Cytarabina

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Cytarabina (CYTARABINE)

Skład:

substancja czynna: cytarabine;

1 ml roztworu zawiera 100 mg cytarabiny;

substancje pomocnicze: makrogol 400, bufor TRIS, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest lekiem przeciwnowotworowym hamującym synteza kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wykazuje również działanie przeciwwirusowe oraz immunosupresyjne.

Mechanizm cytotoksyczności in vitro: głównym mechanizmem działania cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksyrybonukleotydu cytydyny, choć hamowanie kinaz cytydynylowych oraz włączanie związku do kwasów nukleinowych mogą również odgrywać rolę w działaniu cytotoksycznym i cyklicznym leku na komórki.

Farmakokinetyka.

Cytarabina ulega deaminacji do arabinozylouracylu w wątrobie i nerkach. Po podaniu dożylnym jedynie 5,8 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 12–24 godzin. 90 % dawki wydala się w postaci zdezaminowanego leku.

Cytarabina jest szybko metabolizowana, głównie w wątrobie, a także w nerkach. Po jednorazowych wysokich dawkach podanych dożylnie u większości pacjentów stężenie leku we krwi obniża się w ciągu 15 minut do poziomów niewykrywalnych. U niektórych pacjentów stężenie krążącego leku staje się niewykrywalne już 5 minut po wstrzyknięciu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Uzyskanie i utrzymanie remisji w ostrych białaczkach nielimfoblastycznych u dorosłych i dzieci. Leczenie innych typów białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa (faza z przełomem komórkowym).

Cytarabina może być stosowana jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi; lepsze wyniki uzyskuje się zazwyczaj w ramach terapii skojarzonej. Remisje wywołane lekiem Cytarabina są krótkotrwałe bez dalszej terapii wspierającej.

Terapia białaczki o wysokim ryzyku powikłań, białaczki opornej na leczenie oraz nawrotu ostrej białaczki niezależnie od towarzyszącego stosowania przeciwnowotworowych leków chemicznych w wysokich dawkach.

W ramach terapii skojarzonej (LSA2L2) w leczeniu chłoniaków nieziarniczych u dzieci.

Leki zawierające cytarabinę jako substancję czynną były eksperymentalnie stosowane w leczeniu różnych nowotworów. Ogólnie u niewielkiej liczby pacjentów z nowotworami litymi zaobserwowano pozytywną odpowiedź na leczenie.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Lekarzowe zahamowanie czynności szpiku kostnego (w ocenie ryzyka i oczekiwanej korzyści).
• W okresie ciąży lek należy podawać wyłącznie po ocenie ryzyka i oczekiwanej korzyści (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• W okresie karmienia piersią należy przerwać przyjmowanie leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Podczas pracy z lekiem należy przestrzegać zasad postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Cytarabina wykazuje działanie teratogenne i mutagenne na organizm człowieka. Należy podjąć środki zapobiegające dostaniu się roztworów cytarabiny na skórę i błony śluzowe. Jeżeli lek przypadkowo dostanie się na skórę, należy natychmiast przemyć obszar w dużym ilości wody, a następnie wodą z mydłem lub roztworem wodorowęglanu sodu i skonsultować się z lekarzem. W przypadku dostania się roztworów cytarabiny do oczu należy natychmiast przemyć je wodą i skonsultować się z lekarzem okulistą.

Ciężarne pracownice medyczne nie powinny obsługiwać tego leku.

Personel pracujący z cytarabiną powinien nosić odzież ochronną (okulary ochronne, fartuchy medyczne, jednorazowe rękawiczki i maseczki). Do rozcieńczania roztworu należy wydzielić specjalne miejsce (najlepiej z laminarnym przepływem powietrza). Powierzchnia robocza powinna być zabezpieczona jednorazowym papierem pochłaniającym z plastikową podstawą.

Nieużywane resztki leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane do przygotowania roztworu do infuzji i podania leku należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonymi procedurami utylizacji odpadów cytotoksycznych.

Przypadkowo wylany lub rozpylony lek może być zdezaktywowany za pomocą 5% roztworu nadchloranu sodu lub innym buforowym roztworem o pH 7–8 (np. roztworem fosforanowym). Wszystkie materiały używane podczas sprzątania należy niszczyć zgodnie z wyżej wskazanymi zasadami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas terapii skojarzonej z cytarabiną i innymi lekami przeciwnowotworowymi, lekami mielosupresyjnymi oraz radioterapią może nasilić się działanie cytotoksyczne i immunosupresyjne tych leków. W takich przypadkach może być konieczna korekta dawek.

5-fluorocytozyna: nie należy stosować jednocześnie z cytarabiną, ponieważ w takich przypadkach znika skuteczność terapeutyczna 5-fluorocytozyny. Może to być związane z potencjalnym hamowaniem konkurencyjnym jej akumulacji.

Digoksyna: u pacjentów otrzymujących acetyldigoksynę oraz chemioterapię obejmującą cyklofosfamid, winykrynę i prednizolon obserwowano odwracalne obniżenie stężenia równowagowego digoksyny w osoczu i wydalanie glikozydu przez nerki niezależnie od stosowania cytarabiny lub prokarbazyny. Nie stwierdzono zmian stężenia równowagowego digoksyny. Dlatego u pacjentów otrzymujących podobne schematy chemioterapii skojarzonej należy monitorować stężenie digoksyny w osoczu. U takich pacjentów stosowanie digoksyny może być rozważane jako leczenie alternatywne.

Gentamycyna: in vitro badania interakcji między gentamycyną a cytarabiną wykazały istnienie antagonizmu wobec wrażliwych szczepów K. pneumoniae. Badanie to pozwala przewidywać, że u chorych przyjmujących cytarabinę i gentamycynę w celu leczenia infekcji spowodowanych przez K. pneumoniae, brak szybkiego efektu terapeutycznego może świadczyć o konieczności ponownej oceny terapii antybakteryjnej. Stosowanie cytarabiny w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi nasila ich działanie toksyczne, szczególnie na układ krwiotwórczy.

W połączeniu z flucytozyną i cytarabiną skuteczność leczenia flucytozyną jest zmniejszona.

Metotreksat: podawanie cytarabiny dożylnie w połączeniu z podaniem metotreksatu do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych może zwiększyć ryzyko poważnych działań niepożądanych neurologicznych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody przypominające udar.

Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów z obniżoną odpornością spowodowaną działaniem leków chemicznych, w tym cytarabiny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Podczas terapii cytarabiną nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami. Dozwolone jest stosowanie szczepionek inaktywowanych, jednak ich skuteczność może być obniżona.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

W okresie indukcji remisji pacjenci powinni przebywać w placówkach wyposażonych w odpowiednie wyposażenie laboratoryjne i reanimacyjne, niezbędne do monitorowania skuteczności leku, ochrony i wspierania stanu pacjenta podczas toksycznego działania leku. Głównym efektem toksycznym leku Cytarabina jest supresja szpiku kostnego oraz rozwój leukopenii, trombocytopenii i anemii. Mniej poważne objawy toksyczności obejmują nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej oraz zaburzenia funkcji wątroby.

Przed zastosowaniem leku Cytarabina należy porównać potencjalną korzyść dla pacjenta z ryzykiem wystąpienia działań toksycznych. Przed oceną stosunku korzyści do ryzyka lub przed rozpoczęciem terapii lekarz powinien zapoznać się z poniższymi zaleceniami.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne (zob. rozdział „Działania niepożądane”). Opisywano reakcję anafilaktyczną, która pojawiła się natychmiast po wstrzyknięciu dożylnym leku i doprowadziła do zaburzeń krążenia i oddychania, wymagając interwencji reanimacyjnych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Cytarabina może być szkodliwa dla szpiku kostnego. Stopień szkodliwości zależy od dawki i trybu podania. W przypadku lekowego przygniecenia szpiku kostnego leczenie należy rozpoczynać ostrożnie, po ocenie możliwych ryzyk i oczekiwanej korzyści. Leczenie powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarską. Na początku terapii należy codziennie monitorować poziom leukocytów i płytek krwi. Po zniknięciu komórek blastycznych we krwi obwodowej zaleca się stałe monitorowanie szpiku kostnego, ponieważ jego przygniecenie może prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych skutków (powikłania infekcyjne spowodowane granulocytopenią i inne zaburzenia układu odpornościowego, wtórne krwawienia spowodowane trombocytopenią).

Pacjentów stosujących Cytarabinę należy dokładnie obserwować. Zaleca się częste oznaczanie liczby leukocytów i płytek krwi. Jeśli lekowe przygniecenie szpiku kostnego prowadzi do spadku poziomu leukocytów poniżej 50 000/mm³ i granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1000/mm³, należy rozważyć zawieszenie lub zmianę terapii. Po przerwaniu leczenia liczba komórek we krwi obwodowej może nadal spadać przez kolejne 5–7 dni, osiągając najniższy poziom w dniach 12–24 po zakończeniu podawania leku. Leczenie można wznowić dopiero po wyraźnych oznakach regeneracji szpiku kostnego (na podstawie powtórzonych badania szpiku kostnego). W placówce medycznej powinno znajdować się wyposażenie umożliwiające leczenie potencjalnie śmiertelnych powikłań spowodowanych przygnieceniem szpiku kostnego.

Funkcja wątroby i/lub nerek

Wątroba wydaje się neutralizować znaczną część podanej dawki cytarabiny. W szczególności reakcje toksyczne ze strony układu nerwowego po leczeniu wysokimi dawkami cytarabiny są bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby należy stosować lek ostrożnie, możliwe, że w niższych dawkach.

Reakcje neurologiczne niepożądane

W przypadku podania cytarabiny dożylnie w połączeniu z wewnątrzoponowym podaniem metotreksatu obserwowano przypadki ciężkich reakcji neurologicznych niepożądanych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, głównie u młodych osób i nastolatków.

Zespół lizy guza (ZLG)

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, stosowanie leku Cytarabina może prowadzić do zespołu lizy guza, spowodowanego szybkim rozpadem komórek nowotworowych. Wtórną hiperurykemię związaną z tym zespołem może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Oprócz innych badań i testów klinicznych należy regularnie kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi. W razie potrzeby należy zapewnić odpowiednie leczenie wspierające.

Leczenie wysokimi dawkami leku Cytarabina

Po leczeniu wysokimi dawkami cytarabiny (2–3 g/m²) zgłaszano wystąpienie ciężkich reakcji toksycznych, czasem zakończonych śmiercią, ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przewodu pokarmowego i płuc (różniących się od tych, które występują przy stosowaniu standardowych dawek leku Cytarabina). Do takich reakcji należą: odwracalne uszkodzenie rogówki i krwotoczny zapalenie spojówek, których można uniknąć lub zminimalizować objawy poprzez zapobieganie za pomocą kropli do oczu zawierających kortykosteroidy; w większości przypadków odwracalne zaburzenia funkcji mózgowia i móżdżku, w tym zmiany osobowości, senność i śpiączka; owrzodzenia przewodu pokarmowego o ciężkim przebiegu, w tym pneumatyzacja cystyczna jelita prowadząca do zapalenia otrzewnej; sepsa i ropień wątroby; obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią; martwica jelita i kolit nekrotyczny. U dwóch dorosłych pacjentów z ostrym białaczem niechłoniastym rozwinęła się obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa po konsolidacji wysokimi dawkami leku Cytarabina, daunorubicyną i asparaginazą. Pacjentów otrzymujących leczenie wysokimi dawkami leku Cytarabina należy przebadać pod kątem objawów neuropatii, ponieważ może być konieczna korekta schematu dawkowania w celu uniknięcia nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

Przygniecenie odporności/wakcyjnacja/podwyższone ryzyko infekcji

Podawanie żywych lub osłabionych żywych szczepionek pacjentom, u których odporność została osłabiona w wyniku stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym cytarabiny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom otrzymującym cytarabinę należy unikać szczepień żywymi szczepionkami. Możliwe jest podanie szczepionek inaktywowanych lub zabitych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być słabsza.

Infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne o dowolnej lokalizacji mogą być związane ze stosowaniem leku Cytarabina jako monoterapii lub w połączeniu z innymi środkami immunosupresyjnymi w dawkach supresyjnych dla odporności komórkowej lub humoralnej. Te infekcje mogą być słabo wyrażone, ale mogą być ciężkie i nawet śmiertelne.

Nudności, wymioty

Po szybkim dożylnej podaniu leku w ciągu kilku godzin mogą wystąpić nudności lub wymioty. Tych reakcji można uniknąć, podając lek w formie infuzji.

Zapalenie trzustki

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Cytarabina w połączeniu z innymi lekami, obserwowano ostre zapalenie trzustki.

Kancerogeneza

Kancerogenność leku Cytarabina została potwierdzona w badaniach na zwierzętach. Podobne działanie nie może być wykluczone przy długotrwałym stosowaniu cytarabiny u ludzi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania dotyczące stosowania leku u ciężarnych kobiet nie były prowadzone. U niektórych gatunków zwierząt cytarabina jest substancją teratogenną. Ten lek należy przepisać kobietom w ciąży lub kobietom, które mogą być w ciąży, tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia cytarabiną, stosując odpowiednie środki antykoncepcyjne.

U kobiet, które stosowały cytarabinę w czasie ciąży (jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami), urodziły się zdrowe dzieci. Niektóre dzieci były przedwczesne lub urodzone z niską masą ciała. Niektóre dzieci były obserwowane przez okres od 6 tygodni do 7 lat po narażeniu na lek i nie stwierdzono żadnych patologii. Jedno dziecko zmarło po 80 dniach z powodu gastroenterytu.

Zgłoszono 2 przypadki wad wrodzonych, w szczególności gdy płód był narażony na systemową terapię cytarabiną w I trymestrze ciąży. Wymienione patologie obejmowały wady odległych części kończyn górnych i dolnych oraz deformacje kończyn i uszu.

Zgłoszono rozwój pancytopenii, leukopenii, anemii, trombocytopenii, zaburzeń poziomu elektrolitów, przemijającej eozynofilii, podwyższenia poziomu IgM i hiperpirksji, sepsy oraz przypadków śmiertelnych w okresie noworodkowym u dzieci, które były narażone na cytarabinę w łonie macierzystym. Niektóre z tych dzieci były przedwczesne.

Terapeutyczne aborcje zostały przeprowadzone w pięciu przypadkach u kobiet, które otrzymywały terapię cytarabiną. Cztery płody były w zasadzie normalne, jednak jeden miał powiększoną śledzionę, a u drugiego stwierdzono trisomię chromosomu X w tkance kosmówki.

Ze względu na potencjalnie możliwe powstawanie odchyleń podczas terapii lekami cytotoksycznymi, szczególnie w I trymestrze, u pacjentek, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę podczas przyjmowania cytarabiny, należy ocenić potencjalne ryzyko dla płodu i uzasadnienie kontynuowania ciąży. Istnieje pewne, ale znacznie mniejsze ryzyko, jeśli terapię rozpocznie się w II lub III trymestrze. Choć istnieją przypadki urodzenia zdrowych dzieci przez kobiety, które otrzymywały leczenie cytarabiną w trakcie wszystkich trzech trymestrów, te dzieci wymagają dalszej opieki medycznej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na fakt, że wiele leków wydziela się z mlekiem matki oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych przez cytarabinę, należy przerwać karmienie piersią lub zaniechać stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyść z leczenia dla matki.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania zapłodnieniu podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem terapii pacjentów należy poinformować o możliwości zamrożenia nasienia, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia po leczeniu lekiem Cytarabina.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Cytarabina nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia cytarabiną może wystąpić dyskomfort, zawroty głowy lub nudności (zob. rozdział „Działania niepożądane”). W takim przypadku nie zaleca się prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie preparatem Cytarabina należy prowadzić pod nadzorem doświadczonego onkologa lub hematologa w warunkach specjalistycznego szpitala z odpowiednim zapleczem laboratoryjnym i reanimacyjnym.

Cytarabinę można stosować jako monoterapię, jednak częściej przepisuje się ją w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.

Roztwór do wlewów wewnętrznych należy przygotować przez rozcieńczenie preparatu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy.

Pacjenci mogą tolerować wyższe dawki cytarabiny przy szybkim wstrzykiwaniu dożylnym niż przy powolnym wlewie, co związane jest z szybką inaktywacją oraz krótkim okresem ekspozycji na wysokie stężenia cytarabiny po szybkim wstrzyknięciu dożylnym. W obu metodach stosowania zarówno komórki prawidłowe, jak i nowotworowe reagują podobnie na terapię, a dotychczas nie wykazano wyraźnej klinicznej przewagi szybkiego lub powolnego wlewu dożylnego.

Dawki i schematy leczenia należy dobierać z uwzględnieniem rozpoznania i stanu pacjenta.

Cytarabinę można podawać dożylnie (wlew lub wstrzyknięcie) oraz podskórnie. Standardowa dawka do podskórnej aplikacji wynosi 20–100 mg/m2 powierzchni ciała, w zależności od wskazań i schematu dawkowania.

Indukcja remisji w białaczce

Stosowanie długotrwałe

Zalecana dawka do wstrzyknięcia bolusowego wynosi 2 mg/kg masy ciała na dobę przez 10 dni. Należy codziennie wykonywać analizę krwi. W przypadku braku efektu terapeutycznego i braku objawów toksyczności dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Stosowanie tej dawki można kontynuować aż do pojawienia się odpowiedzi terapeutycznej lub objawów toksyczności. Przy stosowaniu powyższej dawki objawy toksyczne występują niemal u wszystkich pacjentów.

Dawkę 0,5–1,0 mg/kg masy ciała na dobę można podawać w postaci wlewu przez nie więcej niż 24 godziny. U większości pacjentów satysfakcjonujące efekty obserwuje się już po pierwszej godzinie wlewu. Po 10 dniach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 2 mg/kg masy ciała na dobę i kontynuować stosowanie aż do pojawienia się objawów toksyczności lub osiągnięcia remisji.

Terapia przerywana

Cytarabinę podaje się dożylnie przez 5 kolejnych dni w dawkach 3–5 mg/kg masy ciała na dobę. Leczenie powtarza się po przerwie trwającej od 2 do 9 dni. Taką terapię należy kontynuować aż do pojawienia się objawów toksyczności lub osiągnięcia remisji.

Odzyskanie funkcji szpiku kostnego można spodziewać się po 7–64 dniach (średnio po 28 dniach). Standardową dawkę można stopniowo zwiększać, jeśli nie występują objawy toksyczności lub obserwuje się remisję przy standardowym schemacie dawkowania.

Najczęściej stosuje się ciągły wlew dożylny lub szybkie wlewy dożylne.

Czas trwania i częstotliwość cykli leczenia należy dostosować do stanu klinicznego i wskaźników funkcji szpiku kostnego.

Wspomagające dawkowanie

Remisję osiągniętą za pomocą cytarabiny i/lub innych leków można utrzymać, stosując 1–2 dożylne lub podskórne podania cytarabiny tygodniowo w dawce 1 mg/kg masy ciała.

Terapia chłoniaków nieziarniczych

Leczenie dorosłych. Stosuje się różne schematy polichemioterapii.

Leczenie dzieci. Stosuje się różne schematy leczenia chłoniaków nieziarniczych u dzieci, w zależności od stadium choroby i histologicznego typu guza (np. terapię według protokołu BFM). Szczegółowe informacje na ten temat zawarte są w odpowiedniej literaturze medycznej.

Terapia wysokimi dawkami

W terapii wysokimi dawkami cytarabinę podaje się zazwyczaj w dawce 2–3 g/m2 powierzchni ciała w postaci wlewów dożylnych trwających 1–3 godziny, co 12 godzin, przez 1–6 dni.

Chemioterapię wysokimi dawkami należy prowadzić z dużą ostrożnością wyłącznie przez personel medyczny z doświadczeniem w takim leczeniu.

Sumaryczna tolerowana dawka może być wyższa, jeśli pacjenci otrzymują lek w postaci szybkich wstrzyknięć dożylnych, a nie powolnych wlewów. Zjawisko to związane jest z szybką inaktywacją leku i krótkotrwałym działaniem wysokich stężeń na wrażliwe komórki prawidłowe i nowotworowe po szybkim podaniu. Komórki prawidłowe i nowotworowe podobnie odpowiadają na te różne sposoby stosowania, dlatego nie wykazano wyraźnych klinicznych zalet żadnej z metod.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek lek należy stosować z ostrożnością, możliwe, że w zmniejszonych dawkach. Reakcje toksyczne ze strony OUN po terapii wysokimi dawkami cytarabiny są bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjenci w wieku podeszłym gorzej tolerują toksyczne działania niepożądane, dlatego należy wzmocnić kontrolę stanu tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia leukopenii, trombocytopenii i anemii. W razie potrzeby należy zastosować leczenie wspomagające. U pacjentów powyżej 60 roku życia terapię wysokimi dawkami można stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Dzieci.

Nie ma jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu u dzieci poniżej 2 roku życia. Schematy dawkowania u dzieci są analogiczne do tych stosowanych u dorosłych. Opisano przypadki wystąpienia opóźnionego, postępującego porażenia wstępującego prowadzącego do skutku śmiertelnego u dzieci z ostrą białaczką szpikową po wstrzyknięciu dożylnym cytarabiny w dawkach standardowych w połączeniu z innymi lekami.

Przedawkowanie.

Nie istnieje antydotum, które można zastosować w przypadku przedawkowania cytarabiny. Zanotowano niepożądane przyspieszenie nieodwracalnego działania neurotoksycznego i przypadek śmiertelny po wykonaniu 12 wlewów trwających po 1 godzinie, co 12 godzin, w dawce pojedynczej 4,5 g/m2 powierzchni ciała. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie cytarabiną i rozpocząć leczenie skierowane na wspomaganie szpiku kostnego (przeszczepienie krwi i płytek krwi, antybiotyki).

Efekty uboczne.

Częstotliwość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne podczas leczenia cytarabiną są zależne od dawki. Najczęściej obserwuje się supresję układu krwiotwórczego oraz niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego.

Oczekiwane reakcje niepożądane

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Ponieważ cytarabina wywiera toksyczny wpływ na szpary miazgowe, możliwe są zmiany komórkowe w szpary miazgowej i krwi obwodowej. W trakcie stosowania leku może dojść do rozwoju anemii, leukopenii, trombocytopenii, megaloblastozy oraz zmniejszenia liczby retikulocytów. Ciężkość tych reakcji zależy od dawki i trybu podania. Możliwe są zmiany w komórkach szpary miazgowej i krwi obwodowej.

Po 5-dniowych ciągłych infuzjach lub pojedynczych wstrzyknięciach w dawkach 50–600 mg/m² powierzchni ciała zmniejszenie liczby leukocytów ma charakter dwufazowy. Niezależnie od początkowego poziomu leukocytów, dawki lub schematu terapii, początkowy spadek stwierdza się w ciągu pierwszych 24 godzin, a najniższe wartości osiąga się w dniu 7–9. Następnie obserwuje się krótkotrwały wzrost z maksimum w dniu 12. Podczas drugiej, bardziej głębokiej fazy spadku, najniższy poziom stwierdza się w dniu 15–24. W kolejnych 10 dniach liczba leukocytów szybko wzrasta powyżej poziomu początkowego. Trombocytopenia pojawia się od 5. dnia i osiąga największą nasilenie w dniu 12–15, po czym w ciągu następnych 10 dni następuje szybki wzrost liczby płytek krwi powyżej poziomu początkowego.

Zakażenia i inwazje

Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne o dowolnej lokalizacji mogą być powiązane ze stosowaniem cytarabiny jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach immunosupresyjnych, które negatywnie wpływają na odporność komórkową lub humoralną. Takie zakażenia mogą być słabo wyrażone, ale mogą również przyjmować ciężki przebieg, czasem zakończony śmiercią.

Zespół cytarabiny

Charakteryzuje się gorączką, mięśniobólami, bólem w kościach, rzadziej bólem w klatce piersiowej, wysypką makulopapularną, zapaleniem spojówek oraz ogólnym osłabieniem. Zazwyczaj pojawia się 6–12 godzin po podaniu leku. Udowodniono skuteczność kortykosteroidów w leczeniu i profilaktyce tego zespołu. Jeśli stwierdzono, że objawy poddają się leczeniu, należy podać kortykosteroidy i nie przerywać leczenia lekiem.

Standardowy schemat dawkowania

Podczas leczenia według standardowych schematów dawkowania cytarabiny w połączeniu z innymi lekami pacjenci zgłaszali ból brzucha (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z pozytywną reakcją na krew utajoną, towarzyszącą neutropenii i trombocytopenii. Pacjenci odpowiadali na zachowawcze leczenie farmakologiczne.

U dzieci z ostrym białaczem szpilkowym zgłaszano opóźniony postępujący porażenie wstępujące prowadzące do skutków śmiertelnych po wstrzyknięciu cytarabiny dożylnie w standardowych dawkach w połączeniu z innymi lekami.

Zakażenia i inwazje

Bardzo często: sepsa, zapalenie płuc, infekcja

Częstotliwość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia, ropień wątroby.

Zaburzenia nowotworowe łagodne, złośliwe i niemiespecystyczne (w tym torbie i polipy)

Rzadko: lentigo.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Bardzo często: zahamowanie funkcji szpary miazgowej, anemia, megaloblastoza, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, retikulocytopenia, krwawienia, hipoplazja szpary miazgowej.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Nadżeranie alergiczne, anafilaksja (zarejestrowano jeden przypadek rozwoju szoku kardiopulmonalnego natychmiast po wstrzyknięciu cytarabiny dożylnie, wymagający reanimacji).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: anoreksja, hiperurykemia.

Częstotliwość nieznana: zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia ze strony serca

Częstotliwość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa.

Zaburzenia naczyniowe

Częstotliwość nieznana: zapalenie żył z zakrzepem.

Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Częstotliwość nieznana: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy.

Podczas leczenia wysokimi dawkami – dysfunkcja mózgowia i móżdżku z objawami takimi jak dezorientacja, dysartria, drgawki, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Częstotliwość nieznana: odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (z objawami takimi jak fotofobia, pieczenie lub ból oczu, zaburzenia widzenia, nasilone łzawienie; może towarzyszyć wysypka), zapalenie rogówki.

W celu zapobiegania rozwojowi krwotocznego zapalenia spojówek zaleca się miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Rzadko: zapalenie płuc, duszność, zapalenie międzykomórkowe płuc, nagły zespół ostrej niewydolności oddechowej, który postępuje do obrzęku płuc.

Częstotliwość nieznana: trudności w oddychaniu, ból gardła.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: zapalenie jamy ustnej, zapalenie lub powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej i odbycie, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha.

Często: zapalenie błon śluzowych, anoreksja, dysfagia.

Rzadko: pęcherzykowy wyrostek jelita, martwicze zapalenie okrężnicy, przebicie przewodu pokarmowego, nudności, zapalenie otrzewnej.

Częstotliwość nieznana: zapalenie trzustki, powstawanie owrzodzeń w przełyku, zapalenie przełyku.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Częstotliwość nieznana: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: wypadanie włosów, wysypka.

Często: owrzodzenia skóry, zaczerwienienie, zapalenie pęcherzykowe, zapalenie naczyń.

Bardzo rzadko: neutrofilowy egzokrynny gruczoł zapalenia potowych.

Rzadko: przebarwienie skóry, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie i ból w dłoniach i stopach.

Częstotliwość nieznana: zespół dłoniowo-stopy, pokrzywka, swędzenie, powstawanie piegów.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek miękkich

Bardzo często: zespół cytarabiny.

Rzadko: mięśnioból, ból stawów, czasem rabdomioliza.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (odwracalne), zaburzenia funkcji wątroby.

Częstotliwość nieznana: żółtaczka.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe

Bardzo często: gorączka.

Często: hiperurykemia.

Częstotliwość nieznana: ból w klatce piersiowej, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Dane laboratoryjne i instrumentalne

Bardzo często: patologiczne wyniki biopsji szpary miazgowej, patologiczne wyniki analizy krwi.

Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem wysokich dawek cytarabiny, różne od tych występujących podczas terapii wysokimi dawkami

Podczas stosowania schematów z zastosowaniem wysokich dawek: sepsa, zapalenie międzykomórkowe płuc; zaburzenia koncentracji, dysartria, ataksja, drżenie, drgawki, ból głowy, dezorientacja, zawroty głowy, śpiączka.

Toksykologia hematologiczna

Objawem toksyczności hematologicznej jest znaczna pancytopenia, która może trwać 15–25 dni, wraz z aplazją szpary miazgowej cięższego stopnia niż przy stosowaniu standardowych dawek.

Zakażenia i inwazje: częstotliwość nieznana: ropień wątroby.

Zaburzenia psychiczne: częstotliwość nieznana: zmiana osobowości związana z zaburzeniem funkcji mózgowia i móżdżku.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często: zaburzenia funkcji mózgowia i móżdżku, senność; częstotliwość nieznana: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa.

Objawy reakcji niepożądanych u osób starszych (> 55 lat) mogą być bardziej nasilone.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często: uszkodzenie rogówki, toksyczne działanie na rogówkę, krwotoczne zapalenie spojówek. Te reakcje można zapobiec lub zmniejszyć, stosując kortykosteroidowe krople do oczu.

Zaburzenia ze strony serca: częstotliwość nieznana: kardiomiopatia z końcowym skutkiem śmiertelnym, bradykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często: martwicze zapalenie okrężnicy; częstotliwość nieznana: martwica przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń w przewodzie pokarmowym, wyrostek jelita, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: częstotliwość nieznana: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia, ropnie wątroby, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, zespół Budda-Chiari (zakrzepica żył wątrobowych).

Choroby skóry i tkanek podskórnych: często: wysypka ze skutkującym złuszczaniem, wypadanie włosów.

Inne. Po terapii cytarabiną obserwowano kardiomiopatię i rabdomiolizę. Zgłoszono jeden przypadek anafilaksji, której skutkiem była zatrzymanie akcji serca i która wymagała zastosowania środków reanimacyjnych. Taka reakcja pojawiła się natychmiast po wstrzyknięciu cytarabiny dożylnie.

Możliwe są amenorrea i azoospermia.

Zgłaszano, że po eksperymentalnej terapii wysokimi dawkami cytarabiny w przypadku nawrotów białaczki obserwowano zespół ostrej niewydolności oddechowej, który szybko postępował do obrzęku płuc i powiększenia serca, wykrytego metodą rentgenowską. Zanotowano przypadek śmiertelny.

U niektórych pacjentów w miejscu wstrzyknięcia lub infuzji wystąpiło zapalenie żył z zakrzepem, niektórzy pacjenci zgłaszali ból i zapalenie w miejscach podskórnych wstrzyknięć. Jednak w większości przypadków lek jest dobrze tolerowany.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano wysypkę na skórze prowadzącą do złuszczania. Pełne wypadanie włosów jest częstsze po terapii wysokimi dawkami niż po standardowym schemacie leczenia.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Roztwór do infuzji przygotowuje się przez rozcieńczenie leku 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy.

Cytarabiny nie można mieszać z innymi lekami.

Stwierdzono fizyczną niezgodność cytarabiny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, nafcylina, oksacyliną, benzylpenicyliną i bursztynianem metyloprednizolonu sodu.

Opakowanie. 1 ml lub 10 ml roztworu w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.