Despazol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DESPAZOL (DESPAZOL)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico, corrispondente a 40 mg di esomeprazolo;

sostanze eccipienti: mannite (E 421), sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca, senza inclusioni visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). Inibitori della pompa protonica (IPP). Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo, che inibisce la secrezione dell'acido gastrico grazie a un meccanismo d'azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia gli isomeri R- che S- dell'omeprazolo presentano un'attività farmacologica simile.

Meccanismo d'azione

L'esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in un ambiente fortemente acido, come i canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+/K+-ATPasi (la pompa protonica), riducendo sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetti farmacodinamici

Influenza sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di assunzione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con GERD sintomatico il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 e 17 ore nell'arco di 24 ore. L'effetto è simile indipendentemente dal fatto che l'esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Attraverso l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra l'inibizione della secrezione acida e l'esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione in bolo di 30 minuti seguita da infusione endovenosa prolungata a un tasso di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 in media rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell'arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell'inibizione della secrezione acida

Con l'assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) secondo Forrest, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con esomeprazolo (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in bolo di 30 minuti seguita da infusione prolungata a 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo questo periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati passati a trattamento aperto con esomeprazolo per via orale alla dose di 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L'incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l'incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7 % nel gruppo esomeprazolo e del 13,6 % nel gruppo placebo.

Altri effetti legati all'inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all'aumento del livello di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con esomeprazolo orale.

Durante terapie prolungate con farmaci antisecretori orali, è stato osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell'acidità gastrica per qualsiasi motivo, compresa l'assunzione di IPP, porta ad un aumento della colonizzazione batterica nello stomaco, tipicamente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg rispettivamente nei neonati di età < 1 mese e nei bambini da 1 a 11 mesi riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con GERD (età da < 1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, nel 61 % dei bambini è stata osservata una iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica né di tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L'esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo ed eliminazione

L'esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell'esomeprazolo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil. Il resto del metabolismo è mediato da un'altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell'esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, cioè metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L'esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all'accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell'esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l'80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, il resto nelle feci. Meno dell'1 % della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Linearità/non linearità

L'AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte dell'esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Con somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. L'aumento dell'esposizione è minore (circa il 30 %) con somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una crescita dose-lineare dell'esposizione con somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Pazienti in gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede l'enzima CYP2C19 funzionale ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell'esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l'esposizione totale media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica media massima è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche al dosaggio dell'esomeprazolo.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell'esomeprazolo è leggermente modificato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Sesso

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo di 40 mg, l'esposizione totale media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell'esomeprazolo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell'esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell'esposizione totale all'esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale in bolo di 80 mg, un'infusione endovenosa prolungata a un tasso massimo di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L'esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all'accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell'eliminazione dei metaboliti dell'esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non si prevedono variazioni nel metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare per via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Prevenzione della ricorrenza emorragica in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare per via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale Despazol non deve essere usato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo ed alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19.

È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir in seguito alla somministrazione concomitante di omeprazolo; pertanto non è raccomandata la co-somministrazione di questi farmaci. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione minima (Cmin) di circa il 75 %). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30 % rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi dell’AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39 % e i valori medi dell’AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92 %. A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandata la co-somministrazione di esomeprazolo con atazanavir, mentre la co-somministrazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata.

È stato osservato un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) dell’80-100 % con la co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull’esposizione a darunavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). La somministrazione di omeprazolo a 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato. Potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l’assunzione di esomeprazolo durante la somministrazione di metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con la somministrazione concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e, se necessario, adattare il dosaggio di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può portare a un assorbimento ridotto o aumentato di farmaci la cui assunzione dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con la co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10 % (fino al 30 % in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente osservati. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministrano alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione di digossina nel sangue del paziente.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del metabolismo dell’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa in dosi elevate (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in tale regime terapeutico potrebbe essere più marcato; pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

La co-somministrazione orale di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45 % del clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina

Con la co-somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime di fenitoina nel plasma di pazienti con epilessia sono aumentate del 13 %. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

La somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento del Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15 % e del 41 %.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, la somministrazione di omeprazolo a 40 mg ha determinato un aumento del Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18 % e del 26 %, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29 % e del 69 %.

Cisapride

La co-somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32 % e del tempo di dimezzamento (t1/2) del 31 %, ma non è stato osservato un significativo aumento della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc, osservato con la somministrazione di cisapride da solo, non è aumentato con la co-somministrazione di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con la co-somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR con la co-somministrazione di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine della co-somministrazione di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40 % e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 14 %.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto al clopidogrel somministrato come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40 %. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che hanno ricevuto clopidogrel come monoterapia e quelli che hanno ricevuto clopidogrel insieme a esomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi di co-somministrazione di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Farmaci che sono inibitori del CYP2C19 e/o CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La co-somministrazione orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’AUC di esomeprazolo. La co-somministrazione di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280 %. L’aggiustamento della dose di esomeprazolo non è sempre necessario in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessario nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento prolungato.

Farmaci che sono induttori del CYP2C19 e/o CYP3A4

Farmaci in grado di indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l’Hypericum perforatum) possono ridurre la concentrazione sierica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

In caso di sintomi preoccupanti (ad esempio, marcata e imprevedibile perdita di peso, vomito intermittente, disfagia, ematemesi o melena) o in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, va esclusa una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò va tenuto in considerazione nei pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Iponatremia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesemia in pazienti trattati con IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, il quadro clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione dell'IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci in grado di causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando somministrati ad alte dosi e per un periodo prolungato (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Questo aumento può essere parzialmente attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e devono assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di svilupparlo anche con l'uso di altri IPP.

Associazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, va considerata la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati molto raramente casi di reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), associate al trattamento con esomeprazolo.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e devono essere invitati a consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali manifestazioni.

L'esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente alla comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, deve essere fornita assistenza medica/monitoraggio.

Il reimpiego del farmaco non deve essere effettuato in pazienti con eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Un livello elevato di CgA può interferire con la diagnosi dei tumori neuroendocrini. Per evitarlo, l'uso di esomeprazolo deve essere sospeso almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, è necessario effettuare ulteriori misurazioni 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con IPP.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. L'esomeprazolo deve essere prescritto alle donne in gravidanza con cautela.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o di tossicità fetale o neonatale da parte dell'esomeprazolo.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva dovuti alla tossicità del farmaco.

Periodo di allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. Pertanto, l'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Despazol ha un effetto minimo sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, ai pazienti non deve essere consentito guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti in trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio deve essere prescritto il medicinale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Prevenzione della ricaduta emorragica in pazienti dopo trattamento endoscopico dell’emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico dell’emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale sotto forma di infusione bolus in 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

Somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

Somministrare 2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dosaggio 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Periodo di validità»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché l’esperienza con il medicinale in pazienti con insufficienza renale grave è limitata, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

GERD: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di esomeprazolo di 20 mg (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg di esomeprazolo per infusione, un’ulteriore infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini da 1 a 18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica quando non è possibile la somministrazione orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, durante il periodo completo di trattamento della GERD, può essere somministrato il medicinale per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella sottostante).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Dosaggio raccomandato di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

2,5 ml oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso monouso.

Qualora non sia necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, il residuo non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di 1 flaconcino di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo da 40 mg ciascuno in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Despazol può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecreto quando non è possibile la somministrazione orale del medicinale.

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio volontario è finora molto limitata. I sintomi osservati dopo l’ingestione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, pertanto viene scarsamente eliminato con la dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve procedere con un trattamento sintomatico e con misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici (e anche nel periodo post-registrazione) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso di esomeprazolo è coerente tra diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, gruppi di età e popolazioni di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati o sospettati nel programma di studi clinici con esomeprazolo, dopo somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale. Gli effetti sono classificati per categorie e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); raro (≥1/10000 - <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Dal sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Non comune: edema periferico.

Raro: iponatriemia.

Frequenza non nota: ipomagnesemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); l'ipomagnesemia grave può correlare con ipocalcemia. L'ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Raro: agitazione, confusione, depressione.

Molto raro: aggressività, allucinazioni.

Dal sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza.

Raro: alterazione del gusto.

Da organi della vista

Non comune: visione offuscata.

Da orecchio e labirinto

Non comune: vertigini.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: broncospasmo.

Dal sistema gastrointestinale

Comune: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi fondici gastrici (benigni).

Non comune: secchezza orale.

Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Dal sistema epatobiliare

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Raro: epatite con o senza ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con preesistente malattia epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni nel sito di somministrazione*.

Non comune: dermatite, prurito, eruzioni cutanee, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non comune: fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: artralgia, mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare.

Da reni e sistema urinario

Molto raro: nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata insufficienza renale.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Raro: malessere, sudorazione aumentata.

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente in uno studio con dosi elevate somministrate per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni visive irreversibili sono state riportate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate, ma un rapporto di causalità non è stato stabilito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato e aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell'esomeprazolo somministrato per via endovenosa ripetuta per 4 giorni, con somministrazione una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (inclusi 8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza. I dati di sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo; non sono stati identificati nuovi rischi per la sicurezza dei pazienti.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non utilizzare solventi diversi da quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia». Non mescolare con altri medicinali.

Confezione.

1 flacone di vetro, chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio a pressione con tappo a strappo, che assicura il controllo dell’apertura iniziale, in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Naproth Life Sciences Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

J-17/1, MIDC, Tarapur, Boisar, Dist-Thane 401506, Maharashtra, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

M. Biotech Ltd.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Regno Unito.