Daivonex

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DAIVONEX (DAINELA)

Skład:

substancja czynna: dienogest; 1 tabletka zawiera 2 mg dienogestu.

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; povidon K-30; stearynian magnezu roślinny.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w patologii narządów płciowych. Progogeny. Kod ATC G03D B08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dienogest – pochodna nortestosteronu bez aktywności androgennej i z pewną aktywnością antyandrogenową, która wynosi około jednej trzeciej aktywności cyproteronu acetylanu. Dienogest wiąże się z receptorami progesteronu w macicy tylko z 10 % względną powinnością. Pomimo niskiej powinności do receptorów progesteronu dienogest wykazuje silny efekt progestagenowy in vivo. Dienogest in vivo nie wykazuje istotnej aktywności androgenowej, mineralokortykoidalnej ani glukokortykoidalnej.

Dienogest wpływa na endometriozę, zmniejszając endogenne wytwarzanie estradiolu i w ten sposób hamując troficzny wpływ estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. Przy ciągłym stosowaniu dienogest prowadzi do powstania hipojestrogenowego, hiperprogestagenowego środowiska endokrynnego, co powoduje początkową decydualizację tkanki endometrium, a następnie atrofię ognisk endometrioidalnych.

Dane dotyczące skuteczności

Przewaga dienogestu w porównaniu z placebo została wykazana w trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Ból w okolicy miednicy związany z endometriozą mierzono za pomocą wizualnej analogowej skali (0–100 mm). Po
3 miesiącach terapii dienogestem stwierdzono istotną różnicę statystyczną w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95 % CI: 6,4–18,1; p<0,0001) oraz klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu z poziomem wyjściowym (średnie zmniejszenie wyniosło 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie bólu w okolicy miednicy związanego z endometriozą o 50 % lub więcej osiągnięto u 37,3 % pacjentek przyjmujących dienogest (placebo: 19,8 %), bez odpowiedniego zwiększenia dawki leku przeciwbólowego towarzyszącego; zmniejszenie bólu w okolicy miednicy związanego z endometriozą o 75 % lub więcej (również bez odpowiedniego zwiększenia dawki leku przeciwbólowego towarzyszącego) osiągnięto u 18,6 % pacjentek przyjmujących dienogest (placebo: 7,3 %).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wykazało ciągłe zmniejszanie bólu związanego z endometriozą w okolicy miednicy przy leczeniu trwającym do

15 miesięcy.

Wyniki badań kontrolowanych placebo potwierdzono wynikami uzyskanymi w sześciomiesięcznym badaniu kontrolowanym aktywnie w porównaniu z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem 252 pacjentek, które otrzymywały dienogest w dawce 2 mg na dobę, wykazały istotne zmniejszenie zmian endometrioidalnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) zastosowanie dienogestu w dawce 1 mg na dobę wykazało brak owulacji po 1 miesiącu terapii. Dienogestu nie badano pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej w większych badaniach.

Dane dotyczące bezpieczeństwa

Poziom endogennego estrogenu jest tylko umiarkowanie hamowany podczas leczenia dienogestem.

Obecnie wyniki długoterminowych badań gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u pacjentek stosujących dienogest są niedostępne. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed i po 6 miesiącach leczenia dienogestem. Nie stwierdzono średniego spadku BMD. U 29 pacjentek, które otrzymywały leuprolinu acetylan, średni spadek 4,04%±4,84 został zauważony w tym samym okresie
(Δ między grupami wynosił 4,29 %, 95 % CI: 1,93–6,66, p <0,0003).

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na standardowe badania laboratoryjne, w tym wyniki morfologii krwi, biochemicznego badania krwi, poziom enzymów wątrobowych, poziom lipidów i HbA1C, podczas leczenia dienogestem przez 15 miesięcy (N = 168).

Dane dotyczące bezpieczeństwa u nastolatków

Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 pacjentek w wieku nastoletnim (od 12 do <18 lat) z klinicznie podejrzaną lub potwierdzoną endometriozą. Średnia względna zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) od wartości wyjściowych u 103 pacjentek do zakończenia leczenia wyniosła -1,2 %. Powtórne pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w podgrupie z obniżonymi wartościami BMD wykazał wzrost BMD do -0,6 %.

Dane doksyczności preklinicznej

Dane badań przedklinicznych nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, działania kancerogennego oraz toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy jednak wziąć pod uwagę, że sterydy płciowe mogą sprzyjać wzrostowi niektórych tkanek i nowotworów zależnych od hormonów.

Dane dotyczące bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu

Przeprowadzono obserwacyjne badanie po rejestracyjne z aktywnym nadzorem w celu określenia częstości wystąpienia pierwotnego lub nasilenia istotnej klinicznie depresji oraz pojawienia się anemii. W badaniu wzięło udział łącznie 27840 kobiet, którym po raz pierwszy przepisano terapię hormonalną w celu leczenia endometriozy, i obserwowano je przez okres do 7 lat. 3023 kobietom przepisano dienogest w dawce 2 mg, 3371 pacjentkom przepisano inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy. Ogólne skorygowane wskaźniki ryzyka wystąpienia nowych przypadków anemii u pacjentek przyjmujących dienogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,1 (CI 95 %: 0,4–2,6). Skorygowane wskaźniki ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dienogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,8 (CI 95 %: 0,3–9,4). Nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dienogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu dienogest jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1,5 godziny po jednorazowym doustnym podaniu i wynosi 47 ng/ml. Bio dostępność dienogestu wynosi około 91 %. Farmakokinetyka dienogestu zależy od dawki w zakresie dawek
1–8 mg.

Rozkład. Dienogest wiąże się z albuminą surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Tylko 10 % całkowitego stężenia dienogestu w surowicy krwi występuje w formie wolnego steroidu, a 90 % – niespecyficznie związane z albuminą. Widoczny objętość rozkładu dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm. Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi drogami metabolizmu steroidów z tworzeniem głównie endokrynologicznie nieaktywnych metabolitów. Na podstawie badań in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Te metabolity są bardzo szybko usuwane z osocza w taki sposób, że dominującym metabolitem w osoczu krwi jest dienogest w niezmienionej formie.

Szybkość klirensu z surowicy krwi wynosi 64 ml/min.

Wydalanie. Poziom dienogestu w surowicy krwi maleje dwufazowo z okresem połowicznego wydalenia wynoszącym 9–10 godzin. Dienogest jest wydalany w formie metabolitów z moczem i kałem w stosunku około 3:1 po doustnym podaniu w dawce 0,1 mg/kg. Okres połowicznego wydalenia metabolitów z moczem wynosi około 14 godzin. Po doustnym podaniu 86 % podanej dawki jest wydalane z organizmu w ciągu 6 dni, większa część tej ilości jest wydalana w pierwsze 24 godziny, głównie z moczem.

Stan równowagi. Farmakokinetyka dienogestu nie zależy od poziomu SHBG. Przy codziennym przyjmowaniu stężenie substancji w surowicy krwi wzrasta 1,24 razy, osiągając stan równowagi po 4 dniach stosowania. Farmakokinetykę dienogestu po jego powtarzalnym stosowaniu można przewidzieć na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki pojedynczej dawki.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów. Farmakokinetyki dienogestu nie badano u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Farmakokinetyki dienogestu nie badano u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie endometriozy.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować leku Daivonex w przypadku występowania któregokolwiek z poniższych stanów lub chorób. Informacje te częściowo pochodzą z doświadczeń dotyczących stosowania innych leków zawierających wyłącznie progestagen. Jeśli którykolwiek z tych stanów lub chorób pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania dienogestu, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

• Aktywna żylakowa tromboembolia.
• Choroby tętnicze lub kardiowaskularne obecnie lub w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego, zdarzenie naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca).
• Cukrzyca z uszkodzeniem naczyń.
• Ciężkie choroby wątroby obecnie lub w wywiadzie (łagodne lub złośliwe), dopóki parametry funkcji wątroby nie powrócą do normy.
• Nowotwory wątroby obecnie lub w wywiadzie (łagodne lub złośliwe).
• Znane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych.
• Niepewna etiologia krwawienia z pochwy.
• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Uwaga: w celu wykrycia możliwych interakcji należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania leków stosowanych równolegle.

Wpływ innych leków na dienogest

Progestageny, w tym dienogest, są głównie metabolizowane przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) obecny w błonie śluzowej jelita i wątroby. Dlatego induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm progestagenu. Zwiększenie klirensu hormonów płciowych poprzez indukcję enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne dienogestu i prowadzić do niepożądanych efektów, np. do zmian charakteru krwawienia menstruacyjnego.

Zmniejszenie klirensu hormonów płciowych poprzez hamowanie enzymu może zmniejszyć działanie terapeutyczne dienogestu i prowadzić do rozwoju działań niepożądanych.

• Do substancji zwiększających klirens hormonów płciowych (obniżenie skuteczności poprzez indukcję enzymów) należą m.in.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna, a także prawdopodobnie okskarbazepina, topiramat, felbamid, gryzeofulwina oraz leki zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Indukcja enzymów może występować już po kilku dniach terapii. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach.

Indukcja enzymów może trwać do 4 tygodni po zakończeniu terapii.

Wpływ induktora CYP3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tabletką zawierającą walerynian estradiolu/dienogest prowadziło do istotnego obniżenia stężenia równowagowego oraz wpływu systemowego dienogestu i estradiolu. Wpływ systemowy dienogestu i estradiolu w stanie równowagi, mierzony jako AUC (0–24 godziny), zmniejszył się odpowiednio o 83% i 44%.

• Substancje o różnym wpływie na klirens hormonów płciowych.

Jednoczesne stosowanie dużych ilości hormonów płciowych z kombinacjami inhibitorów proteazy HIV i nie-nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w połączeniu z kombinacjami inhibitorów wirusa zapalenia wątroby C, może zwiększyć lub zmniejszyć stężenie progestyn w osoczu. Łączny wpływ tych zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach.

• Substancje obniżające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów).

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Kliniczna istotność potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznana.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenia dienogestu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do 2,9-krotnego wzrostu AUC (0–24 godziny) dienogestu w stanie równowagi. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanym inhibitorem erytromycyną prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu AUC (0–24 godziny) dienogestu w stanie równowagi.

Wpływ dienogestu na inne leki

Na podstawie badań in vitro mało prawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji dienogestu z innymi lekami, których metabolizm jest zależny od enzymów cytochromu P450.

Interakcje z produktami spożywczymi

Spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na biodostępność dienogestu.

Testy laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności na parametry biochemiczne wątroby, tarczycy, nerek i nadnerczy, poziom białek (białek wiążących) w osoczu (np. GSH, frakcje lipidów/lipoproteinów), parametry metabolizmu węglowodanów oraz wskaźniki krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te zazwyczaj pozostają w granicach normy laboratoryjnej.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ostrzeżenia.

Ponieważ Daivonex to lek zawierający wyłącznie progestagen, uważa się, że ostrożności i środki bezpieczeństwa dotyczące stosowania leków zawierających progestageny odnoszą się również do dienogestu, choć nie wszystkie ostrzeżenia i środki zapobiegawcze oparte są na odpowiednich wynikach badań klinicznych dokładnie tego leku.

W przypadku pogorszenia się lub pierwszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów/wskaźników ryzyka należy indywidualnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem lub kontynuacją stosowania dienogestu.

Uciążliwe krwawienia maciczne

Krwiopłycie maciczne, np. u kobiet z adenomyozą macicy lub mięśniakiem macicy, mogą nasilać się podczas stosowania dienogestu. Jeśli krwawienie jest nasilone i nie ustępuje przez dłuższy czas, może prowadzić do anemii (w niektórych przypadkach ciężkiej). W takiej sytuacji należy rozważyć przerwanie leczenia.

Zmiana charakteru krwawień

Leczenie dienogestem wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia krążenia

Na podstawie wyników badań epidemiologicznych stwierdzono niewielką liczbę danych wskazujących na związek między stosowaniem leków zawierających wyłącznie progestagen a zwiększeniem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zatorowości mózgowej. Ryzyko zdarzeń kardiologicznych i mózgowo-naczyniowych jest raczej związane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru mózgu może nieco wzrosnąć podczas stosowania leków zawierających wyłącznie progestagen.

Niektóre badania wskazują na pewne, choć statystycznie niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane z użyciem leków zawierających wyłącznie progestagen. Uznawanymi czynnikami zwiększającymi ryzyko zatorowości żylnej (ZŻ) są: wywiad osobisty lub rodzinny (np. przypadki ZŻ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku); wiek; otyłość, długotrwała immobilizacja, duże zabiegi chirurgiczne lub urazy. W przypadku długotrwałej immobilizacji zaleca się przerwanie stosowania dienogestu (przynajmniej 4 tygodnie przed planowaną operacją) i nie wznowienie przyjmowania leku wcześniej niż po 2 tygodniach od pełnej rekonwalescencji.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko zatorowości w okresie poporodowym.

W przypadku wystąpienia objawów chorób zakrzepowo-zatorowych żylnych lub tętniczych, lub podejrzenia ich wystąpienia, leczenie należy przerwać.

Nowotwory

Metaanaliza 54 badań epidemiologicznych wskazuje na nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (WR = 1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (DSK), głównie tych zawierających estrogen-progestagen. To zwiększone ryzyko stopniowo znika w ciągu 10 lat po zakończeniu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych (DSK). Ponieważ rak piersi u kobiet poniżej 40 roku życia występuje rzadko, wzrost liczby rozpoznań raka piersi u kobiet stosujących lub niedawno stosujących DSK jest niewielki w porównaniu z ogólnym ryzykiem raka piersi. Ryzyko wykrycia raka piersi jest podobne u kobiet stosujących leki zawierające wyłącznie progestagen lub DSK. Jednak informacje dotyczące leków zawierających wyłącznie progestagen oparte są na danych z mniejszej liczby kobiet stosujących te leki, a więc są mniej przekonujące niż dane dotyczące DSK. Wyniki tych badań nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Zwiększone ryzyko może wynikać zarówno z wcześniejszej diagnostyki raka piersi u kobiet stosujących DSK, jak i z działania biologicznego tych leków, lub kombinacji obu czynników. Zauważono tendencję, że rak piersi wykryty u kobiet, które kiedykolwiek stosowały DSK, jest klinicznie mniej zaawansowany niż u tych, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

W pojedynczych przypadkach u kobiet stosujących hormonalne substancje podobne do tej zawartej w leku Daivonex obserwowano łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe guzy wątroby, które w niektórych przypadkach prowadziły do zagrażającego życiu krwawienia wewnątrzbrzusznego. W przypadku wystąpienia dolegliwości bólowych w okolicy nadbrzusza, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia wewnątrzbrzusznego w trakcie diagnostyki różnicowej należy uwzględnić możliwość istnienia guza wątroby u kobiet przyjmujących dienogest.

Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej tkanki kostnej (GMTK).

Stosowanie dienogestu u nastolatków (12–18 lat) przez okres 12 miesięcy leczenia wiązało się ze spadkiem średniej wartości GMTK w odcinku lędźwiowym kręgosłupa

(L2–L4) o 1,2%. Po zakończeniu leczenia GMTK ponownie wzrastała u tych pacjentek.

Średnia względna zmiana GMTK od wartości początkowych do zakończenia leczenia wynosiła 1,2% z zakresem od –6% do 5% (95% CI: –1,70% i –0,78%, n=103). Powtórne pomiaru po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w podgrupie z obniżonymi wartościami GMTK wykazały tendencję do odzyskania (średnia względna zmiana od wartości początkowych: –2,3% przy zakończeniu leczenia i –0,6% po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, zakres od –9% do 6% (95% CI: –1,20% i 0,06% (n=60)).

Zaburzenia gęstości mineralnej tkanki kostnej mają szczególne znaczenie u nastolatków i w wczesnym okresie dojrzewania płciowego, krytycznym okresie wzrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie GMTK w tej populacji może obniżyć szczytową masę kostną i zwiększyć ryzyko złamania kości w późniejszym życiu (patrz sekcje „Dzieci” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien ocenić korzyści z zastosowania dienogestu i potencjalne ryzyko jego stosowania dla każdego indywidualnego nastolatka, biorąc pod uwagę również obecność istotnych czynników ryzyka osteoporozy.

Odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D w diecie lub w postaci suplementów odżywczych ma istotne znaczenie dla zdrowia tkanki kostnej u kobiet w każdym wieku.

Nie zaobserwowano obniżenia GMTK u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

U pacjentek z grupy podwyższonego ryzyka osteoporozy należy przeprowadzić staranne ocenienie stosunku ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia lekiem Daivonex, ponieważ poziom endogennych estrogenów umiarkowanie obniża się podczas leczenia dienogestem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Inne stany

Pacjentki z wywiadem depresji powinny być starannie obserwowane, a leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia nasilonych objawów depresji.

Dienogest zazwyczaj nie wpływa na ciśnienie tętnicze u kobiet z prawidłowym ciśnieniem. Jeśli jednak podczas stosowania leku wystąpi długotrwała, klinicznie wyraźna hipertensja, zaleca się odstawienie leku Daivonex i leczenie nadciśnienia.

W przypadku nawrotu żółtaczki cholesterycznej i/lub swędzenia, które występowały w czasie ciąży lub poprzedniego stosowania hormonów płciowych, należy przerwać stosowanie leku.

Dienogest może nieznacznie wpływać na oporność insulinową obwodową i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, szczególnie z wywiadem cukrzycy ciężarnych, powinny być starannie badane podczas stosowania dienogestu.

Czasami może się rozwijać chloasma, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazmy ciężarnych. Kobiety skłonne do występowania chloazmy powinny unikać bezpośredniego działania promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego w czasie przyjmowania leku Daivonex.

Prawdopodobieństwo wystąpienia ciąży ektopowej u kobiet stosujących do antykoncepcji leki zawierające wyłącznie progestagen jest wyższe niż u kobiet stosujących DSK. Dlatego kwestia stosowania dienogestu u kobiet z wywiadem ciąży ektopowej lub zaburzeń funkcji jajowodów powinna być rozstrzygana dopiero po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania dienogestu może dochodzić do utrzymywania się folikuli (często określane jako funkcjonalne torbiele jajników). Większość tych folikuli jest bezobjawowa, choć niektóre mogą towarzyszyć bóle w okolicy miednicy.

Nie stosuje się w praktyce geriatrycznej.

Laktoza

Jedna tabletka leku Daivonex zawiera 60,93 mg laktozy monohydratu. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem leku Daivonex.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni ryzyko toksyczności rozrodczej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Lek Daivonex nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży, ponieważ nie ma potrzeby leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Leczenie lekiem Daivonex w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka matki. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na przenikanie dienogestu do mleka matki. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii dienogestem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i potrzebę terapii dla kobiety.

Plodność. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że podczas leczenia dienogestem u większości pacjentek hamowana jest owulacja. Jednak lek Daivonex nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli konieczna jest antykoncepcja, należy dodatkowo stosować niesterydowy sposób zapobiegania ciąży (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cykl miesięczny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia dienogestem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów u pacjentek przyjmujących leki zawierające dienogest.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Doustnie.

Dawkowanie

Przyjmować 1 tabletę codziennie bez przerwy w stosowaniu leku, w przybliżenie o tej samej porze, popijając niewielką ilością płynu. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.

Tabletki należy przyjmować regularnie, niezależnie od krwawienia menstruacyjnego. Bezpośrednio po zakończeniu opakowania, należy rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania, bez przerwy w stosowaniu leku.

Leczenie można rozpocząć w dowolny dzień cyklu menstruacyjnego.

Należy zaprzestać stosowania jakichkolwiek środków hormonalnych antykoncepcyjnych przed rozpoczęciem terapii lekiem Daivonex. W przypadku potrzeby antykoncepcji, należy dodatkowo stosować niehormonalną metodę zapobiegania ciąży (np. metodę barierową).

Pominięcie dawki leku

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletki, wymiotów i/lub biegunki (które wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu tabletki), skuteczność dyenogestu może ulec zmniejszeniu. W przypadku pominięcia przyjęcia jednej lub kilku tabletek, należy przyjąć 1 tabletę tak szybko, jak tylko kobieta o tym pamięta, a następną tabletkę przyjąć o zwyczajnej porze. Tabletkę, która nie została wchłonięta z powodu wymiotów lub biegunki, należy odpowiednio zastąpić inną tabletką.

Dodatkowe informacje dotyczące stosowania u szczególnych grup pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie ma odpowiednich wskazań do stosowania dyenogestu u pacjentek z tej grupy.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężkimi chorobami wątroby obecnie lub w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek

Nie ma danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentek z niewydolnością nerek.

Dzieci

Lek Daivonex nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed menarche.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dyenogestu oceniano w nieprzeprowadzonym kontrolnie badaniu trwającym 12 miesięcy u 111 pacjentek w wieku dojrzewania płciowego (12–<18 lat) z klinicznie podejrzanym lub potwierdzonym endometriozą (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Skuteczność dyenogestu wykazano w leczeniu endometriozy związanej z bólem miednicy u nastolatków (12–18 lat) przy ogólnie korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji leku.

Stosowanie dyenogestu u nastolatków przez okres leczenia trwający 12 miesięcy wiązało się ze spadkiem średniej wartości gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 1,2%. Po zakończeniu leczenia BMD ponownie wzrastała u tych pacjentek.

Zaburzenia gęstości mineralnej kości mają szczególnie istotne znaczenie w wieku nastoletnim oraz w wczesnym okresie dojrzewania płciowego, będącym krytycznym okresem wzrostu kości. Nie wiadomo, czy obniżenie BMD w tej populacji może zmniejszyć szczytową masę kostną i zwiększyć ryzyko złamania kości w późniejszym wieku.

Dlatego lekarz powinien rozważyć korzyści wynikające ze stosowania dyenogestu oraz potencjalne ryzyka związane z jego zastosowaniem dla każdej pojedynczej nastolatki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakodynamiczne”).

Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dyenogestem nie wskazywały na ryzyko wystąpienia ostrych działań niepożądanych w przypadku przypadkowego przyjęcia kilku dobowych dawek terapeutycznych. Nie istnieją żadne specyficzne środki przeciwdziałające. Dawkowanie 20–30 mg dyenogestu na dobę (co jest 10–15 razy wyższe niż dawka w tabletkach leku Daivonex) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane.

Efekty uboczne

Efekty uboczne opisano zgodnie z MedDRA.

Efekty uboczne najczęściej pojawiają się w pierwszych miesiącach stosowania dienogestu i zanikają w trakcie leczenia. Możliwe są zmiany charakteru krwawień, takie jak plamienie, krwawienia nieregularne lub amenoreę.

Zgłaszano następujące efekty uboczne podczas leczenia dienogestem. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas terapii dienogestem to: ból głowy (9,0%), dyskomfort w gruczołach piersiowych (5,4%), depresja nastroju (5,1%) i trądzik (5,1%).

Ponadto leczenie dienogestem wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet. Charakter krwawień miesięcznych oceniano systematycznie z wykorzystaniem dzienników pacjentek i analizowano metodą WHO w 90-dniowym okresie raportowania. W pierwszych 90 dniach terapii dienogestem zaobserwowano następujące rodzaje krwawień (n=290; 100%): amenoreę (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), długotrwałe krwawienia (38,3%), normalne krwawienie miesięczne, tj. takie, które nie należy do żadnej z powyższych kategorii (19,7%). W trakcie czwartego okresu raportowania zaobserwowano następujące rodzaje krwawień (n=149; 100%): amenoreę (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), długotrwałe krwawienia (4,0%), normalne krwawienie miesięczne, tj. takie, które nie należy do żadnej z powyższych kategorii (22,8%). Zmiany charakteru krwawień miesięcznych zgłaszano tylko rzadko jako efekty uboczne u pacjentek (patrz tabela efektów ubocznych).

W poniższej tabeli przedstawiono efekty uboczne zgodnie z klasyfikacją MedDRA (MedDRA SOCs), o których zgłaszano podczas leczenia dienogestem, oraz ich częstość.

W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej częstości: często (od ≥ 1/100 do <1/10) i rzadko (od ≥ 1/1000 do <1/100). Częstość określono na podstawie połączonych danych z czterech badań klinicznych obejmujących 332 pacjentki (100%).

Efekty uboczne, badania kliniczne fazy III, N=332

Obserwowano również następujące działania niepożądane: utrzymywanie się folikuli, zwiększenie apetytu, reakcje nadwrażliwości.

Inne poważne działania niepożądane obserwowano podczas stosowania steroidowych hormonów płciowych – progestagenów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”): zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, nowotwory gruczołu piersiowego, guzy wątroby, uczucie dyskomfortu w plecach, chloazma, żółtaczka cholestatyczna, osteoporoza (patrz niżej), zmiany tolerancji glukozy lub wpływ na obwodową oporność na insulinę.

Obniżenie mineralnej gęstości kości

W przebiegu niekontrolowanego badania klinicznego z udziałem 111 pacjentek w wieku dorastającym (od 12 do <18 roku życia), które otrzymywały leczenie dienogestem, u 103 pacjentek mierzono MKŚK. U około 72% uczestników badania zaobserwowano obniżenie MKŚK odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) po 12 miesiącach stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłą ocenę stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 28 tabletek w blisterze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent. Laboratorios Leon Farma S.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Calle La Valina C/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacarralón, 24193, Hiszpania.