Despazol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DESPAZOL (DESPAZOL)

Skład:

substancja czynna: esomeprazolum;

1 fiolka zawiera esomeprazolum sodicum odpowiadające 40 mg esomeprazolum;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), natrii carbonas anhydricus.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat od białego do niemal białego, bez widocznych wtrąceń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz choroby refluksowej przełyku (GERD). Inhibitory pompy protonowej (IPP). Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek oskrzyniowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Mechanizm działania

Esomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w bardzo kwasowym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek oskrzyniowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – i zahamowuje wydzielanie kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego.

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg i 40 mg esomeprazolu poziom pH żołądka powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt ten jest podobny niezależnie od tego, czy esomeprazol stosuje się doustnie, czy dożylnie.

Za pomocą pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu esomeprazolu.

Po dożylnej infuzji esomeprazolu w dawce 80 mg w postaci bolusu trwającego 30 minut, a następnie dalszej infuzji dożylnej o szybkości 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH żołądka powyżej 4 i powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Terapeutyczny efekt hamowania wydzielania kwasu

Po doustnym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksiem wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93 % – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z endoskopowo potwierdzonym wrzodem żołądka klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9 %, 43 %, 38 % i 10 % odpowiednio) według klasyfikacji Forresta, pacjentów podzielono losowo na grupę leczoną esomeprazolem (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano esomeprazol w dawce 80 mg w postaci dożylnej infuzji trwającej 30 minut, a następnie długotrwałą infuzję o szybkości 8 mg/godz., lub placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na otwarte doustne podawanie esomeprazolu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wynosiła 5,9 % w grupie esomeprazolu i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od rozpoczęcia terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie esomeprazolu i placebo wynosiła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

W czasie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w osoczu krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżenie wydzielania kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżenia kwasowości soku żołądkowego.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym esomeprazolem.

Podczas długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi stwierdzono nieznaczne zwiększenie częstości występowania cyst gruczołowych żołądka. Te zmiany są fizjologicznym następstwem wyraźnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, mają charakter łagodny i odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorek pompy protonowej (IPP), prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może również Clostridium difficile.

Dzieci

Wyniki badań przeprowadzonych u dzieci wykazały, że dawki esomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku < 1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu z wewnątrzprzełykowym pH < 4.

Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do obserwowanego u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od < 1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61 % dzieci zaobserwowano nieznaczną hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie stwierdzono rozwoju zapalenia żołądka zanikowego ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97 %.

Metabolizm i eliminacja

Esomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy- i desmetylowych esomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zapewniona przez inną izoformę, CYP3A4, odpowiedzialną za tworzenie esomeprazolu sulfonu, będącego głównym metabolitem we krwi.

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzw. szybkich metabolizatorów.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po dawce pojedynczej i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym podawaniu 1 raz na dobę.

Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy podawaniu 1 raz na dobę.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki esomeprazolu wydala się z moczem w postaci metabolitów, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Liniowość/nieliniowość

AUC wzrasta po wielokrotnym podawaniu esomeprazolu. Wzrost ten zależy od dawki i prowadzi do powstania nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika z obniżenia metabolizmu presystemowego i klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 μmol/l. Mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji obserwuje się po dożylnej infuzji w porównaniu z podaniem doustnym. Stwierdzono liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu esomeprazolu w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie długotrwałej infuzji (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Pacjenci z grup szczególnych

Powolni metabolizatorzy

Około 2,9 ± 1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i nazywanych jest powolnymi metabolizatorami. U tych osób metabolizm esomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg 1 raz na dobę średnia całkowita ekspozycja była o około 100 % wyższa u powolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej infuzji esomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania esomeprazolu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Metabolizm esomeprazolu ulega nieznacznej zmianie u pacjentów w wieku podeszłym (71–80 lat).

Płeć

Po jednorazowym doustnym przyjęciu esomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po wielokrotnym podawaniu leku 1 raz na dobę. Podobne różnice obserwowano po dożylnej infuzji esomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Metabolizm esomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, wskutek czego całkowita ekspozycja na esomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku krwawiącego wrzodu i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg, podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy podawaniu 1 raz na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

• Terapia antysekretoryczna, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie ranom żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

• Zapobieganie nawrotom krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego raną żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku 1–18 lat

• Terapia antysekretoryczna, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną ezomeprazol, inne substancje z grupy zastąpionych benzimidazoli lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku Despazol.

Lek Despazol nie powinien być stosowany jednocześnie z atazanawirem, nelfinawirem (patrz sekcja „Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań”).

Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono oddziaływanie omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych oddziaływań nie są zawsze znane. Podniesienie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy oddziaływania są możliwe poprzez hamowanie CYP2C19.

Obserwowano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, maksymalnego stężenia (Cmax) i minimalnego stężenia (Cmin) o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg na dobę) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją zaobserwowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawiru 100 mg raz na dobę bez omeprazolu w dawce 20 mg na dobę. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg na dobę) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75–92%. Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i atazanawiru, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Zauważono wzrost stężenia sakuwanawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w surowicy krwi (80–100%) podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (w dawce 40 mg na dobę). Omeprazol w dawce 20 mg na dobę nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) i amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg na dobę nie wpływał na ekspozycję amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg na dobę nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

Podczas stosowania metotreksatu razem z inhibitorami pomp protonowych (IPPs) jego stężenie wzrastało u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu podczas stosowania metotreksatu w wysokich dawkach.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu obserwowano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy przeprowadzać intensyfikowany monitoring stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny), a w razie potrzeby dostosować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądka podczas terapii ezomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie cyfoglikozyny może być wzmocnione podczas stosowania ezomeprazolu. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (20 mg na dobę) i cyfoglikozyny u zdrowych ochotników biodostępność cyfoglikozyny wzrastała o 10% (do 30% u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty cyfoglikozyny rzadko były obserwowane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Konieczny jest intensyfikowany monitoring stężenia cyfoglikozyny we krwi pacjenta.

Leki, które są metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego podczas łączenia ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepam, citalopram, imipramina, klozapramina, fenytoina, stężenie tych leków we krwi może wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawek.

Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy do wstrzykiwań dożylnych w dużych dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie przeprowadzono. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takim trybie leczenia może być bardziej wyrażony, dlatego należy dokładnie monitorować rozwój działań niepożądanych u pacjentów w trzydniowym okresie wstrzykiwań dożylnych.

Diazepam

Jednoczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do obniżenia klirensu diazepamu (substratu CYP2C19) o 45%.

Fenytoina

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenia fenytoiny w osoczu krwi u pacjentów z padaczką wzrosły o 13%. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostatol

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w badaniu krzyżowym stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostatolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29% i 69%.

Cizapryd

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32% i okresu półtrwania (t1/2) o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cizaprydu w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie interwału QTc, obserwowane przy stosowaniu cizaprydu samodzielnie, nie było zwiększane podczas stosowania cizaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warfaryna

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania 40 mg ezomeprazolu u pacjentów przyjmujących warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostawał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym zaobserwowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu INR podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Zaleca się prowadzenie monitoringu na początku i na końcu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (PK)/farmakodynamicznej (PD) interakcji między klopidogrelem (dawka załadunkowa 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg na dobę) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg na dobę), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, gdy klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%. Jednak maksymalne poziomy inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji PK/PD ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Badane leki bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naprokksen lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproksenenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki będące inhibitorami CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora kombinowanego CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może być jednak konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki będące induktorami CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki zdolne do stymulowania CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu tych enzymów (takie jak ryfampicyna i zioło św. Jana) mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez zwiększenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz w przypadku podejrzenia wrzodu żołądka lub jego obecności należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ ezomeprazol może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Cаmpylobacter (patrz dział «Farmakodynamika»).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z obniżonym zapasem witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzeń wchłaniania witaminy B12 podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących IPP, takie jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, ale ich rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i przerwaniu stosowania IPP.

Pacjentom, u których planuje się długotrwałą terapię, lub tym, którzy przyjmują IPP w połączeniu z doustnym digoksyną lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo podczas leczenia.

Ryzyko złamań

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy czas (> 1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u pacjentów starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. Częściowe zwiększenie ryzyka może wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów zagrożonych osteoporozą należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi, a także zapewnić im odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre rumień skórny układowy

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego rumienia skórnego układowego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, szczególnie w obszarach narażonych na działanie światła słonecznego, oraz towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, który rozważy konieczność przerwania leczenia. Wcześniejsze wystąpienie podostrego rumienia skórnego układowego u pacjentów podczas terapii IPP może zwiększać ryzyko jego rozwoju przy stosowaniu innych IPP.

Połączenie z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Jeśli uznaje się za konieczne stosowanie kombinacji atazanawiru z IPP, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawki ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Z powodu środków ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, które mogą zagrażać życiu, takie jak wielopostaciowe rumienie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), związane z leczeniem ezomeprazolem.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

Ezomeprazol należy natychmiast odstawić w przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych i, w razie potrzeby, udzielić pomocy medycznej/prowadzić obserwację.

Ponownego stosowania leku nie należy prowadzić u pacjentów z wielopostaciowym rumieniem, zespołem Stevensa-Johnsona, toksycznym epidermalnym nekrolioza lub reakcją lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższony poziom CgA może utrudniać diagnozę nowotworów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem poziomu CgA. Jeśli poziomy CgA i gastryny nie ulegną normalizacji po wstępnym pomiarze, należy przeprowadzić ponowne pomiary po 14 dniach od przerwania leczenia IPP.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ezomeprazolu w czasie ciąży są ograniczone. Większa ilość danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i fetotoksycznego wpływu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalno-fetalny. Dane z badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Ezomeprazol należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet karmiących piersią. Dlatego ezomeprazolu nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność w przypadku doustnego stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Lek Despazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Zaobserwowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy (nieczęsto) i nieostre widzenie (nieczęsto) (patrz dział «Działania niepożądane»). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna, gdy nie można stosować drogi doustnej

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją ustala się na 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej ustala się na 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka należy podawać lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, dlatego należy możliwie szybko przejść na doustne stosowanie leku.

Profilaktyka nawrotu krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznym leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy, podaje się 80 mg leku w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z szybkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym, terapię należy kontynuować przy użyciu doustnych środków hamujących sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano poniżej w niniejszym rozdziale („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w razie potrzeby)“).

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Wlewy

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Dawka 80 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego trwającego 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona szybkość wlewu: 8 mg/godz.; termin ważności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Okres ważności“).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby

Choroba refluksowa przełyku (GERD): u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki ezomeprazolu 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku ezomeprazolu do wlewu 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z szybkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Jako środek hamujący sekrecję żołądka, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek parenteralnie raz na dobę w ramach pełnego okresu leczenia GERD (dawki podano w poniższej tabeli).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych trwa krótko, dlatego należy możliwie szybko przejść na doustne przyjmowanie leku.

Zalecane dawki ezomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania roztworu do rekonstytucji znajdują się w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml rekonstytuowanego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wlewów dożylnych trwających co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę rekonstytuowanego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wlewów dożylnych trwających co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

1,25 ml rekonstytuowanego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wlewów dożylnych trwających co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg

Rekonstytuowany roztwór podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę rekonstytuowanego roztworu podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

Ćwierć rekonstytuowanego roztworu podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem rekonstytuowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Roztwór do iniekcji 40 mg

Przygotować roztwór do iniekcji (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego do fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu.

Odtworzony roztwór do iniekcji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość 1 fiolki ezomeprazolu 40 mg w 100 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiolki ezomeprazolu po 40 mg w 100 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Stosować dzieciom od 1 roku życia jako lek do terapii antysekretorycznej, gdy niemożliwe jest doustne podawanie leku.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące celowego przedawkowania jest do tej pory bardzo ograniczone. Objawy występujące po przyjęciu doustnej dawki 280 mg to objawy ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylnie 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie powodowało skutków. Nie zna się specyficznego antydotum. Ezomeprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego słabo usuwany jest za pomocą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz podjąć ogólne środki wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Spośród działań niepożądanych najczęściej występujących podczas badań klinicznych (a także w okresie po rejestracji leku) zanotowano ból głowy, ból brzucha, biegunkę i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania esomeprazolu jest taki sam dla różnych postaci leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych i populacji pacjentów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych zależnych od dawki.

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zaobserwowane lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu po jego podaniu doustnym lub dożylnej, a także podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek po stosowaniu doustnym. Reakcje zostały podzielone według kategorii i częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: leukopenia, trombocytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Ze strony układu immunologicznego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne/chock anafilaktyczny.

Ze strony metabolizmu i odżywiania

Rzadko: obrzęk obwodowy.

Bardzo rzadko: hiponatremia.

Częstość nieznana: hipomagnezemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”); ciężka hipomagnezemia może korelować z hipokalcemią. Hipomagnezemia może również być związana z hipokaliemią.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność.

Bardzo rzadko: niepokój, dezorientacja, depresja.

Bardzo rzadko: agresja, halucynacje.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Rzadko: zawroty głowy, parestezje, senność.

Bardzo rzadko: zaburzenia wrażliwości smakowej.

Ze strony narządu wzroku

Rzadko: nieostre widzenie.

Ze strony narządu słuchu i równowagi

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej

Rzadko: skurcz oskrzeli.

Ze strony układu pokarmowego

Często: ból brzucha, zaparcia, biegunka, wzdęcia, nudności/wymioty, polipy dna żołądka (łagodne).

Rzadko: suchość w ustach.

Bardzo rzadko: stomatyt, grzybica przewodu pokarmowego.

Częstość nieznana: kolit mikroskopowy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Rzadko: wzrost poziomu enzymów wątrobowych.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby z towarzyszącą żółtaczką lub bez niej.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia*.

Rzadko: zapalenie skóry, swędzenie, wysypka, pokrzywka.

Bardzo rzadko: łysienie, podatność na działanie światła.

Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Częstość nieznana: podostre łupieżowate toczeń (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony układu mięśniowego i tkanki łącznej

Rzadko: złamania kości udowej, nadgarstka lub kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Bardzo rzadko: artralgia, miyalgia.

Bardzo rzadko: osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko: nefryt międzywzwojowy; u niektórych pacjentów zgłaszano niewydolność nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Rzadko: niedowaga, nasilone pocenie się.

*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku odnotowano pojedynczo u pacjentów w stanie krytycznym, którzy otrzymywali omeprazol (racymer) w postaci wstrzyknięcia dożylnej, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte międzynarodowe badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki wielokrotnego podania dożylnego esomeprazolu przez 4 dni, z dawkowaniem raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (w tym 8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, nie wykryto nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy stosować rozpuszczalników, które nie zostały wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Nie mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 1 fiolce ze szkła, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczającą z nakrętką typu flip-off umożliwiającą kontrolę pierwszego otwarcia, w tece z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Naprox Life Sciences Pvt. Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Dz-17/1, M.I.D.C., Tarapur, Boisar, Dist-Thane 401506, stan Maharashtra, Indie.

Właściciel pozwolenia.

M. Biotech Ltd.

Adres właściciela pozwolenia.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Wielka Brytania.