Диферелин
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЕРЕЛИН® (DIPHERELINE®)
Состав:
действующее вещество: triptorelin;
1 флакон содержит трипторелина эмбоната 31 мг, что эквивалентно трипторелину 22,5 мг;
вспомогательные вещества: полид(л-лактид-ко-гликолид) 75/25, полид(л-лактид-ко-гликолид) 85/15, маннит (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80;
растворитель: вода для инъекций.
Лекарственная форма.
Порошок и растворитель для суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением.
Основные физико-химические свойства.
порошок — лиофилизированная масса от белого до слегка желтоватого цвета в флаконе из коричневого стекла с пластиковой крышкой типа Flip-off™ тёмно-зелёного цвета;
растворитель (вода для инъекций) — прозрачный, бесцветный раствор, практически не содержащий видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа.
Средства, применяемые для гормональной терапии. Гормоны и родственные вещества. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона.
Код АТХ L02A E04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропина при длительном введении в терапевтических дозах. Исследования у людей и животных показывают, что после введения трипторелина наблюдается начальное и временное увеличение уровней циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона у мужчин/самцов и эстрадиола у женщин/самок.
Однако длительное и непрерывное введение трипторелина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и подавлению тестостеронового и овариального стероидогенеза.
У мужчин с раком предстательной железы
Снижение уровней тестостерона сыворотки крови до диапазонов, характерных для мужчин, перенесших хирургическую кастрацию, наблюдается примерно через 2–4 недели после начала терапии лекарственным средством Диферелин® (22,5 мг), предназначенным для высвобождения 22,5 мг трипторелина в течение 6-месячного периода. После достижения на конец первого месяца терапии посткастрационных уровней тестостерона они поддерживаются в сыворотке крови до тех пор, пока пациент получает инъекции каждые двадцать четыре недели.
Это приводит к дополнительной атрофии полового органа. После прекращения терапии лекарственным средством эти эффекты, как правило, обратимы. Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простат-специфического антигена (ПСА). В ходе клинических исследований на 6-м месяце терапии Диферелином® (22,5 мг) наблюдалось 97 % относительное снижение медианных значений уровня ПСА.
В экспериментальных моделях у животных применение трипторелина вызывало подавление роста некоторых гормонозависимых опухолей предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с раком предстательной железы
Введение Диферелина® (22,5 мг) пациентам с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций в общей сложности 2 дозы (12 месяцев) привело как к достижению посткастрационных уровней тестостерона у 97,5 % пациентов через четыре недели, так и к поддержанию посткастрационных уровней тестостерона у 93,0 % пациентов с 2-го по 12-й месяц терапии.
В нескольких рандомизированных долгосрочных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы была доказана преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) по сравнению только с ЛТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
В рандомизированном исследовании III фазы (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1С–Т2В с патологическим регионарным поражением узлов), 483 из которых получали короткосрочное подавление андрогенов (6 месяцев) в сочетании с лучевой терапией, а 487 — длительную терапию (3 года), с помощью анализа отсутствия преимущества сравнивались короткосрочная и длительная сопутствующая и адъювантная гормональная терапия агонистами ЛГРГ, преимущественно трипторелином (62,2 %) или гозерелином (30,1 %).
Общая смертность в течение 5 лет составляла 19,0 % и 15,2 % соответственно в группах короткосрочного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,42 (95 % ДИ = 1,79; или 95 % ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 — для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 — для оценки различий между группами по показателям исследования post hoc). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составляла 4,78 % и 3,2 % соответственно в группах короткосрочного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (95 % ДИ [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалось между этими двумя группами (р = 0,37).
Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы основывается на опубликованных исследованиях лучевой терапии в сочетании с применением аналогов ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D’Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и лучевой терапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих исследуемых популяций по показаниям местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы. У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.
Клиническая эффективность и безопасность у детей с преждевременным половым созреванием
В нерандомизированном клиническом исследовании 44 ребенка с центральным преждевременным половым созреванием (39 девочек и 5 мальчиков) получали в общей сложности две внутримышечные инъекции Диферелина® (22,5 мг) в течение 12 месяцев (48 недель). Подавление стимулированных концентраций ЛГ до препубертатных уровней достигнуто у 95,5 % пациентов к 3-му месяцу и у 93,2 % и 97,7 % пациентов к 6-му и 12-му месяцам соответственно.
Следствием терапии стала регрессия или стабилизация вторичных половых признаков и замедление ускоренного созревания костей и роста.
У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выведением эстрогена на фоне лечения может привести к вагинальному кровотечению отмены низкой или средней интенсивности.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократной внутримышечной инъекции Диферелина® у пациентов с раком предстательной железы tmax (время достижения максимальной концентрации) составлял 3 (2–12) часа, а Cmax (максимальная концентрация) (0–169 дней) — 40 (22,2–76,8) нг/мл. В течение 12-месячной терапии трипторелин не накапливался.
Распределение
Результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют, что после внутривенного болюсного введения распределение и выведение трипторелина происходят в соответствии с трехкомпартментной моделью. Периоды полувыведения составляют приблизительно 6 минут, 45 минут и 3 часа соответственно.
Объем распределения трипторелина в равновесном состоянии после внутривенного введения 0,5 мг трипторелина ацетата составляет приблизительно 30 л у здоровых мужчин-добровольцев. Поскольку нет доказательств связывания трипторелина с белками плазмы при клинически релевантных концентрациях, взаимодействия лекарственного препарата, включая вытеснение из участков связывания, маловероятны.
Биотрансформация
Метаболиты трипторелина у людей не выявлены. Однако фармакокинетические исследования показывают, что С-терминальные фрагменты, образующиеся в результате распада тканей, полностью распадаются в пределах тканей и далее быстро распадаются в плазме крови или элиминируются почками.
Выведение
Трипторелин элиминируется как через печень, так и через почки. После внутривенного введения 0,5 мг трипторелина у здоровых мужчин-добровольцев 42 % дозы экскретируется с мочой в виде интактного трипторелина, процент повышается до 62 % у пациентов с нарушением функции печени. У здоровых добровольцев клиренс креатинина (Clcreat) составлял 150 мл/мин и только 90 мл/мин у пациентов с нарушением функции печени. Это свидетельствует о том, что основным центром элиминации трипторелина является печень. У здоровых добровольцев фактический конечный период полувыведения составлял 2,8 часа, а общий клиренс трипторелина — 212 мл/мин. Последний показатель зависит от комбинации печеночной и почечной элиминации.
Особые популяции пациентов
При внутривенном введении 0,5 мг трипторелина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcreat 40 мл/мин) период полувыведения трипторелина составлял 6,7 часа и 7,81 часа — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcreat 8,9 мл/мин) и 7,65 часа — у пациентов с нарушением функции печени (Clcreat 89,9 мл/мин).
Систематическое исследование влияния возраста и расы на фармакокинетику не проводилось. Однако фармакокинетические данные, полученные у молодых здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 20 до 22 лет с повышенным клиренсом креатинина (приблизительно 150 мл/мин), показали, что элиминация трипторелина происходит в 2 раза быстрее у молодой популяции. Это связано с тем, что клиренс трипторелина коррелирует с общим уровнем клиренса креатинина, который, как известно, снижается с возрастом.
Поскольку трипторелин имеет широкий диапазон безопасности и Диферелин® является лекарственным средством с замедленным высвобождением, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции печени и почек во время терапии не рекомендуется.
Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь
Оценка фармакокинетико-фармакодинамической взаимосвязи трипторелина не является простой в связи с тем, что взаимосвязь является нелинейной и зависящей от времени. Таким образом, после немедленного применения у ранее не леченных пациентов трипторелин индуцирует дозозависимый рост ответа ЛГ и ФСГ.
При введении лекарственного средства с замедленным высвобождением в течение первых дней после введения дозы трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ и, как следствие, секрецию тестостерона. Как видно из результатов различных исследований биоэквивалентности, максимальное увеличение уровней тестостерона достигается в пределах 4 дней с эквивалентным показателем Cmax, который не зависит от скорости высвобождения трипторелина. Эта начальная реакция не поддерживается, несмотря на непрерывную экспозицию трипторелина, за ней следует прогрессивное и эквивалентное снижение уровней тестостерона. В этом случае степень экспозиции трипторелина может также значительно варьировать, не изменяя общего влияния на уровни тестостерона в сыворотке крови.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение местнораспространенного или метастатического гормонозависимого рака предстательной железы.
Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы в комбинации с лучевой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).
Лечение преждевременного полового созревания центрального генеза у детей в возрасте от 2 лет (у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормону), его аналогам или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства, указанным в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»).
Период беременности и грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При применении трипторелина вместе с лекарственными средствами, которые модифицируют секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать осторожность, а также рекомендуется тщательный контроль за гормональным уровнем у пациента.
Поскольку андроген-депривающая терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение трипторелина с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или способны вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Особенности применения.
Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфонатов вместе с агонистом ГнРГ может уменьшить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание следует уделять пациентам с дополнительными факторами риска развития остеопороза (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными лекарственными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточность питания).
В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не диагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может развиться апоплексия гипофиза, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.
Существует повышенный риск развития депрессии (в том числе тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. В связи с этим пациентов необходимо информировать и обеспечить соответствующим лечением при появлении симптомов.
Пациенты, страдающие депрессией, требуют тщательного наблюдения в ходе терапии.
С осторожностью следует назначать внутримышечные инъекции пациентам, получающим антикоагулянты, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции. Эффективность и безопасность Диферелина® (22,5 мг) была продемонстрирована только при внутримышечном введении.
Подкожное введение этого лекарственного средства не рекомендуется.
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом препарат является натрий-свободным.
Рак предстательной железы
В начале терапии трипторелин, подобно другим агонистам ГнРГ, вызывает временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате в течение первых недель лечения могут развиться отдельные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. На начальном этапе лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и предотвращения ухудшения клинических симптомов.
Небольшое количество пациентов может испытывать временное ухудшение симптомов рака предстательной железы и временное усиление связанной с раком боли (боли при метастатическом поражении), которые подлежат симптоматическому лечению.
Как и при применении других агонистов ГнРГ, отмечались отдельные случаи развития компрессии спинного мозга или обструкции мочеточника. При развитии компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в экстраординарных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с метастазами в позвоночнике, с риском развития компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. После проведения хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения уровня тестостерона в сыворотке крови. После достижения в конце первого месяца терапии посткастрационных уровней тестостерона, уровни тестостерона в сыворотке крови поддерживаются до тех пор, пока пациент получает инъекции каждые 6 месяцев (двадцать четыре недели).
Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простат-специфического антигена (ПСА).
Длительная потеря андрогенов в результате двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ связана с повышенным риском потери костной массы и может привести к остеопорозу и увеличению риска переломов костей.
Андроген-депривающая терапия может вызывать удлинение интервала QT.
У пациентов с анамнезом удлинения интервала QT или с наличием факторов риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует оценить соотношение пользы и риска, включая потенциальную возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт», перед началом терапии Диферелином® (22,5 мг).
Кроме того, на основании эпидемиологических данных отмечалось, что у пациентов возможны метаболические изменения (например, непереносимость глюкозы, жировая инфильтрация печени) или увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний во время проведения антиандрогенной терапии. Однако проспективные данные не подтверждают связи между терапией аналогами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом терапии необходимо тщательно обследовать пациентов с высоким риском развития метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний и проводить соответствующий мониторинг во время антиандрогенной терапии.
Введение трипторелина в терапевтических дозах приводит к подавлению гипофизарно-гонадной системы. После прекращения лечения обычно наблюдается восстановление нормальной функции этой системы. Таким образом, результаты диагностических тестов гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время лечения и после прекращения терапии аналогами ГнРГ, могут быть ложными.
Преждевременное половое созревание
Перед началом лечения детей с прогрессирующими опухолями головного мозга необходимо тщательно оценить риски и пользу в каждом индивидуальном случае.
Следует заранее исключить псевдопреждевременное половое созревание (опухоли яичников или надпочечников или гиперплазия) и независимое от гонадотропина преждевременное половое созревание (токсикоз яичек, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).
У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выведением эстрогена на фоне терапии может привести к вагинальному кровотечению низкой или средней интенсивности.
Терапия является длительной и корректируется индивидуально. Диферелин® (22,5 мг) следует применять с точным соблюдением интервала между инъекциями — 6 месяцев. В исключительных случаях задержка инъекции на несколько дней (169 ± 3 дня) не влияет на результаты лечения.
После завершения терапии развиваются признаки полового созревания.
Данные о фертильности в будущем пока ограничены, однако лечение ГнРГ, вероятнее всего, не влияет на будущую репродуктивную функцию и фертильность. У большинства девочек регулярные менструации начинаются в среднем через год после окончания лечения.
Во время лечения центрального преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани вследствие ожидаемых эффектов подавления эстрогена. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.
После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедренной кости. Существует теория, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускоренный рост после завершения терапии приводит к уменьшению сдвигающего усилия, необходимого для смещения эпифиза.
Сообщалось о развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов из педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая тяжелую или рецидивирующую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. При возникновении идиопатической внутричерепной гипертензии следует рассмотреть вопрос о прекращении приема трипторелина.
Применение в период беременности или лактации.
Беременность
Диферелин® (22,5 мг) показан к применению взрослым мужчинам и детям. Данные о применении трипторелина у беременных женщин слишком ограничены. Диферелин® (22,5 мг) не показан к применению женщинам.
Перед началом лечения Диферелином® (22,5 мг) у женщины следует исключить вероятность беременности.
Трипторелин противопоказан к применению во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или врожденных пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.
Исследования на животных продемонстрировали влияние на параметры репродуктивной функции.
Лактация
Диферелин® (22,5 мг) противопоказан к применению в период лактации.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть нарушена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными побочными эффектами терапии или результатом сопутствующего заболевания.
Способ применения и дозы.
Дозы
Рекомендуемая доза Диферелина® (22,5 мг) составляет 22,5 мг трипторелина (1 флакон), которую вводят каждые шесть месяцев (каждые двадцать четыре недели) в виде однократной внутримышечной инъекции.
При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространённого гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют в качестве сопутствующей терапии и после лучевой терапии, клинические данные продемонстрировали, что лучевая терапия с последующей 3-летней антиандрогенной терапией является более предпочтительной, чем лучевая терапия с последующей 6-месячной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими руководствами для пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространённым раком предстательной железы, получающих лучевую терапию, составляет 2–3 года.
Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон), например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции андрогеновых рецепторов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Для пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется.
Дети
Преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет)
Лечение детей Диферелином® (22,5 мг) должно проводиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога, имеющего опыт лечения центрального преждевременного полового созревания.
Лечение следует прекратить при достижении физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется продолжать у девочек старше 12–13 лет со зрелостью костей. Что касается мальчиков, такие данные ограничены. Сообщалось, что оптимальным временем прекращения лечения в соответствии с костным возрастом является прекращение терапии у мальчиков с костным созреванием в возрасте 13–14 лет.
Способ применения
Как и при применении других лекарственных средств, вводимых в виде инъекций, место инъекции следует периодически менять.
После восстановления суспензию Диферелина® (22,5 мг) вводят внутримышечно относительно быстро и непрерывно, чтобы избежать возможного закупоривания иглы.
Меры предосторожности при обращении с лекарственным средством и его введении
Диферелин® (22,5 мг) предназначен исключительно для внутримышечного применения.
Поскольку Диферелин® (22,5 мг) представляет собой суспензию микрогранул, необходимо строго избегать случайных внутрисосудистых инъекций.
Диферелин® (22,5 мг) следует вводить под тщательным наблюдением врача.
Ниже приведены инструкции по восстановлению этого лекарственного средства перед его применением.
Суспензию для инъекций обязательно восстанавливают в асептических условиях, используя только ампулу с растворителем для инъекций.
Необходимо использовать исключительно растворитель, прилагаемый к порошку. Следует строго соблюдать нижеприведённую инструкцию.
Ниже приведённая информация предназначена исключительно для медицинских работников
Инструкции по применению
|
|||||
| Подготовить пациента, продезинфицировав ягодичную мышцу в месте инъекции. Эту процедуру следует выполнить заранее, поскольку после восстановления лекарственное средство необходимо ввести немедленно. |
|||||
|
|||||
| В коробке находятся две иглы:
|
|||||
| Игла 1 – 38 мм – 20 G (20-го калибра) |
Игла 2 – 38 мм – 20 G (20-го калибра) |
||||
| Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным для данного лекарственного средства. |
|||||
| 2 а
|
|||||
| 2 б
|
|||||
| 2 в
|
|||||
| 2 г
|
|||||
|
|||||
|
|||||
|
|||||
Примечание: всегда держать палец за чехлом. Существует два варианта активации системы защиты:
В обоих случаях следует нажимать сильным быстрым движением до явно слышимого щелчка. Визуально проверить, что игла полностью заблокирована.
|
Метод A
|
||||
Дети.
Преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).
Передозировка.
С учетом фармацевтических свойств Диферелина®, а также способа его введения, вероятность передозировки является маловероятной. Данных о передозировке у людей нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Побочные реакции.
Общая переносимость у мужчин
Поскольку пациенты с локально-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы, как правило, являются пожилыми людьми и имеют сопутствующие заболевания, часто встречающиеся у пациентов этой возрастной группы, нежелательные явления наблюдались более чем у 90% больных, участвовавших в клинических исследованиях, и зачастую было сложно оценить причинно-следственную связь. Согласно данным, полученным при лечении другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, побочные реакции, возникающие наиболее часто и связанные с терапией трипторелином, обусловлены ожидаемым фармакологическим действием. К этим эффектам относятся приливы и снижение либидо.
За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5%) все побочные явления известны как связанные с изменениями уровней тестостерона.
Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые рассматривались как, по крайней мере, вероятно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из этих явлений связано с биохимической или хирургической кастрацией.
Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).
| Класс системы органов |
Очень часто |
Часто |
Нечасто |
Редко |
Информация о дополнительных побочных реакциях, полученная в пострегистрационный период (частота неизвестна) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
Ринофарингит |
||||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитоз |
||||
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Гиперчувствительность |
Анафилактическая реакция |
Анафилактический шок |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания |
Анорексия, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, повышенный аппетит |
||||
| Нарушения со стороны психики |
Снижение полового влечения |
Потеря полового влечения, депрессия*, изменения настроения* |
Бессонница, раздражительность |
Спутанность сознания, снижение активности, состояние эйфории |
Тревожность |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Парестезия нижних конечностей |
Забывчивость, головная боль |
Парестезия |
Нарушение памяти |
|
| Нарушения со стороны органов зрения |
Ухудшение зрения |
Нарушение чувствительности глаз, нарушение зрения |
|||
| Нарушения со стороны органов слуха и равновесия |
Шум в ушах, вертиго |
||||
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Апоплексия гипофиза** |
||||
| Нарушения со стороны сердца |
Ощущение сердцебиения |
Удлинение интервала QT* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ) |
|||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы |
Артериальная гипертензия |
Артериальная гипотензия |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка, носовое кровотечение |
Ортопноэ |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Сухость во рту, тошнота |
Боль в животе, запор, диарея, рвота |
Вздутие живота, дисгевзия, метеоризм |
||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Гипергидроз |
Акне, алопеция, эритема, зуд, сыпь, крапивница |
Пузыри, пурпура |
Ангионевротический отек |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Боль в спине |
Скелетно-мышечная боль, боль в конечностях |
Артралгия, боль в костях, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия |
Скованность в суставах, отек суставов, скелетно-мышечная скованность, остеоартрит |
|
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Никтурия, задержка мочеиспускания) |
Недержание мочи |
|||
| Со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Эректильная дисфункция (включая расстройство эякуляции, нарушение эякуляции) |
Тазовая боль |
Гинекомастия, боль в груди, атрофия яичек, боль в яичках |
||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Астения |
Реакции в месте инъекции (включая эритему, воспаление и боль), отек |
Вялость, периферический отек, боль, озноб, сонливость |
Боль в груди, дистазия, гриппоподобное заболевание, лихорадка |
Ощущение недомогания |
| Лабораторные и инструментальные данные |
Повышение массы тела |
Повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, снижение массы тела |
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови |
*Частота основана на частоте эффектов, характерных для всех агонистов ГнРГ.
** Сообщалось о случаях апоплексии гипофиза после начального введения препарата пациентам с аденомой гипофиза.
Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции препарата в пролонгированной форме. В период начального повышения уровня циркулирующего тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов уже существующего рака предстательной железы («вспышка»), которое обычно проявляется симптомами со стороны мочевыводящих путей (< 2%) и болями при метастатическом поражении (5%), которые поддаются симптоматическому лечению. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через одну-две недели.
Отмечались единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастазов. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также увеличивает риск переломов костей. Это также может привести к ошибочному диагнозу костных метастазов.
Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)
Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
| Класс системы органов |
Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения очень часто |
Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения часто |
Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения нечасто |
Информация о дополнительных побочных реакциях, полученная в пострегистрационный период (частота неизвестна) |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
Анафилактический шок |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания |
Ожирение |
|||
| Нарушения со стороны психики |
Переменчивость настроения |
Аффективная лабильность, депрессия, раздражительность |
||
| Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль |
Идиопатическая внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri) (см. раздел «Особенности применения») |
||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Нарушение зрения |
Расплывчатость зрения |
||
| Нарушения со стороны сосудов |
Приливы |
Гипертензия |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Носовое кровотечение |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль в животе |
Рвота, запор, тошнота |
||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Акне |
Зуд, сыпь, крапивница |
Ангионевротический отек |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Боль в шее |
Миалгия |
||
| Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочных желез |
Вагинальное кровотечение (в т.ч. вагинальное кровоизлияние, кровотечение отмены, кровоизлияние в матку, вагинальные выделения, вагинальное кровотечение, в частности в виде пятен) |
Боль в груди |
||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Реакции в месте инъекции (в т.ч. боль в месте инъекции, раздражение места инъекции и воспаление в месте инъекции) |
Недомогание |
||
| Лабораторные и инструментальные данные |
Повышенная масса тела |
Повышенное артериальное давление, повышенный уровень пролактина в крови |
Общая информация
У пациентов, получающих терапию аналогами ГнРГ, наблюдается увеличение количества лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз, вероятно, связан с кастрацией, индуцированной ГнРГ, и свидетельствует о том, что гонадные гормоны, скорее всего, участвуют в инволюции тимуса.
Сообщение о побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.
Срок годности.
4 года.
Готовую суспензию следует использовать сразу после восстановления.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С.
Несовместимость.
Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
1 флакон с порошком в комплекте с растворителем (вода для инъекций) по 2 мл в ампуле №1, 1 блистер, содержащий 1 шприц для инъекций и 2 инъекционные иглы, в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК/IPSEN PHARMA BIOTECH.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Парк д’активите дю Плато де Синь, департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция / Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.
Заявитель.
ИПСЕН ФАРМА/IPSEN PHARMA.
Местонахождение заявителя.
65, набережная Жорж Горс, 92100 Булонь-Бийанкур, Франция /
65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.