasu przywrócenia menstruacji należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji.

Badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry funkcji rozrodczej.

Karmienie piersią

Diferelin® (22,5 mg) jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń mechanicznych. Jednak zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi może być utrudniona z powodu zawrotów głowy, senności i zaburzeń wzroku, które mogą być możliwymi niepożądanych działaniami terapii lub wynikiem współistniejącej choroby.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka Diferelin® (22,5 mg) wynosi 22,5 mg triptoreliny (1 fiolka), którą podaje się co sześć miesięcy (co dwadzieścia cztery tygodnie) w postaci jednorazowej iniekcji domięśniowej.

W leczeniu wysokozagrożonego raka prostaty lokalizowanego lub lokalnie zaawansowanego, zależnego od hormonów, gdy lek stosuje się jako terapię towarzyszącą po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia z następującą 3-letnią terapią antyandrogenową jest bardziej korzystna niż radioterapia z następującą 6-miesięczną terapią antyandrogenową (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Czas trwania terapii antyandrogenowej zalecany w wytycznych medycznych dla pacjentów z wysokozagrożonym rakiem lokalizowanym lub lokalnie zaawansowanym, poddawanych radioterapii, wynosi 2–3 lata.

U pacjentów z przerzutowym nowotworem prostaty opornym na kastrację, którzy nie byli poddani kastracji chirurgicznej i otrzymują agonistę GnRH (hormon uwalniający gonadotropiny), np. triptorelinę, oraz u których leczenie acetatem abirateronu jako inhibitorem biosyntezy androgenów lub enzalutamidem jako inhibitorem receptora androgenowego jest odpowiednie, terapię agonistą GnRH należy kontynuować.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci

Przedwczesne dojrzewanie płciowe u dzieci (u dziewczynek poniżej 8 roku życia i u chłopców poniżej 10 roku życia)

Leczenie dzieci Diferelinem® (22,5 mg) należy prowadzić pod ścisłym nadzorem pediatry, endokrynologa dziecięcego lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego o pochodzeniu centralnym.

Leczenie należy przerwać w momencie fizjologicznego dojrzewania płciowego u chłopców i dziewczynek i nie zaleca się jego przedłużania u dziewczynek powyżej 12–13 roku życia z uwzględnieniem dojrzałości kostnej. Dane dotyczące chłopców są ograniczone. Co do optymalnego czasu zakończenia leczenia w odniesieniu do wieku kostnego, podano, że leczenie u chłopców należy przerwać przy dojrzałości kostnej odpowiadającej wiekowi 13–14 lat.

Sposób stosowania

Tak jak w przypadku innych leków podawanych za pomocą iniekcji, miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać.

Po odtworzeniu zawiesinę Diferelin® (22,5 mg) należy szybko i ciągle podać domięśniowo, aby uniknąć potencjalnego zatkania się igły.

Ostrzeżenia dotyczące obchodzenia się z lekiem i jego podawania

Diferelin® (22,5 mg) przeznaczony jest wyłącznie do domięśniowego stosowania.

Ponieważ Diferelin® (22,5 mg) jest zawiesiną mikrogranulek, należy unikać przypadkowego podania dożylnego.

Diferelin® (22,5 mg) należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza.

Poniżej zamieszczono instrukcje dotyczące odtworzenia tego leku przed jego zastosowaniem.

Zawiesinę do wstrzykiwania należy odtwarzać wyłącznie w warunkach bezpyłowych, używając jedynie dołączonego roztwornika z ampułki do wstrzykiwania.

Należy używać wyłącznie roztwornika dołączonego do proszku. Należy ściśle przestrzegać poniższej instrukcji.

Poniższa informacja przeznaczona jest wyłącznie dla personelu medycznego

Instrukcje dotyczące stosowania

Dzieci.

Wczesne dojrzewanie płciowe u dzieci (u dziewcząt w wieku do 8 lat oraz u chłopców w wieku do 10 lat).

Przedawkowanie.

Ze względu na właściwości farmaceutyczne Diferelin® oraz sposób jego podawania, przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych dotyczących przedawkowania u ludzi. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

Ogólna tolerancja u mężczyzn

Ponieważ pacjenci z lokalnie zaawansowanym lub przerzutującym się rakiem prostaty zależnym od hormonów są zazwyczaj osobami starszego wieku, cierpiącymi również na inne choroby, które często występują u pacjentów z tej grupy wiekowej, niepożądane zdarzenia wystąpiły u ponad 90% chorych uczestniczących w badaniach klinicznych, a często było trudno ocenić związek przyczynowo-skutkowy. Zgodnie z danymi dotyczącymi leczenia innymi agonistami RH-GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z terapią triptorelinem wynikały z oczekiwanej aktywności farmakologicznej. Do tych efektów należą napady gorąca i obniżone libido.

Z wyjątkiem reakcji immunologiczno-alergicznych (rzadko) oraz reakcji w miejscu wstrzyknięcia (< 5%), wszystkie działania niepożądane są znane jako związane ze zmianami poziomu testosteronu.

Donoszono o poniższych działaniach niepożądanych, które uznano przynajmniej za prawdopodobnie związane z terapią triptorelinem. Większość z tych zjawisk wiąże się z kastracją biochemiczną lub chirurgiczną.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

*Ta częstotliwość oparta jest na częstotliwości efektów charakterystycznych dla wszystkich agonistów GnRH.

** Zgłaszano przypadki udaru przedniego płata przysadki po wstępnym podaniu leku pacjentom z adenoma przysadki.

Triptorelin powoduje tymczasowy wzrost stężenia testosteronu krążącego we krwi w ciągu pierwszego tygodnia po podaniu pierwszej iniekcji leku w formie przedłużonej. W czasie początkowego wzrostu stężenia testosteronu krążącego we krwi u niektórych pacjentów (≤ 5%) może dojść do nasilenia objawów istniejącego raka gruczołu krokowego („zaostrzenie”), co zazwyczaj objawia się objawami ze strony dróg moczowych (< 2%) oraz bólem spowodowanym przerzutami (5%), leczonymi objawowo. Objawy te mają charakter tymczasowy i zazwyczaj ustępują po jednym–dwóch tygodniach.

Zanotowano pojedyncze przypadki nasilenia objawów choroby, obturacji cewnika moczowego lub kompresji rdzenia kręgowego spowodowanej przerzutami. Dlatego pacjenci z przerzutami do kręgosłupa i/lub obturacją górnych lub dolnych dróg moczowych powinni być poddawani ścisłej obserwacji w pierwszych kilku tygodniach terapii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie agonistów GnRH w leczeniu raka gruczołu krokowego zwiększa ryzyko utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy, a także zwiększa ryzyko złamania kości. Może to również prowadzić do błędnej diagnozy przerzutów kostnych.

Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100).

Ogólne informacje

U pacjentów poddawanych terapii analogami RHn stwierdza się zwiększoną liczbę limfocytów. Ten wtórny limfocytoza jest najprawdopodobniej związana z kastracją wywołaną przez RHn i wskazuje, że hormony gonadalne prawdopodobnie uczestniczą w inwolucji grasicy.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

4 lata.

Przygotowaną zawiesinę należy użyć natychmiast po odtworzeniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności niniejszy lek nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie.

1 fiolka z proszkiem w zestawie z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) w ilości 2 ml w ampułce nr 1, 1 blister zawierający 1 strzykawkę do wstrzykiwań oraz 2 igły iniekcyjne w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

IPSEN PHARMA BIOTECH/IPSEN PHARMA BIOTECH.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental nr 402, 83870 SIGNES, Francja / Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Wnioskodawca.

IPSEN PHARMA/IPSEN PHARMA.

Lokalizacja wnioskodawcy.

65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, Francja / 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.