Diferelin®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIFERELIN® (DIPHERELINE®)
Composizione:
principio attivo: triptorelina;
1 flaconcino contiene 31 mg di triptorelina embonato, equivalente a 22,5 mg di triptorelina;
eccipienti: poli(dl-lattide-co-glicolide) 75/25, poli(dl-lattide-co-glicolide) 85/15, mannitolo (E 421), carmellosa sodica, polisorbato 80;
solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica.
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche.
polvere – massa liofilizzata di colore bianco o giallo chiaro contenuta in flaconcino di vetro marrone con tappo in plastica di tipo Flip-off™ di colore verde scuro;
solvente (acqua per preparazioni iniettabili) – soluzione trasparente, incolore, praticamente priva di particelle visibili.
Categoria farmacoterapeutica.
Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Ormoni e sostanze correlate. Analoghi dell'ormone di rilascio della gonadotropina.
Codice ATC L02A E04.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici
Il triptorelina, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), agisce come potente inibitore della secrezione delle gonadotropine quando somministrato in modo cronico alle dosi terapeutiche. Studi clinici e su animali mostrano che, dopo la somministrazione di triptorelina, si verifica un aumento iniziale e transitorio dei livelli circolanti dell'ormone luteinizzante (LH), dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e del testosterone negli uomini/maschi e dell'estradolo nelle donne/femmine.
Tuttavia, una somministrazione prolungata e continua di triptorelina porta a una riduzione della secrezione di LH e FSH e all'inibizione della steroidogenesi testicolare e ovarica.
Negli uomini con cancro alla prostata
La riduzione dei livelli sierici di testosterone fino a valori tipici di uomini sottoposti a castrazione chirurgica si verifica circa 2-4 settimane dopo l'inizio della terapia con il medicinale Diferelin® (22,5 mg), formulato per il rilascio di 22,5 mg di triptorelina nell'arco di 6 mesi. Una volta raggiunti i livelli post-castrazione entro il primo mese di trattamento, questi vengono mantenuti nel siero sanguigno finché il paziente riceve iniezioni ogni ventiquattro settimane.
Ciò porta a un'ulteriore atrofia degli organi riproduttivi. Alla sospensione del trattamento con il medicinale, tali effetti sono generalmente reversibili. Il monitoraggio dell'efficacia terapeutica può essere effettuato misurando i livelli sierici di testosterone e dell'antigene specifico prostatico (PSA). Durante i programmi di studi clinici, al sesto mese di trattamento con Diferelin® (22,5 mg) si è osservata una riduzione mediana relativa del 97% dei livelli di PSA.
In modelli sperimentali su animali, la triptorelina ha dimostrato di inibire la crescita di alcuni tumori della prostata sensibili agli ormoni.
Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con cancro alla prostata
La somministrazione di Diferelin® (22,5 mg) a pazienti con cancro alla prostata avanzato mediante iniezioni intramuscolari, in un totale di 2 dosi (12 mesi), ha portato sia al raggiungimento di livelli sierici di testosterone post-castrazione nel 97,5% dei pazienti entro quattro settimane, sia al mantenimento di tali livelli nel 93,0% dei pazienti dal secondo al dodicesimo mese di trattamento.
In diversi studi clinici randomizzati a lungo termine condotti su pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato, è stata dimostrata la superiorità della terapia di privazione androgenica (ADT) combinata con radioterapia (RT) rispetto alla sola RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
In uno studio randomizzato di Fase III (EORTC 22961) su 970 pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato (principalmente T2c-T4 e alcuni pazienti con T1c-T2b e coinvolgimento linfonodale regionale patologico), a 483 pazienti è stata assegnata una terapia androgenica a breve termine (6 mesi) in combinazione con radioterapia, e a 487 una terapia a lungo termine (3 anni). Mediante analisi di non-inferiorità, sono stati confrontati i regimi ormonali adiuvanti e concomitanti a breve e lungo termine con agonisti del GnRH, principalmente triptorelina (62,2%) o goserelina (30,1%).
La mortalità globale a 5 anni è stata rispettivamente del 19,0% e del 15,2% nei gruppi con terapia ormonale a breve e a lungo termine, con un rischio relativo di 1,42 (IC 95% = 1,79; ovvero IC 95% = [1,09; 1,85], p = 0,65 – per la valutazione di non-inferiorità e p = 0,0082 – per la valutazione della differenza tra i gruppi secondo analisi post hoc). La mortalità correlata al cancro alla prostata a 5 anni è stata rispettivamente del 4,78% e del 3,2% nei due gruppi, con un rischio relativo di 1,71 (IC 95% [1,14–2,57], p = 0,002). La qualità di vita generale, valutata mediante il questionario QLQ-C30, non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (p = 0,37).
La base di evidenze per l'uso di questo medicinale nel trattamento del cancro alla prostata localizzato ad alto rischio si basa su studi pubblicati sulla radioterapia combinata con analoghi del GnRH. Sono stati analizzati i dati clinici di cinque studi pubblicati (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 e D’Amico et al., JAMA, 2008). Tutti hanno dimostrato il vantaggio della combinazione tra terapia con analogo del GnRH e radioterapia. Gli studi pubblicati non consentono una chiara differenziazione tra le popolazioni studiate in base all'indicazione di cancro alla prostata localmente avanzato o localizzato ad alto rischio. In pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione, studi clinici hanno dimostrato il beneficio dell'aggiunta di acetato di abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni, o di enzalutamide, inibitore del recettore degli androgeni, agli analoghi del GnRH, come la triptorelina.
Efficacia clinica e sicurezza nei bambini con pubertà precoce
In uno studio clinico non comparativo, 44 bambini con pubertà precoce di origine centrale (39 ragazze e 5 ragazzi) hanno ricevuto complessivamente due iniezioni intramuscolari di Diferelin® (22,5 mg) nell'arco di 12 mesi (48 settimane). L'inibizione delle concentrazioni di LH stimolate fino a livelli prepuberali è stata raggiunta nel 95,5% dei pazienti entro il terzo mese e nel 93,2% e 97,7% dei pazienti rispettivamente ai mesi 6 e 12.
Come conseguenza della terapia si è osservata regressione o stabilizzazione delle caratteristiche sessuali secondarie, nonché rallentamento dell'avanzamento precoce dell'età ossea e della crescita.
Nelle ragazze, durante il primo mese di trattamento, la stimolazione iniziale delle ovaie seguita dall'eliminazione degli estrogeni in corso di terapia può causare una perdita ematica vaginale di intensità lieve o media.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo una singola iniezione intramuscolare di Diferelin® in pazienti con cancro alla prostata, il tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) è stato di 3 (2–12) ore e la Cmax (concentrazione massima) (0–169 giorni) è stata di 40 (22,2–76,8) ng/ml. Durante 12 mesi di terapia, la triptorelina non si è accumulata.
Distribuzione
I risultati degli studi farmacocinetici condotti su volontari sani indicano che, dopo somministrazione endovenosa in bolo, la distribuzione e l'eliminazione della triptorelina seguono un modello a tre compartimenti. I tempi di emivita sono rispettivamente di circa 6 minuti, 45 minuti e 3 ore.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di triptorelina acetato è di circa 30 litri in volontari sani maschi. Poiché non vi sono evidenze di legame della triptorelina con le proteine plasmatiche a concentrazioni clinicamente rilevanti, interazioni farmacologiche, compreso il dislocamento dai siti di legame, sono improbabili.
Biotrasformazione
I metaboliti della triptorelina nell'uomo non sono stati identificati. Tuttavia, studi farmacocinetici indicano che i frammenti C-terminali prodotti dalla degradazione tissutale si degradano completamente nei tessuti e successivamente si scindono rapidamente nel plasma o vengono eliminati dai reni.
Eliminazione
La triptorelina viene eliminata sia attraverso il fegato che attraverso i reni. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di triptorelina in volontari sani maschi, il 42% della dose è stato escreto nelle urine come triptorelina integra; questa percentuale aumenta fino al 62% in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei volontari sani, la clearance della creatinina (Clcreat) era di 150 ml/min, contro 90 ml/min nei pazienti con compromissione epatica. Ciò indica che il fegato è il principale organo di eliminazione della triptorelina. Nei volontari sani, l'emivita terminale effettiva era di 2,8 ore e la clearance totale della triptorelina era di 212 ml/min. Quest'ultimo parametro dipende dalla combinazione di eliminazione epatica e renale.
Popolazioni particolari di pazienti
Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di triptorelina, nei pazienti con insufficienza renale moderata (Clcreat 40 ml/min) l'emivita di eliminazione della triptorelina era di 6,7 ore, di 7,81 ore nei pazienti con insufficienza renale grave (Clcreat 8,9 ml/min) e di 7,65 ore nei pazienti con compromissione epatica (Clcreat 89,9 ml/min).
Non sono stati condotti studi sistematici sull'effetto dell'età e della razza sulla farmacocinetica. Tuttavia, dati farmacocinetici ottenuti da giovani volontari sani maschi di età compresa tra 20 e 22 anni con elevata clearance della creatinina (circa 150 ml/min) hanno mostrato che l'eliminazione della triptorelina avviene due volte più velocemente in questa popolazione giovane. Ciò è correlato al fatto che la clearance della triptorelina è correlata al valore generale di clearance della creatinina, noto per diminuire con l'età.
Poiché la triptorelina ha un ampio margine di sicurezza e Diferelin® è un medicinale a rilascio prolungato, non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica o renale.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
La valutazione del rapporto farmacocinetico/farmacodinamico della triptorelina non è semplice a causa della sua natura non lineare e dipendente dal tempo. Pertanto, dopo somministrazione immediata in pazienti precedentemente non trattati, la triptorelina induce un aumento dose-dipendente della risposta di LH e FSH.
Con la somministrazione del medicinale a rilascio prolungato, nei primi giorni dopo l'iniezione, la triptorelina stimola la secrezione di LH e FSH e, di conseguenza, la secrezione di testosterone. Come evidenziato da diversi studi di bioequivalenza, l'aumento massimo dei livelli di testosterone si verifica entro 4 giorni, con un valore Cmax equivalente indipendente dalla velocità di rilascio della triptorelina. Questa risposta iniziale non si mantiene nonostante l'esposizione continua alla triptorelina, seguita da una riduzione progressiva ed equivalente dei livelli di testosterone. In questo caso, il grado di esposizione alla triptorelina può variare notevolmente senza alterare l'effetto complessivo sui livelli sierici di testosterone.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente localmente avanzato o metastatico.
Trattamento del carcinoma della prostata localizzato ad alto rischio o localmente avanzato, in associazione con radioterapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).
Trattamento della pubertà precoce di origine centrale nei bambini a partire dai 2 anni di età (nelle bambine fino agli 8 anni e nei ragazzi fino ai 10 anni).
Controindicazioni.
Ipersensibilità all'ormone GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), ai suoi analoghi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale indicati nella sezione «Composizione» (vedi sezione «Reazioni avverse»).
Gravidanza e allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Quando si utilizza triptorelina in associazione con farmaci che modificano la secrezione degli ormoni gonadotropici ipofisari, è necessario adottare precauzioni e si raccomanda un attento monitoraggio del profilo ormonale del paziente.
Poiché la terapia di privazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di triptorelina con farmaci che prolungano l'intervallo QT o che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), nonché metadone, cisapride, moxifloxacina, farmaci antipsicotici, richiede una valutazione accurata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Popolazione pediatrica
Studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti.
Caratteristiche di impiego.
L'uso di agonisti del GnRH può causare una riduzione della densità minerale ossea. Dati preliminari indicano che negli uomini l'associazione di un bifosfonato all'agonista del GnRH può ridurre la perdita di densità minerale ossea. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con ulteriori fattori di rischio per l'osteoporosi (come abuso di alcol, fumo, trattamento prolungato con farmaci che causano riduzione della densità minerale ossea, ad esempio anticonvulsivanti o corticosteroidi, predisposizione genetica all'osteoporosi, malnutrizione).
In rari casi, la terapia con agonisti del GnRH può rivelare una preesistente adenoma gonadotropa dell'ipofisi non precedentemente diagnosticata. In tali pazienti può manifestarsi un'apoplessia ipofisaria, caratterizzata da cefalea improvvisa, vomito, disturbi visivi e oftalmoplegia.
Esiste un aumentato rischio di sviluppare depressione (che può essere grave) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, in particolare triptorelina. Per questo motivo, i pazienti devono essere informati e adeguatamente trattati in caso di comparsa di sintomi.
I pazienti affetti da depressione richiedono un attento monitoraggio durante la terapia.
Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate con cautela ai pazienti in trattamento con anticoagulanti, a causa del rischio di ematomi nel sito di iniezione. L'efficacia e la sicurezza di Diferelin® (22,5 mg) sono state dimostrate solo con somministrazione intramuscolare.
L'amministrazione sottocutanea di questo medicinale non è raccomandata.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è considerato essenzialmente privo di sodio.
Cancro della prostata
All'inizio del trattamento, la triptorelina, come altri agonisti del GnRH, determina un temporaneo aumento dei livelli sierici di testosterone. Di conseguenza, nelle prime settimane di terapia possono verificarsi singoli casi di peggioramento transitorio dei sintomi del cancro della prostata. Durante la fase iniziale del trattamento, si deve considerare la possibilità di associare un adeguato antiandrogeno per neutralizzare l'aumento iniziale del testosterone sierico e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.
Un numero ridotto di pazienti può manifestare un peggioramento transitorio dei sintomi del cancro della prostata e un temporaneo aumento del dolore correlato al tumore (dolore da metastasi), che deve essere trattato sintomaticamente.
Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati rari casi di compressione del midollo spinale o ostruzione dell'uretere. In caso di sviluppo di compressione del midollo spinale o alterazione della funzione renale, si devono applicare i trattamenti standard per queste complicanze; in casi eccezionali si può prendere in considerazione l'eventualità di una orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). È indicato un rigoroso monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, specialmente nei pazienti con metastasi vertebrali a rischio di compressione del midollo spinale e/o nei pazienti con ostruzione delle vie urinarie. Dopo una castrazione chirurgica, la triptorelina non induce ulteriore riduzione dei livelli sierici di testosterone. Una volta raggiunti i livelli post-castrazione di testosterone entro il primo mese di terapia, tali livelli vengono mantenuti finché il paziente riceve iniezioni ogni 6 mesi (ventiquattro settimane).
L'efficacia del trattamento può essere monitorata misurando i livelli sierici di testosterone e l'antigene prostatico specifico (PSA).
La perdita prolungata di androgeni conseguente a orchiectomia bilaterale o all'uso di analoghi del GnRH è associata a un aumento del rischio di perdita di massa ossea, che può portare a osteoporosi e aumentare il rischio di fratture ossee.
La terapia di privazione androgenica può causare un allungamento dell'intervallo QT.
Nei pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per tale condizione, e nei pazienti che assumono farmaci che possono allungare l'intervallo QT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio, considerando la potenziale possibilità di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, prima di iniziare la terapia con Diferelin® (22,5 mg).
Inoltre, sulla base di dati epidemiologici, durante la terapia antiandrogenica si possono verificare alterazioni metaboliche (ad esempio intolleranza al glucosio, steatosi epatica) o un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, dati prospettici non confermano un legame tra la terapia con analoghi del GnRH e un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario esaminare accuratamente i pazienti con alto rischio di sviluppare malattie metaboliche o cardiovascolari e effettuare un monitoraggio adeguato durante la terapia antiandrogenica.
La somministrazione di triptorelina a dosi terapeutiche determina la soppressione del sistema ipofiso-gonadico. Dopo l'interruzione del trattamento, di solito si osserva il ripristino della normale funzione di questo sistema. Di conseguenza, i risultati dei test diagnostici sul sistema ipofiso-gonadico eseguiti durante e dopo la terapia con analoghi del GnRH possono essere fuorvianti.
Sviluppo sessuale precoce
Prima di iniziare il trattamento nei bambini con tumori cerebrali in progressione, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.
È necessario escludere preventivamente lo sviluppo sessuale precoce pseudoprecoci (tumori delle ghiandole sessuali o surrenali o iperplasia) e lo sviluppo sessuale precoce indipendente dai gonadotropini (iperplasia delle cellule di Leydig, tumori testicolari ereditari).
Nelle ragazze, durante il primo mese di trattamento, la stimolazione iniziale delle ovaie con successiva produzione di estrogeni in seguito all'inizio della terapia può causare emorragia vaginale di intensità lieve o moderata.
La terapia è prolungata e deve essere adattata individualmente. Diferelin® (22,5 mg) deve essere somministrato rispettando esattamente l'intervallo tra le iniezioni: 6 mesi. In circostanze eccezionali, un ritardo nell'iniezione di alcuni giorni (169 ± 3 giorni) non influenza l'esito del trattamento.
Dopo il completamento della terapia, si manifestano i segni di maturazione sessuale.
I dati sulla futura fertilità sono ancora limitati, ma il trattamento con GnRH probabilmente non influisce sulla futura funzione riproduttiva e sulla fertilità. Nella maggior parte delle ragazze, le mestruazioni regolari riprendono in media un anno dopo la fine del trattamento.
Durante il trattamento dello sviluppo sessuale precoce di origine centrale con agonisti del GnRH, può verificarsi una riduzione della densità minerale ossea a causa degli effetti attesi della soppressione degli estrogeni. Tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento, si verifica un ulteriore accumulo di massa ossea e il trattamento non influenza la massa ossea massima raggiunta nel tardo periodo puberale.
Dopo l'interruzione del trattamento con agonisti del GnRH, può svilupparsi un'epifisiolisi della testa del femore. Esiste una teoria secondo cui la bassa concentrazione di estrogeni durante il trattamento con agonisti del GnRH indebolisce la piastra epifisaria. La ripresa della crescita dopo la fine del trattamento porta a una riduzione della forza di taglio necessaria per causare uno slittamento epifisario.
Sono stati riportati casi di ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri) in pazienti pediatrici trattati con triptorelina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, inclusi cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi e acufene. In caso di insorgenza di ipertensione intracranica idiopatica, si deve considerare l'interruzione del trattamento con triptorelina.
Uso in gravidanza o durante l'allattamento.
Gravidanza
Diferelin® (22,5 mg) è indicato per adulti e bambini. I dati sull'uso di triptorelina in donne in gravidanza sono insufficienti. Diferelin® (22,5 mg) non è indicato per l'uso in donne.
Prima di iniziare il trattamento con Diferelin® (22,5 mg) in una donna, si deve escludere la possibilità di gravidanza.
La triptorelina è controindicata durante la gravidanza, poiché l'uso concomitante di agonisti del GnRH comporta un rischio teorico di aborto o malformazioni congenite. Prima dell'inizio del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono sottoporsi a un accurato esame per escludere la gravidanza. Durante il trattamento e fino al ripristino delle mestruazioni, si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali.
Studi sugli animali hanno dimostrato effetti sui parametri della funzione riproduttiva.
Allattamento
Diferelin® (22,5 mg) è controindicato durante l'allattamento al seno.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari può essere compromessa da capogiri, sonnolenza e disturbi visivi, che sono effetti indesiderati possibili della terapia o conseguenze della patologia sottostante.
Modalità e dosi di somministrazione.
Dosi
La dose raccomandata di Diferelin® (22,5 mg) è di 22,5 mg di triptorelina (1 flaconcino), da somministrare ogni sei mesi (ogni ventiquattro settimane) come iniezione intramuscolare singola.
Nel trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato ad alto rischio o localmente avanzato, quando il medicinale viene utilizzato come terapia concomitante e successiva alla radioterapia, i dati clinici hanno dimostrato che la radioterapia seguita da un’antagonizzazione androgenica triennale è più vantaggiosa rispetto alla radioterapia seguita da un’antagonizzazione androgenica di sei mesi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). La durata dell’antagonizzazione androgenica raccomandata dalle linee guida mediche per i pazienti con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio o localmente avanzato sottoposti a radioterapia è di 2-3 anni.
Nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione che non hanno subito castrazione chirurgica e che ricevono un agonista del GnRH (ormone liberatore della gonadotropina), ad esempio triptorelina, e per i quali il trattamento con acetato di abiraterone come inibitore della biosintesi degli androgeni o con enzalutamide come inibitore del recettore degli androgeni è indicato, la terapia con agonista del GnRH deve essere continuata.
Pazienti con compromissione renale o epatica
Nei pazienti con compromissione renale o epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Bambini
Pubertà precoce nei bambini (nelle bambine di età inferiore agli 8 anni e nei ragazzi di età inferiore ai 10 anni)
Il trattamento dei bambini con Diferelin® (22,5 mg) deve essere effettuato sotto stretta supervisione di un endocrinologo pediatrico, pediatra o endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce di origine centrale.
Il trattamento deve essere interrotto al raggiungimento della maturità sessuale fisiologica sia nei ragazzi che nelle bambine e non è raccomandato oltre i 12-13 anni di età nelle bambine con maturità ossea. Per quanto riguarda i ragazzi, i dati disponibili sono limitati. Per quanto riguarda il momento ottimale di interruzione del trattamento in base all’età ossea, si riferisce che il trattamento dovrebbe essere interrotto nei ragazzi con maturità ossea corrispondente all’età di 13-14 anni.
Modalità di somministrazione
Come per tutti i medicinali somministrati per via iniettiva, il sito di iniezione deve essere variato periodicamente.
Dopo la ricostituzione, la sospensione di Diferelin® (22,5 mg) deve essere somministrata per via intramuscolare in modo relativamente rapido e continuo al fine di evitare qualsiasi potenziale occlusione dell’ago.
Avvertenze per la manipolazione e la somministrazione del medicinale
Diferelin® (22,5 mg) è destinato esclusivamente alla somministrazione intramuscolare.
Poiché Diferelin® (22,5 mg) è una sospensione di microgranuli, devono essere rigorosamente evitate iniezioni intravascolari accidentali.
Diferelin® (22,5 mg) deve essere somministrato sotto stretta supervisione medica.
Le istruzioni per la ricostituzione di questo medicinale prima della somministrazione sono riportate di seguito.
La sospensione per iniezione deve essere ricostituita in condizioni asettiche, utilizzando esclusivamente l’ampolla di solvente per iniezioni fornita.
Deve essere utilizzato esclusivamente il solvente fornito insieme alla polvere. È necessario seguire scrupolosamente le istruzioni riportate di seguito.
Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente al personale sanitario
Istruzioni per l’uso
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| Preparare il paziente disinfettando il muscolo gluteo nel sito di iniezione. Questa procedura deve essere eseguita in anticipo, poiché dopo la ricostituzione il medicinale deve essere somministrato immediatamente. |
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| Nella confezione sono presenti due aghi:
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| Ago 1 – 38 mm – 20 G (calibro 20) |
Ago 2 – 38 mm – 20 G (calibro 20) |
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| La presenza di bolle nella parte superiore del liofilizzato è normale per questo medicinale. |
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| 2 a
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| 2 b
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| 2 c
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| 2 d
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Nota: tenere sempre il dito sul rivestimento. Esistono due metodi per attivare il sistema di protezione:
In entrambi i casi, premere con un movimento deciso e rapido fino a sentire un chiaro clic. Verificare visivamente che l’ago sia completamente bloccato.
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Metodo A
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Bambini.
Pubertà precoce nei bambini (nelle bambine di età inferiore agli 8 anni e nei bambini di età inferiore ai 10 anni).
Sovradosaggio.
Data la formulazione farmaceutica di Diferelin® e il metodo di somministrazione, il rischio di sovradosaggio è molto improbabile. Non esistono dati riguardo al sovradosaggio nell'uomo. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati.
Tollerabilità generale negli uomini
Poiché i pazienti con carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato o metastatico sono generalmente anziani e presentano altre patologie comuni in questa fascia d'età, negli studi clinici si sono verificati eventi avversi in oltre il 90% dei pazienti, rendendo spesso difficile valutare un rapporto di causalità. Sulla base dei dati relativi al trattamento con altri agonisti dell'RH-GnRH o dopo castrazione chirurgica, gli effetti indesiderati più comuni e correlati al trattamento con triptorelina sono dovuti all'atteso effetto farmacologico. Tali effetti comprendono vampate di calore e riduzione del desiderio sessuale.
Fatta eccezione per le reazioni immunologiche e allergiche (raramente) e le reazioni nel sito di iniezione (< 5%), tutti gli effetti indesiderati sono noti essere associati alle variazioni dei livelli di testosterone.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse ritenute almeno possibilmente correlate al trattamento con triptorelina. L'insorgenza della maggior parte di questi eventi è associata alla castrazione biochimica o chirurgica.
La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
| Classe di sistema e organo |
Molto comune |
Comune |
Non comune |
Raro |
Informazioni su ulteriori reazioni avverse ottenute nel periodo post-registrazione (frequenza non nota) |
| Malattie infettive e parassitarie |
Rinofaringite |
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| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
Trombocitosi |
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| Alterazioni del sistema immunitario |
Iper-sensibilità |
Reazione anafilattica |
Shock anafilattico |
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| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, diabete mellito, gotta, iperlipidemia, aumento dell'appetito |
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| Disturbi del sistema psichico |
Diminuzione del desiderio sessuale |
Perdita del desiderio sessuale, depressione*, alterazioni dell'umore* |
Insonnia, irritabilità |
Confusione mentale, riduzione dell'attività, stato di euforia |
Ansia |
| Alterazioni del sistema nervoso |
Parestesia degli arti inferiori |
Amnesia, cefalea |
Parestesia |
Disturbi della memoria |
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| Alterazioni dell'organo della vista |
Peggioramento della vista |
Alterazioni della sensibilità oculare, disturbi visivi |
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| Alterazioni dell'organo dell'udito e dell'equilibrio |
Acufene, vertigine |
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Alterazioni del sistema endocrino |
Apoplessia ipofisaria** |
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| Alterazioni cardiache |
Sensazione di palpitazioni |
Ipotensione arteriosa |
Allungamento dell'intervallo QT* (vedere sezioni «Avvertenze particolari ed istruzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») |
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| Alterazioni vascolari |
Ondate di calore |
Iper-tensione arteriosa |
Ipotensione arteriosa |
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| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Dispnea, emorragia nasale |
Ortopnea |
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| Alterazioni gastrointestinali |
Secchezza della bocca, nausea |
Dolore addominale, costipazione, diarrea, vomito |
Meteorismo, disgeusia, flatulenza |
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| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iper-idrosi |
Acne, alopecia, eritema, prurito, eruzioni cutanee, orticaria |
Vesciche, porpora |
Edema angioneurotico |
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| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena |
Dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti |
Artralgia, dolore osseo, crampi muscolari, debolezza muscolare, mialgia |
Stiffness articolare, gonfiore articolare, rigidità muscoloscheletrica, osteoartrite |
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| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
Nicturia, ritenzione urinaria |
Incontinenza urinaria |
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| Alterazioni degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Disfunzione erettile (inclusi disturbi dell'eiaculazione, alterazioni dell'eiaculazione) |
Dolore pelvico |
Ginecomastia, dolore al seno, atrofia testicolare, dolore ai testicoli |
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| Disturbi generali e condizioni in rapporto al sito di somministrazione |
Astenia |
Reazioni nel sito di iniezione (inclusi eritema, infiammazione e dolore), edema |
Letargia, edema periferico, dolore, brividi, sonnolenza |
Dolore al petto, astenia, malattia simil-influenzale, febbre |
Sensazione di malessere |
| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Aumento dell'ALT, aumento dell'AST, aumento della creatinina nel sangue, aumento della pressione sanguigna, aumento dell'urea nel sangue, aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi, diminuzione del peso corporeo |
Aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue |
*Questa frequenza si basa sulla frequenza degli effetti tipici di tutti gli agonisti del GnRH.
** È stato riportato un caso di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale del medicinale in pazienti con adenoma ipofisario.
Il triptorelina determina un aumento temporaneo dei livelli circolanti di testosterone durante la prima settimana dopo l’iniezione della prima dose del medicinale in forma prolungata. Durante questo iniziale aumento dei livelli di testosterone circolante, in alcuni pazienti (≤ 5%) può verificarsi un peggioramento dei sintomi del cancro alla prostata già esistente (fenomeno del "flare"), che si manifesta generalmente con sintomi a carico dell’apparato urinario (< 2%) e dolore dovuto a metastasi (5%), trattabili sintomaticamente. Tali sintomi sono di natura transitoria e di solito scompaiono entro una-due settimane.
Sono stati segnalati casi isolati di peggioramento dei sintomi della malattia, ostruzione dell’uretra o compressione del midollo spinale dovuta a metastasi. Pertanto, i pazienti con metastasi alla colonna vertebrale e/o ostruzione delle vie urinarie superiori o inferiori devono essere sottoposti a stretta sorveglianza durante le prime settimane di terapia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
L’uso di agonisti del GnRH nel trattamento del cancro alla prostata aumenta il rischio di perdita di massa ossea e può portare all’osteoporosi, nonché aumentare il rischio di fratture ossee. Ciò può anche portare a una diagnosi errata di metastasi ossee.
Tollerabilità generale nei bambini (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100).
| Classe di sistema e organo |
Reazioni avverse osservate molto frequentemente durante il trattamento |
Reazioni avverse osservate frequentemente durante il trattamento |
Reazioni avverse osservate occasionalmente durante il trattamento |
Informazioni su ulteriori reazioni avverse ottenute nel periodo post-marketing (frequenza non nota) |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilattico |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Obesità |
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| Disturbi psichici |
Instabilità dell'umore |
Labilità affettiva, depressione, nervosismo |
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| Disturbi del sistema nervoso |
Cefalea |
Iperpressione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere sezione «Avvertenze speciali») |
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| Disturbi della vista |
Disturbi della vista |
Offuscamento della vista |
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| Disturbi vascolari |
Flush |
Ipotensione |
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| Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Epistassi |
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| Disturbi gastrointestinali |
Dolore addominale |
Vomito, stitichezza, nausea |
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| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Acne |
Prurito, eruzione cutanea, orticaria |
Edema angioneurotico |
|
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore al collo |
Mialgia |
||
| Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Sanguinamento vaginale (inclusi sanguinamento vaginale, emorragia di sospensione, emorragia uterina, secrezioni vaginali, sanguinamento vaginale, in particolare sotto forma di macchie) |
Dolore al seno |
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| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Reazioni in sede di iniezione (inclusi dolore in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione e infiammazione in sede di iniezione) |
Malessere |
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| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Aumento della pressione arteriosa, aumento del livello ematico di prolattina |
Informazioni generali
Nei pazienti in trattamento con analoghi del GnRH si osserva un aumento del numero di linfociti. Questo linfocitosi secondaria è probabilmente associata alla castrazione indotta dal GnRH e suggerisce che gli ormoni gonadici siano probabilmente coinvolti nell'involuzione del timo.
Segnalazione delle reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Periodo di validità.
4 anni.
La sospensione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo il ricostituzione.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Incompatibilità.
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Confezione.
1 flaconcino con polvere in combinazione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2 ml in una fiala, n. 1 siringa preriempita e 2 aghi per iniezione contenuti in un blister, in una scatola di cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
IPSEN PHARMA BIOTECH/IPSEN PHARMA BIOTECH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Parc d’activités du Plateau de Signes, chemin départemental n° 402, 83870 SIGNES, Francia / Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.
Titolo della richiesta.
IPSEN PHARMA/IPSEN PHARMA.
Sede del richiedente.
65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, Francia /
65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.