Diferelin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIPHERELINE® (DIPHERELINE®)

Composición:

Principio activo: triptorelina;

1 frasco contiene 31 mg de embonato de triptorelina, equivalente a 22,5 mg de triptorelina;

Excipientes: poli(dl-lactido-co-glicolido) 75/25, poli(dl-lactido-co-glicolido) 85/15, manitol (E 421), carmelosa sódica, polisorbato 80;

Solvente: agua para inyección.

Forma farmacéutica.

Polvo y solvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

Principales propiedades fisicoquímicas.

Polvo: masa liofilizada de color blanco a ligeramente amarillento, contenida en un frasco de vidrio marrón con tapa de plástico de tipo Flip-off™ de color verde oscuro;

Solvente (agua para inyección): solución transparente, incolora, prácticamente exenta de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en terapia hormonal. Hormonas y sustancias afines. Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina.

Código ATC L02A E04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

La triptorelina, agonista del GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropinas cuando se administra de forma prolongada en dosis terapéuticas. Estudios en humanos y animales muestran que tras la administración de triptorelina se observa un aumento inicial y transitorio de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y testosterona en hombres/machos, y de estradiol en mujeres/hembras.

Sin embargo, la administración prolongada y continua de triptorelina conduce a una disminución de la secreción de LH y FSH y a la supresión de la esteroidogénesis testicular y ovárica.

En hombres con cáncer de próstata

La reducción de los niveles séricos de testosterona hasta rangos típicos de hombres sometidos a castración quirúrgica se observa aproximadamente entre 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento con el medicamento Diphereline® (22,5 mg), formulado para liberar 22,5 mg de triptorelina durante un período de 6 meses. Alcanzados los niveles poscastración al final del primer mes de tratamiento, estos se mantienen en suero mientras el paciente reciba inyecciones cada veinticuatro semanas.

Esto conduce a una atrofia adicional del órgano sexual. Tras la interrupción del tratamiento con el medicamento, estos efectos son generalmente reversibles. La eficacia del tratamiento puede monitorizarse mediante la medición de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico (PSA). Durante los estudios clínicos programados, al sexto mes de tratamiento con Diphereline® (22,5 mg) se observó una reducción relativa del 97 % en los valores medianos del PSA.

En modelos experimentales animales, la administración de triptorelina provocó la supresión del crecimiento de ciertos tumores de próstata sensibles a hormonas.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con cáncer de próstata

La administración de Diphereline® (22,5 mg) a pacientes con cáncer de próstata avanzado mediante inyecciones intramusculares, en un total de 2 dosis (12 meses), logró tanto alcanzar niveles poscastración de testosterona en el 97,5 % de los pacientes a las cuatro semanas, como mantener niveles poscastración de testosterona en el 93,0 % de los pacientes entre el segundo y el duodécimo mes de tratamiento.

En varios ensayos clínicos aleatorizados y prolongados con pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, se ha demostrado la superioridad de la terapia de privación androgénica (TPA) combinada con radioterapia (RT) frente a RT sola (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

En un estudio aleatorizado de Fase III (EORTC 22961) con 970 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente T2c-T4 y algunos pacientes con cáncer T1C-T2B con afectación nodal regional patológica), 483 recibieron supresión androgénica a corto plazo (6 meses) combinada con radioterapia y 487 recibieron terapia prolongada (3 años). Mediante un análisis de no inferioridad, se comparó la terapia hormonal adyuvante y complementaria a corto y largo plazo con agonistas del LH-RH, principalmente triptorelina (62,2 %) o goserelina (30,1 %).

La mortalidad global a los 5 años fue del 19,0 % y del 15,2 %, respectivamente, en los grupos de tratamiento hormonal corto y prolongado, con un riesgo relativo de 1,42 (IC 95 % = 1,79; o IC 95,71 % = [1,09; 1,85], p = 0,65 – para la evaluación de no inferioridad y p = 0,0082 – para la evaluación de la diferencia entre grupos según análisis post hoc). La mortalidad relacionada con el cáncer de próstata a los 5 años fue del 4,78 % y del 3,2 %, respectivamente, en los grupos de tratamiento hormonal corto y prolongado, con un riesgo relativo de 1,71 (IC 95 % [1,14 a 2,57], p = 0,002). La calidad de vida general, evaluada mediante el cuestionario QLQ-C30, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,37).

La base de evidencia para el uso de este medicamento en el tratamiento del cáncer de próstata localizado de alto riesgo se basa en estudios publicados sobre radioterapia combinada con análogos del GnRH. Se analizaron datos clínicos de cinco estudios publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 y D’Amico et al., JAMA, 2008). Todos ellos demostraron ventaja al combinar terapia con análogo del GnRH y radioterapia. Los estudios publicados no permiten diferenciar claramente las poblaciones estudiadas según las indicaciones de cáncer de próstata localmente avanzado y cáncer de próstata localizado de alto riesgo. En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, los estudios clínicos han demostrado beneficio al añadir acetato de abiraterona como inhibidor de la biosíntesis de andrógenos o enzalutamida como inhibidor del receptor de andrógenos a los análogos del GnRH, como la triptorelina.

Eficacia clínica y seguridad en niños con pubertad precoz

En un estudio clínico no comparativo, 44 niños con pubertad precoz de origen central (39 niñas y 5 niños) recibieron un total de dos inyecciones intramusculares de Diphereline® (22,5 mg) durante 12 meses (48 semanas). La supresión de las concentraciones estimuladas de LH hasta niveles prepúberes se alcanzó en el 95,5 % de los pacientes al mes 3 y en el 93,2 % y 97,7 % de los pacientes a los meses 6 y 12, respectivamente.

Como consecuencia del tratamiento, se observó regresión o estabilización de las características sexuales secundarias, así como una desaceleración de la maduración ósea acelerada y del crecimiento.

En niñas, durante el primer mes de tratamiento, la estimulación inicial de los ovarios seguida de la supresión de estrógenos puede provocar un sangrado vaginal de retirada de baja o intensidad media.

Farmacocinética

Absorción

Tras una inyección intramuscular única de Diphereline® en pacientes con cáncer de próstata, el tmax (tiempo hasta alcanzar la concentración máxima) fue de 3 (2–12) horas y la Cmax (concentración máxima) (0-169 días) fue de 40 (22,2–76,8) ng/ml. Durante 12 meses de tratamiento, la triptorelina no se acumuló.

Distribución

Los resultados de estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos indican que tras la administración intravenosa en bolo, la distribución y eliminación de la triptorelina siguen un modelo tricompartimental. Los periodos de semivida son aproximadamente 6 minutos, 45 minutos y 3 horas, respectivamente.

El volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa de 0,5 mg de acetato de triptorelina es de aproximadamente 30 litros en hombres voluntarios sanos. Dado que no hay evidencia de unión de la triptorelina a proteínas plasmáticas en concentraciones clínicamente relevantes, las interacciones medicamentosas, incluyendo el desplazamiento en los sitios de unión, son poco probables.

Biotransformación

No se han identificado metabolitos de triptorelina en humanos. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos indican que los fragmentos C-terminales producidos por la degradación tisular se descomponen completamente dentro de los tejidos y posteriormente se degradan rápidamente en plasma o se eliminan por vía renal.

Eliminación

La triptorelina se elimina tanto por hígado como por riñón. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina en hombres voluntarios sanos, el 42 % de la dosis se excreta en orina como triptorelina intacta, porcentaje que aumenta hasta el 62 % en pacientes con disfunción hepática. En voluntarios sanos, el aclaramiento de creatinina (Clcreat) fue de 150 ml/min y solo 90 ml/min en pacientes con disfunción hepática. Esto indica que el hígado es el principal centro de eliminación de triptorelina. En voluntarios sanos, la semivida terminal real fue de 2,8 horas y el aclaramiento total de triptorelina fue de 212 ml/min. Este último valor depende de la combinación de eliminación hepática y renal.

Poblaciones especiales de pacientes

Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina en pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcreat 40 ml/min), el periodo de semivida de triptorelina fue de 6,7 horas, 7,81 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcreat 8,9 ml/min) y 7,65 horas en pacientes con disfunción hepática (Clcreat 89,9 ml/min).

No se ha realizado un estudio sistemático del impacto de la edad y la raza sobre la farmacocinética. Sin embargo, los datos farmacocinéticos obtenidos en jóvenes voluntarios sanos de 20 a 22 años con aclaramiento de creatinina elevado (aproximadamente 150 ml/min) mostraron que la eliminación de triptorelina es dos veces más rápida en esta población joven. Esto se debe a que el aclaramiento de triptorelina se correlaciona con el aclaramiento total de creatinina, que se sabe disminuye con la edad.

Dado que la triptorelina tiene un amplio margen de seguridad y Diphereline® es un medicamento de liberación prolongada, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La evaluación de la relación farmacocinética/farmacodinámica de la triptorelina no es sencilla debido a que la relación es no lineal y dependiente del tiempo. Así, tras la administración inmediata en pacientes previamente no tratados, la triptorelina induce un aumento dependiente de la dosis en la respuesta de LH y FSH.

Cuando se administra el medicamento de liberación prolongada, durante los primeros días tras la inyección, la triptorelina estimula la secreción de LH y FSH y, como consecuencia, la secreción de testosterona. Como se observa en los resultados de diversos estudios de bioequivalencia, el aumento máximo en los niveles de testosterona se alcanza dentro de los 4 días, con un valor equivalente de Cmax independiente de la velocidad de liberación de triptorelina. Esta respuesta inicial no se mantiene, a pesar de la exposición continua a triptorelina, seguida de una disminución progresiva y equivalente de los niveles de testosterona. En este caso, el grado de exposición a triptorelina puede variar notablemente sin alterar el efecto general sobre los niveles séricos de testosterona.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer de próstata hormonalmente dependiente localmente avanzado o metastásico.

Tratamiento del cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de alto riesgo, en combinación con radioterapia (ver sección «Farmacodinámica»).

Tratamiento de la pubertad precoz de origen central en niños a partir de 2 años de edad (niñas hasta los 8 años y niños hasta los 10 años).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), a sus análogos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición» (ver sección «Reacciones adversas»).

Embarazo y lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Al utilizar triptorelina junto con medicamentos que modifiquen la secreción de gonadotropinas hipofisarias, se deben tomar precauciones y se recomienda un control cuidadoso del nivel hormonal del paciente.

Dado que la terapia de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, la administración concomitante de triptorelina con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o que puedan provocar taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, tales como antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) o clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), así como metadona, cisaprida, moxifloxacino y fármacos antipsicóticos, requiere una evaluación cuidadosa (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

La administración de agonistas de la GnRH puede provocar una disminución de la densidad mineral ósea. Datos preliminares indican que, en hombres, la administración conjunta de un bifosfonato junto con un agonista de la GnRH puede reducir la pérdida de densidad mineral ósea. Se debe prestar especial atención a los pacientes con factores de riesgo adicionales para osteoporosis (como abuso de alcohol, tabaquismo, tratamiento prolongado con medicamentos que provocan pérdida de densidad mineral ósea, por ejemplo, anticonvulsivos o corticosteroides, predisposición genética a osteoporosis, desnutrición).

En casos raros, la terapia con agonistas de la GnRH puede revelar una adenoma gonadotropa hipofisaria previamente no diagnosticada. En tales pacientes puede presentarse apoplejía hipofisaria, caracterizada por cefalea súbita, vómitos, alteraciones visuales y oftalmoplejía.

Existe un riesgo aumentado de desarrollo de depresión (que puede ser grave) en pacientes que reciben tratamiento con agonistas de la GnRH, particularmente triptorelina. Por ello, los pacientes deben ser informados y recibir tratamiento adecuado si aparecen síntomas.

Los pacientes con depresión deben ser cuidadosamente monitoreados durante la terapia.

Se debe tener precaución al administrar inyecciones intramusculares a pacientes que reciben anticoagulantes, debido al riesgo de hematomas en el sitio de inyección. La eficacia y seguridad de Diferelina® (22,5 mg) han sido demostradas únicamente mediante administración intramuscular.

La administración subcutánea de este medicamento no se recomienda.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, es esencialmente libre de sodio.

Cáncer de próstata

Al inicio del tratamiento, la triptorelina, al igual que otros agonistas de la GnRH, provoca un aumento transitorio de los niveles séricos de testosterona. Como consecuencia, durante las primeras semanas del tratamiento pueden presentarse casos aislados de empeoramiento temporal de los síntomas del cáncer de próstata. Durante la fase inicial del tratamiento, se debe considerar la posibilidad de administrar un antiandrógeno adecuado para neutralizar el aumento inicial de testosterona en suero y prevenir el empeoramiento de los síntomas clínicos.

Un pequeño número de pacientes puede experimentar empeoramiento temporal de los síntomas del cáncer de próstata y aumento temporal del dolor asociado al cáncer (dolor por metástasis), que debe tratarse sintomáticamente.

Como con otros agonistas de la GnRH, se han observado casos aislados de compresión medular o obstrucción ureteral. En caso de desarrollarse compresión medular o alteración de la función renal, se deben aplicar los métodos estándar de tratamiento para estas complicaciones, y en casos excepcionales se debe considerar la posibilidad de realizar orquiectomía inmediata (castración quirúrgica). Durante las primeras semanas de tratamiento se recomienda un monitoreo cuidadoso, especialmente en pacientes con metástasis vertebrales con riesgo de compresión medular y/o pacientes con obstrucción de las vías urinarias. Tras la realización de orquiectomía quirúrgica, la triptorelina no induce ninguna disminución adicional de los niveles séricos de testosterona. Una vez alcanzados los niveles postcastración al final del primer mes de tratamiento, los niveles séricos de testosterona se mantienen mientras el paciente reciba inyecciones cada 6 meses (veinticuatro semanas).

La eficacia del tratamiento puede monitorearse mediante la medición de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico (PSA).

La pérdida prolongada de andrógenos debido a orquiectomía bilateral o al uso de análogos de la GnRH se asocia con un mayor riesgo de pérdida de masa ósea, lo que puede provocar osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas óseas.

La terapia deprivadora de andrógenos puede provocar prolongación del intervalo QT.

En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, con factores de riesgo actuales para prolongación del intervalo QT, o en pacientes que reciben medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se debe evaluar la relación beneficio-riesgo, incluyendo la posibilidad potencial de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento con Diferelina® (22,5 mg).

Además, según datos epidemiológicos, durante la terapia antiandrógena pueden presentarse cambios metabólicos (por ejemplo, intolerancia a la glucosa, esteatosis hepática) o un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, datos prospectivos no confirman una asociación entre la terapia con análogos de la GnRH y un aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el estado de los pacientes con alto riesgo de enfermedades metabólicas o cardiovasculares, y se debe realizar un monitoreo adecuado durante la terapia antiandrógena.

La administración de triptorelina en dosis terapéuticas suprime el sistema hipotálamo-hipofisario-gonadal. Tras la interrupción del tratamiento, normalmente se observa recuperación de la función normal de este sistema. Por lo tanto, los resultados de las pruebas diagnósticas del sistema hipotálamo-hipofisario-gonadal realizadas durante y tras la interrupción del tratamiento con análogos de la GnRH pueden ser falsos.

Pubertad precoz

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo y beneficio en cada caso individual en niños con tumores cerebrales progresivos.

Se debe descartar previamente la pubertad precoz pseudoprecoces (tumores de las glándulas sexuales o suprarrenales o hiperplasia) y la pubertad precoz independiente de la gonadotropina (intoxicación testicular, hiperplasia hereditaria de las células de Leydig).

En niñas, durante el primer mes de tratamiento, la estimulación inicial de los ovarios seguida de la posterior supresión de estrógenos puede provocar hemorragia vaginal de intensidad leve o moderada.

El tratamiento es prolongado y debe ajustarse individualmente. Diferelina® (22,5 mg) debe administrarse respetando estrictamente el intervalo entre inyecciones: cada 6 meses. En circunstancias excepcionales, un retraso de varios días en la inyección (169 ± 3 días) no afecta los resultados del tratamiento.

Tras la finalización del tratamiento, aparecen signos de desarrollo puberal.

Los datos sobre la fertilidad futura son aún limitados, pero es poco probable que el tratamiento con GnRH afecte negativamente la función reproductiva futura o la fertilidad. En la mayoría de las niñas, la menstruación regular comienza aproximadamente un año después de finalizar el tratamiento.

Durante el tratamiento de la pubertad precoz de origen central con agonistas de la GnRH, puede disminuir la densidad mineral ósea debido a los efectos esperados de la supresión de estrógenos. Sin embargo, tras la interrupción del tratamiento, continúa la acumulación de masa ósea, y no se observa impacto en la masa ósea máxima alcanzada en la etapa tardía de la pubertad.

Tras la interrupción del tratamiento con agonistas de la GnRH, puede desarrollarse epifisiolisis de la cabeza del fémur. Existe una teoría que sugiere que la baja concentración de estrógenos durante el tratamiento con agonistas de la GnRH debilita la placa epifisaria. El crecimiento acelerado tras la finalización del tratamiento reduce la fuerza de cizallamiento necesaria para desplazar la epífisis.

Se han notificado casos de hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebri) en pacientes pediátricos que recibieron triptorelina. Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de hipertensión intracraneal idiopática, incluyendo cefalea intensa o recurrente, alteraciones visuales y acúfenos. Si se presenta hipertensión intracraneal idiopática, se debe considerar la interrupción del tratamiento con triptorelina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Diferelina® (22,5 mg) está indicado para su uso en adultos hombres y niños. Los datos sobre el uso de triptorelina en mujeres embarazadas son muy limitados. Diferelina® (22,5 mg) no está indicado para su uso en mujeres.

Antes de iniciar el tratamiento con Diferelina® (22,5 mg), se debe descartar la posibilidad de embarazo en mujeres.

La triptorelina está contraindicada durante el embarazo, ya que su uso con agonistas de la GnRH se asocia con un riesgo teórico de aborto o malformaciones congénitas. Antes de iniciar el tratamiento, a las mujeres con potencial de fertilidad se les debe realizar una evaluación cuidadosa para descartar embarazo. Durante el tratamiento y hasta la recuperación de la menstruación, se deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales.

Los estudios en animales han demostrado efectos sobre los parámetros de la función reproductiva.

Lactancia

Diferelina® (22,5 mg) está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria puede verse afectada por mareos, somnolencia y alteraciones visuales, que son efectos adversos posibles del tratamiento o consecuencia de la enfermedad subyacente.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La dosis recomendada de Diferelin® (22,5 mg) es de 22,5 mg de triptorelina (1 frasco), que se administra cada seis meses (cada veinticuatro semanas) como una inyección intramuscular única.

En el tratamiento del cáncer de próstata hormonalmente dependiente localizado o localmente avanzado de alto riesgo, cuando el medicamento se utiliza como terapia complementaria y tras la radioterapia, los datos clínicos han demostrado que la radioterapia seguida de una terapia antiandrogénica de tres años es más favorable que la radioterapia seguida de una terapia antiandrogénica de seis meses (ver sección «Farmacodinámica»). La duración de la terapia antiandrogénica recomendada en las guías médicas para pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de alto riesgo que reciben radioterapia es de 2 a 3 años.

En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no han sido sometidos a castración quirúrgica y que reciben un agonista del GnRH (hormona liberadora de gonadotropina), como la triptorelina, y para quienes el tratamiento con acetato de abiraterona como inhibidor de la biosíntesis de andrógenos o con enzalutamida como inhibidor de la función de los receptores de andrógenos es adecuado, debe continuar la terapia con el agonista del GnRH.

Pacientes con alteración de la función renal o hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal o hepática.

niños

Pubertad precoz en niños (niñas menores de 8 años y niños menores de 10 años)

El tratamiento con Diferelin® (22,5 mg) en niños debe realizarse bajo estricta supervisión de un endocrinólogo pediátrico, pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz de origen central.

El tratamiento debe interrumpirse al alcanzar la madurez sexual fisiológica en niños y niñas, y no se recomienda prolongarlo en niñas mayores de 12 a 13 años con maduración ósea completa. En cuanto a los niños, los datos disponibles son limitados. Respecto al momento óptimo de suspensión del tratamiento según la edad ósea, se ha informado que el tratamiento debe interrumpirse en niños con madurez ósea entre los 13 y 14 años de edad.

Vía de administración

Como ocurre con otros medicamentos que se administran mediante inyección, el sitio de inyección debe cambiarse periódicamente.

Después de la reconstitución, la suspensión de Diferelin® (22,5 mg) debe administrarse mediante inyección intramuscular de forma relativamente rápida y continua, con el fin de evitar cualquier posible obstrucción de la aguja.

Precauciones en el manejo y la administración del medicamento

Diferelin® (22,5 mg) está indicado exclusivamente para administración intramuscular.

Debido a que Diferelin® (22,5 mg) es una suspensión de microgránulos, deben evitarse estrictamente las inyecciones intravasculares accidentales.

Diferelin® (22,5 mg) debe administrarse bajo estricta supervisión médica.

A continuación se indican las instrucciones para la reconstitución de este medicamento antes de su uso.

La suspensión inyectable debe reconstituirse obligatoriamente en condiciones asépticas, utilizando únicamente el vial de diluyente suministrado para inyecciones.

Debe utilizarse exclusivamente el diluyente suministrado junto con el polvo. Debe seguirse rigurosamente la instrucción indicada a continuación.

La información siguiente está destinada únicamente a profesionales sanitarios

Instrucciones para la administración

Niños.

Pubertad precoz en niños (en niñas menores de 8 años y en niños menores de 10 años).

Sobredosificación.

Debido a las propiedades farmacéuticas de Diferelin® y al método de administración, la posibilidad de sobredosificación es muy poco probable. No existen datos sobre sobredosificación en humanos. En caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Tolerancia general en hombres

Dado que los pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico sensible a hormonas suelen ser personas de edad avanzada y presentar otras enfermedades frecuentes en este grupo de edad, en más del 90% de los pacientes que participaron en estudios clínicos se observaron eventos adversos, y a menudo fue difícil evaluar la relación causal. De acuerdo con datos de tratamiento con otros agonistas del GnRH o tras castración quirúrgica, las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento con triptorelina se debieron al efecto farmacológico esperado. Estos efectos incluyeron sofocos y disminución del deseo sexual.

Excepto por las reacciones inmunoalérgicas (rara vez) y las reacciones en el sitio de inyección (< 5%), todos los efectos adversos descritos son conocidos por estar relacionados con cambios en los niveles de testosterona.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con triptorelina. La aparición de la mayoría de estos eventos se asocia con la castración bioquímica o quirúrgica.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

*Esta frecuencia se basa en la frecuencia de efectos característica de todos los agonistas del GnRH.

** Se han notificado casos de apoplejía hipofisaria tras la administración inicial del medicamento en pacientes con adenoma hipofisario.

El triptorelina provoca un aumento temporal del nivel de testosterona circulante durante la primera semana tras la administración de la primera inyección del medicamento en forma prolongada. Durante este aumento inicial de la testosterona circulante, en algunos pacientes (≤ 5 %) puede producirse un empeoramiento de los síntomas del cáncer de próstata existente («efecto rebote»), que generalmente se manifiesta como síntomas urinarios (< 2 %) y dolor por metástasis (5 %), que se tratan sintomáticamente. Los síntomas son de carácter temporal y suelen desaparecer tras una o dos semanas.

Se han registrado casos aislados de empeoramiento de los síntomas de la enfermedad, obstrucción uretral o compresión espinal debida a metástasis. Por tanto, los pacientes con metástasis en la columna vertebral y/o obstrucción de las vías urinarias altas o bajas deben mantenerse bajo estrecha vigilancia durante las primeras semanas de tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración de agonistas del GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata incrementa el riesgo de pérdida de masa ósea y puede provocar osteoporosis, así como aumentar el riesgo de fracturas óseas. Asimismo, esto puede conducir a un diagnóstico erróneo de metástasis óseas.

Tolerancia general en niños (ver sección «Precauciones de uso»)

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100).

Información general

En pacientes sometidos a tratamiento con análogos de la GnRH, se ha observado un aumento en el número de linfocitos. Este linfocitosis secundaria probablemente esté relacionada con la castración inducida por la GnRH e indica que, muy probablemente, las hormonas gonadales estén implicadas en la involución del timo.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

4 años.

La suspensión preparada debe usarse inmediatamente después de la reconstitución.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

1 frasco con polvo acompañado de un disolvente (agua para inyección) en ampolla de 2 ml, 1 blíster que contiene 1 jeringa para inyección y 2 agujas de inyección, todo en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

IPSEN PHARMA BIOTECH / IPSEN PHARMA BIOTECH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parc d’activités du Plateau de Signes, chemin départemental n° 402, 83870 SIGNES, Francia / Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Solicitante.

IPSEN PHARMA / IPSEN PHARMA.

Dirección del solicitante.

65, quai Georges Gorse - 92100 Boulogne Billancourt, Francia / 65, naberezhnaya Zhorge Gors-92100 Bulyon' Biyankur, Frantsiya.