CitaraBine

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CITARABINE (CYTARABINE)

Composizione:

principio attivo: cytarabine;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di citarabina;

eccipienti: macrogolo 400, buffer TRIS, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi delle pirimidine. Codice ATC L01B C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

CitaraBine, un analogo del nucleoside di pirimidina, è un agente antineoplastico che inibisce la sintesi del DNA (acido desossiribonucleico). Possiede inoltre proprietà antivirali e immunosoppressive.

Meccanismo di citotossicità in vitro: l'azione principale della citarabina consiste nell'inibire la sintesi della desossicitidina, sebbene l'inibizione delle citidilato chinasi e l'inserimento del composto negli acidi nucleici possano anch'essi svolgere un ruolo nell'azione citostatica e citocida del farmaco sulle cellule.

Farmacocinetica.

La citarabina viene desaminata ad arabino-furanosiluracile nel fegato e nei reni. Dopo somministrazione endovenosa, solo il 5,8% della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine entro 12-24 ore. Il 90% della dose viene escreto sotto forma di farmaco desaminato.

La citarabina viene rapidamente metabolizzata, principalmente nel fegato, ma anche nei reni. Dopo somministrazione endovenosa singola ad alta dose, nei più pazienti i livelli plasmatici del farmaco diminuiscono entro 15 minuti a valori non misurabili. In alcuni pazienti, già dopo 5 minuti dall'iniezione, il livello di farmaco circolante era talmente basso da risultare non rilevabile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento della remissione nelle leucemie acute non linfoblastiche negli adulti e nei bambini. Trattamento di altri tipi di leucemia, come la leucemia linfoblastica acuta e la leucemia mieloide cronica (crisi blastica).

Il CitaraBine può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici; i migliori risultati si ottengono generalmente con un trattamento combinato. Le remissioni indotte dal farmaco CitaraBine sono di breve durata in assenza di ulteriore terapia di mantenimento.

Trattamento della leucemia ad alto rischio di complicanze, leucemia refrattaria e recidiva di leucemia acuta, indipendentemente dall'uso concomitante di agenti chemioterapici antitumorali in dosi elevate.

Nel regime di terapia combinata (LSA2L2) per il trattamento dei linfomi di Hodgkin nei bambini.

I farmaci contenenti CitaraBine come principio attivo sono stati utilizzati sperimentalmente nel trattamento di diversi tipi di neoplasie. In generale, un numero limitato di pazienti con tumori solidi ha mostrato una risposta positiva al trattamento.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
• Depressione midollare farmacologica (valutando rischio e beneficio atteso).
• Durante la gravidanza, il farmaco deve essere somministrato solo dopo valutazione del rischio e del beneficio atteso (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Durante l’allattamento al seno, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta (vedi sezione «Uso in gravidine o durante l’allattamento»).

Misure precauzionali particolari.

Nella manipolazione del farmaco devono essere rispettate le norme di sicurezza per i farmaci citotossici. Il CitaraBine ha effetti teratogeni e mutageni sull’organismo umano. È necessario adottare misure per evitare il contatto delle soluzioni di CitaraBine con la pelle e le mucose. Se il farmaco dovesse comunque entrare in contatto con la pelle, l’area interessata deve essere immediatamente sciacquata abbondantemente con acqua, seguita da lavaggio con acqua e sapone o con una soluzione di bicarbonato di sodio, e si deve consultare un medico. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere immediatamente sciacquati con acqua e si deve richiedere l’intervento di un medico oculista.

Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il farmaco.

Il personale che manipola il CitaraBine deve indossare dispositivi di protezione (occhiali, camici medici, guanti monouso e maschere). L’area di diluizione della soluzione deve essere dedicata (preferibilmente con flusso laminare d’aria). La superficie di lavoro deve essere protetta con carta assorbente monouso con base in plastica.

I residui non utilizzati del medicinale e tutti gli strumenti e materiali impiegati per la preparazione della soluzione per infusione e per la somministrazione del farmaco devono essere smaltiti secondo una procedura approvata per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Eventuali fuoriuscite accidentali o spruzzi del farmaco possono essere neutralizzati con una soluzione al 5% di ipoclorito di sodio o con un’altra soluzione tampone con pH 7–8 (ad esempio soluzione tampone fosfato). Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti come indicato sopra.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La terapia combinata con CitaraBine, altri agenti oncolitici, farmaci mielosoppressori e radioterapia può potenziare l’azione citotossica e immunosoppressiva di tali trattamenti. In questi casi può essere necessaria una correzione della dose.

5-fluorocitosina: non deve essere somministrata contemporaneamente al CitaraBine, poiché in questi casi si osserva una perdita dell’efficacia terapeutica della 5-fluorocitosina. Ciò potrebbe essere dovuto a un’inibizione competitiva potenziale del suo accumulo.

Digossina: nei pazienti trattati con beta-acetildigossina e chemioterapia contenente ciclofosfamide, vincristina e prednisone, si è osservata una riduzione reversibile della concentrazione plasmatica di digossina e della sua escrezione renale, indipendentemente dall’assunzione di CitaraBine o procarbazina. Non sono state osservate variazioni nella concentrazione di digossidina. Pertanto, nei pazienti sottoposti a questi regimi di chemioterapia combinata, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di digossina. L’uso di digossidina può essere considerato un’alternativa terapeutica.

Gentamicina: studi in vitro sull’interazione tra gentamicina e CitaraBine hanno evidenziato un effetto antagonista nei confronti di ceppi sensibili di K. pneumoniae. Tale osservazione suggerisce che nei pazienti in trattamento con CitaraBine e gentamicina per infezioni da K. pneumoniae, l’assenza di un rapido effetto terapeutico potrebbe richiedere una rivalutazione della terapia antibiotica. Quando il CitaraBine viene somministrato in combinazione con altri agenti citotossici, l’effetto tossico di questi ultimi si intensifica, in particolare a carico del sistema emopoietico.

L’associazione di flucitosina e CitaraBine riduce l’efficacia del trattamento con flucitosina.

Metotrexato: la somministrazione endovenosa di CitaraBine in combinazione con la somministrazione intratecale di metotrexato può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche, come cefalea, paralisi, coma ed episodi simili a ictus.

L’uso di vaccini vivi in pazienti con ridotta risposta immunitaria dovuta all’azione di agenti chemioterapici, incluso il CitaraBine, può causare infezioni gravi o letali. Durante il trattamento con CitaraBine non è consentita la vaccinazione con vaccini vivi. È permesso l’uso di vaccini inattivati, ma la loro efficacia può risultare ridotta.

Caratteristiche di impiego.

Durante il periodo di induzione della remissione, i pazienti devono essere ricoverati in strutture dotate di adeguata attrezzatura di laboratorio e di rianimazione, sufficiente per monitorare la tollerabilità del medicinale, proteggere e sostenere lo stato del paziente durante l'azione tossica del farmaco. L'effetto tossico principale del medicinale CitaraBine è l'inibizione dell'attività del midollo osseo e lo sviluppo di leucopenia, trombocitopenia e anemia. Gli effetti tossici meno gravi comprendono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, formazione di ulcere nella cavità orale e alterazioni della funzione epatica.

Prima di prescrivere il medicinale CitaraBine, occorre confrontare il beneficio potenziale per il paziente con il rischio di sviluppare effetti tossici. Prima di effettuare la valutazione rischio/beneficio o prima di iniziare la terapia, il medico deve prendere visione delle raccomandazioni riportate di seguito.

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con citarabina sono state osservate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È stata riportata una reazione anafilattica immediatamente dopo la somministrazione endovenosa del medicinale, che ha causato disturbi circolatori e respiratori, richiedendo interventi di rianimazione.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico

La citarabina è potenzialmente tossica per il midollo osseo. Il grado di tossicità dipende dalla dose e dal regime di somministrazione. In caso di inibizione farmacologica dell'attività del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela, dopo aver valutato i rischi potenziali e il beneficio atteso. La terapia deve essere condotta sotto stretto controllo medico. All'inizio del trattamento è necessario monitorare quotidianamente i livelli di leucociti e piastrine nel sangue. Dopo la scomparsa delle cellule blastiche nel sangue periferico, si raccomanda un monitoraggio costante del midollo osseo, poiché l'inibizione della sua attività può causare conseguenze gravi, talvolta letali (complicanze infettive dovute alla granulocitopenia e ad altri disturbi del sistema immunitario, emorragie secondarie dovute alla trombocitopenia).

I pazienti in trattamento con CitaraBine devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda un frequente controllo dei livelli di leucociti e piastrine. Se l'inibizione farmacologica dell'attività del midollo osseo determina una riduzione del numero di leucociti nel sangue al di sotto di 50.000/mm³ e dei granulociti polimorfonucleati al di sotto di 1.000/mm³, si deve considerare la sospensione o la modifica della terapia. Dopo l'interruzione del trattamento, il numero delle cellule nel sangue periferico può continuare a diminuire per altri 5-7 giorni, raggiungendo il livello minimo tra il 12° e il 24° giorno successivo all'interruzione del farmaco. Il trattamento può essere ripreso solo dopo chiari segni di ripresa dell'attività del midollo osseo (confermati da ripetuti esami del midollo osseo). La struttura sanitaria deve disporre di attrezzature adeguate per trattare complicanze potenzialmente letali derivanti dall'inibizione del midollo osseo.

Funzionalità epatica e/o renale

È evidente che il fegato neutralizza una parte significativa della dose somministrata di citarabina. In particolare, le reazioni tossiche a carico del sistema nervoso centrale (SNC) dopo trattamento con alte dosi di citarabina sono più probabili nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica il medicinale deve essere somministrato con cautela, possibilmente a dosi ridotte.

Effetti indesiderati neurologici

Sono stati riportati casi di gravi effetti indesiderati neurologici, da cefalea fino a paralisi, coma ed episodi simili a ictus, dopo somministrazione endovenosa di citarabina in combinazione con metotrexato somministrato per via intratecale, soprattutto in giovani adulti e adolescenti.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Come per altri agenti citotossici, l'uso del medicinale CitaraBine può causare la sindrome da lisi tumorale, dovuta alla rapida distruzione delle cellule tumorali. L'iperuricemia secondaria associata a questa sindrome può provocare insufficienza renale acuta. Oltre ad altri esami e test clinici, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di acido urico nel sangue. Se necessario, deve essere avviato un trattamento di supporto adeguato.

Trattamento con alte dosi di CitaraBine

Dopo il trattamento con alte dosi di citarabina (2-3 g/m²) sono stati riportati casi di gravi reazioni tossiche, talvolta letali, a carico del sistema nervoso centrale (SNC), del tratto gastrointestinale e dei polmoni (diverse da quelle osservate con dosi standard di CitaraBine). Tali reazioni comprendono: danno reversibile della cornea e congiuntivite emorragica, che possono essere prevenuti o ridotti al minimo con l'uso profilattico di colliri contenenti corticosteroidi; alterazioni reversibili della funzione cerebrale e cerebellare, tra cui modificazioni della personalità, sonnolenza e coma; ulcere del tratto gastrointestinale con decorso grave, inclusa pneumatosi cistica intestinale che può portare a peritonite; sepsi e ascesso epatico; edema polmonare, alterazioni epatiche con iperbilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante. In due pazienti adulti con leucemia acuta non linfocitica si è sviluppata una neuropatia motoria e sensitiva periferica dopo la consolidazione con alte dosi di CitaraBine, daunorubicina e asparaginasi. I pazienti sottoposti a trattamento con alte dosi di CitaraBine devono essere sottoposti a valutazione per la presenza di sintomi di neuropatia, poiché potrebbe essere necessario modificare il regime posologico per evitare danni neurologici irreversibili.

Immunosoppressione/vaccinazione/aumentata suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da chemioterapici, inclusa la citarabina, può causare infezioni gravi o letali. Ai pazienti in trattamento con citarabina si deve sconsigliare la vaccinazione con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie o da microrganismi saprofiti, in qualsiasi sede, possono verificarsi in seguito all'uso del medicinale CitaraBine, sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti immunosoppressori, in dosi in grado di inibire l'immunità cellulare o umorale. Tali infezioni possono essere lievi ma anche gravi e talvolta letali.

Nausea e vomito

Nausea o vomito possono verificarsi dopo somministrazione endovenosa rapida del medicinale nell'arco di poche ore. Tali reazioni possono essere evitate somministrando il farmaco per infusione.

Pancreatite

È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con CitaraBine in combinazione con altri medicinali.

Carcinogenesi

La carcinogenicità del medicinale CitaraBine è stata dimostrata in studi su animali. Un effetto simile non può essere escluso con l'uso prolungato di citarabina nell'uomo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. In alcune specie animali, la citarabina è una sostanza teratogena. Questo medicinale deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che potrebbero essere incinte solo nei casi in cui il beneficio potenziale per la donna superi il rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento con citarabina, le donne in età fertile devono evitare la gravidanza, utilizzando adeguati metodi contraccettivi.

Sono nati bambini sani da donne trattate con citarabina durante la gravidanza (come monoterapia o in combinazione con altri farmaci). Alcuni bambini sono nati prematuri o con basso peso alla nascita. Alcuni bambini sono stati seguiti per un periodo compreso tra 6 settimane e 7 anni dopo l'esposizione al farmaco, senza riscontro di anomalie. Un bambino è deceduto a 80 giorni di vita per gastroenterite.

Sono stati riportati 2 casi di malformazioni congenite, in particolare quando il feto è stato esposto a terapia sistemica con citarabina durante il I trimestre di gravidanza. Tali malformazioni includevano difetti nelle estremità distali degli arti superiori e inferiori e deformità di arti e orecchie.

Sono stati riportati casi di pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alterazioni degli elettroliti, eosinofilia transitoria, aumento del livello di IgM, iperpiressia, sepsi e decessi nel periodo neonatale in neonati esposti alla citarabina in utero. Alcuni di questi neonati erano prematuri.

Sono stati effettuati aborti terapeutici in cinque donne trattate con citarabina. Quattro feti erano sostanzialmente normali, ma uno presentava splenomegalia e un altro aveva trisomia del cromosoma X nel tessuto corionico.

A causa del potenziale rischio di anomalie durante la terapia con agenti citotossici, specialmente durante il I trimestre, nelle pazienti in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con citarabina, è necessario valutare il rischio potenziale per il feto e l'opportunità di proseguire la gravidanza. Il rischio è presente ma significativamente minore se il trattamento inizia durante il II o III trimestre. Sebbene siano stati riportati casi di nascita di bambini sani da donne trattate con citarabina durante tutti e tre i trimestri, tali bambini richiedono un attento monitoraggio medico successivo.

Allattamento

Non è noto se il medicinale sia escreto nel latte materno. Considerando che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e il rischio potenziale di effetti indesiderati causati dalla citarabina, si deve interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento, tenendo conto del beneficio terapeutico per la madre.

Alterazioni della funzione fertile

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi per prevenire il concepimento durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di conservare lo sperma, poiché esiste il rischio di sviluppare infertilità irreversibile dopo il trattamento con CitaraBine.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

CitaraBine non influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, durante il trattamento con citarabina possono verificarsi malessere, vertigini o nausea (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, non si raccomanda di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale CitaraBine deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo o ematologo esperto, in condizioni di ricovero specializzato con adeguata assistenza di laboratorio e di rianimazione.

CitaraBine può essere utilizzato come monoterapia, ma più spesso viene somministrato in associazione con altri agenti citotossici.

La soluzione per infusione deve essere preparata diluendo il medicinale con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o con soluzione di glucosio al 5 %.

I pazienti possono tollerare dosi più elevate di CitaraBine quando somministrato mediante infusione endovenosa rapida, rispetto all’infusione lenta. Questo fenomeno è correlato all’inattivazione rapida e all’esposizione breve a concentrazioni elevate di CitaraBine dopo somministrazione endovenosa rapida. Con entrambe le modalità di somministrazione, le cellule normali e quelle neoplastiche rispondono in modo simile al trattamento e finora non è stata dimostrata una chiara superiorità clinica dell’infusione endovenosa rapida rispetto a quella lenta.

Le dosi e gli schemi terapeutici devono essere scelti in base alla diagnosi e alle condizioni del paziente.

CitaraBine può essere somministrato per infusione o iniezione endovenosa, nonché per via sottocutanea. La dose standard per somministrazione sottocutanea è di 20–100 mg/m2 di superficie corporea, a seconda delle indicazioni e dello schema di dosaggio.

Induzione della remissione nella leucemia

Somministrazione prolungata

La dose raccomandata per iniezione in bolo è di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno per 10 giorni. È necessario effettuare un’analisi ematica quotidiana. In assenza di effetto terapeutico e in presenza di segni di tossicità, la dose può essere aumentata fino a 4 mg/kg di peso corporeo al giorno. Tale dose può essere mantenuta fino all’insorgenza di risposta terapeutica o di tossicità. Con l’uso di questa dose, compaiono quasi sempre sintomi tossici.

Una dose di 0,5–1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere somministrata per infusione della durata massima di 24 ore. Nella maggior parte dei pazienti, un risultato soddisfacente si osserva già dopo la prima ora di infusione. Dopo 10 giorni, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno e mantenuta fino all’insorgenza di tossicità o al raggiungimento della remissione.

Terapia intermittente

CitaraBine deve essere somministrato per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, a dosi di 3–5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Il trattamento deve essere ripetuto dopo una pausa della durata da 2 a 9 giorni. Questo schema terapeutico deve essere proseguito fino all’insorgenza di tossicità o al raggiungimento della remissione.

Il recupero del midollo osseo può essere atteso tra 7 e 64 giorni (in media 28 giorni). La dose standard può essere aumentata gradualmente in assenza di tossicità o in caso di remissione con lo schema di dosaggio standard.

Il medicinale viene più frequentemente somministrato mediante infusione endovenosa continua o mediante infusione endovenosa rapida.

La durata e la frequenza dei cicli di trattamento sono determinate in base allo stato clinico e ai parametri di funzionalità del midollo osseo.

Dosaggio di mantenimento

La remissione ottenuta con CitaraBine e/o con altri farmaci può essere mantenuta mediante 1–2 somministrazioni settimanali (endovenose o sottocutanee) di CitaraBine a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo.

Terapia dei linfomi non-Hodgkin

Trattamento degli adulti. Applicare diversi schemi di polichemioterapia.

Trattamento dei bambini. Applicare diversi schemi terapeutici per il linfoma non-Hodgkin nei bambini, in base allo stadio della malattia e al tipo istologico del tumore (ad esempio, terapia secondo il protocollo BFM). Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nella letteratura medica pertinente.

Terapia ad alte dosi

Nella terapia ad alte dosi, CitaraBine viene solitamente somministrato alla dose di 2–3 g/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 1–3 ore, con intervalli di 12 ore, per 1–6 giorni.

La chemioterapia ad alte dosi deve essere effettuata con particolare cautela solo da personale medico esperto in questo tipo di trattamento.

La dose totale tollerata può essere maggiore nei pazienti che ricevono il farmaco mediante iniezioni endovenose rapide piuttosto che mediante infusione lenta. Questo fenomeno è correlato all’inattivazione rapida del farmaco e alla breve durata dell’esposizione delle cellule normali e tumorali sensibili a concentrazioni elevate dopo somministrazione rapida. Le cellule normali e tumorali rispondono in modo simile a queste diverse modalità di somministrazione, pertanto non è stata dimostrata una chiara superiorità clinica di nessuna delle due modalità.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

CitaraBine deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale, possibilmente a dosi ridotte. Le reazioni tossiche a carico del sistema nervoso centrale dopo terapia ad alte dosi con CitaraBine sono più probabili nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica.

Pazienti anziani.

I pazienti anziani tollerano peggio gli effetti collaterali tossici; pertanto è necessario intensificare il monitoraggio di questi pazienti a causa del possibile sviluppo di leucopenia, trombocitopenia e anemia. Se necessario, deve essere avviato un trattamento di supporto. La terapia ad alte dosi nei pazienti di età superiore ai 60 anni può essere utilizzata solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Bambini.

Non vi sono dati definitivi sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei bambini al di sotto dei 2 anni. Gli schemi di dosaggio nei bambini sono analoghi a quelli negli adulti. Sono stati riportati casi di paralisi ascendente progressiva ritardata, con esito fatale, in bambini affetti da leucemia mieloide acuta dopo somministrazione endovenosa di CitaraBine a dosi standard in combinazione con altri farmaci.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di CitaraBine. Sono stati segnalati un rapido aggravamento di effetti neurotossici irreversibili e un caso fatale dopo 12 infusioni di 1 ora ciascuna, somministrate ogni 12 ore a una dose singola di 4,5 g/m2 di superficie corporea. In caso di sovradosaggio, il trattamento con CitaraBine deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento di supporto volto a contrastare la soppressione del midollo osseo (trasfusioni complete di sangue e piastrine, antibiotici).

Effetti indesiderati.

La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati durante il trattamento con CitaraBine sono dipendenti dalla dose. I più comuni sono il soppressio del sistema emopoietico e le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale.

Reazioni avverse previste

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Poiché CitaraBine ha un effetto tossico sul midollo osseo, sono possibili alterazioni cellulari del midollo osseo e del sangue periferico. Durante l'uso del medicinale può svilupparsi anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi e riduzione del numero di reticolociti. La gravità di queste reazioni dipende dalla dose e dal regime di somministrazione. È possibile l'insorgenza di alterazioni cellulari nel midollo osseo e nel sangue periferico.

Dopo infusioni continue o singole iniezioni per 5 giorni alle dosi di 50–600 mg/m² di superficie corporea, la riduzione del numero di leucociti ha un andamento bifasico. Indipendentemente dal livello iniziale di leucociti, dalla dose o dal regime terapeutico, una riduzione iniziale si osserva entro le prime 24 ore, con valori minimi raggiunti tra il 7° e il 9° giorno. Successivamente si osserva un breve aumento con un picco al 12° giorno. Una seconda e più profonda riduzione mostra il livello più basso tra il 15° e il 24° giorno. Nei successivi 10 giorni il numero di leucociti aumenta rapidamente oltre il livello iniziale. La trombocitopenia si manifesta a partire dal 5° giorno e raggiunge il massimo tra il 12° e il 15° giorno, dopodiché nei successivi 10 giorni si verifica un rapido aumento del numero di piastrine oltre il livello iniziale.

Infezioni e infestazioni

Infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie o da saprofiti in qualsiasi localizzazione possono essere associate all'uso di CitaraBine come monoterapia o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori a dosi immunosoppressive, che influiscono negativamente sull'immunità cellulare o umorale. Tali infezioni possono essere lievi, ma possono anche assumere un decorso grave, talvolta con esito fatale.

Sindrome da CitaraBine

È caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, raramente dolore al torace, eruzione maculopapulare, congiuntivite e debolezza generale. Di solito si manifesta 6–12 ore dopo la somministrazione del medicinale. È stata dimostrata l'efficacia dei corticosteroidi nel trattamento e nella prevenzione di questa sindrome. Se si ritiene che la sintomatologia sia trattabile, si devono somministrare corticosteroidi e non si deve interrompere il trattamento con il medicinale.

Regime posologico standard

Durante il trattamento con schemi posologici standard di CitaraBine in combinazione con altri farmaci, i pazienti hanno riportato dolore addominale (peritonite) e colite con reazione positiva alla ricerca di sangue occulto, associate a neutropenia e trombocitopenia. I pazienti hanno risposto a un trattamento farmacologico conservativo.

In bambini con leucemia mieloide acuta sono stati riportati paralisi ascendente progressiva ritardata, con esito fatale, dopo somministrazione endovenosa di CitaraBine a dosi standard in combinazione con altri farmaci.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: setticemia, polmonite, infezione

Frequenza non nota: cellulite nel sito di iniezione, ascesso epatico.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)

Non comune: lentigo.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto comune: soppressione della funzione del midollo osseo, anemia, megaloblastosi, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, reticolocitopenia, emorragie, ipoplasia del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario

Edema allergico, anafilassi (è stato riportato un caso di shock cardiopolmonare immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di CitaraBine, che ha richiesto interventi di rianimazione).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, iperuricemia.

Frequenza non nota: riduzione dell'appetito.

Disturbi del sistema cardiaco

Frequenza non nota: pericardite, bradicardia sinusale.

Disturbi vascolari

Frequenza non nota: tromboflebite.

Molto raro: aritmia.

Disturbi del sistema nervoso

Frequenza non nota: neurotossicità, neurite, capogiri, cefalea.

Durante il trattamento con alte dosi: disfunzione cerebrale e cerebellare con manifestazioni come confusione mentale, disartria, nistagmo, neuropatia periferica, neurotossicità.

Disturbi della vista

Frequenza non nota: congiuntivite emorragica reversibile (con sintomi come fotofobia, bruciore o dolore agli occhi, disturbi visivi, lacrimazione intensa; può essere accompagnata da eruzione cutanea), cheratite.

Per prevenire la congiuntivite emorragica si raccomanda l'applicazione locale di glucocorticosteroidi.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino

Non comune: polmonite, dispnea, polmonite interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto che progredisce fino all'edema polmonare.

Frequenza non nota: difficoltà respiratorie, dolore alla gola.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: stomatite, infiammazione o formazione di ulcere nella cavità orale e nell'ano, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Comune: infiammazione delle mucose, anoressia, disfagia.

Non comune: pneumatosi cistica intestinale, colite necrotizzante, perforazione del tratto gastrointestinale, nausea, peritonite.

Frequenza non nota: pancreatite, formazione di ulcere nell'esofago, esofagite.

Disturbi renali e urinari

Frequenza non nota: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia, eruzione cutanea.

Comune: ulcere cutanee, eritema, dermatite bollosa, vasculite.

Molto raro: idradenite esocrina neutrofila.

Non comune: pigmentazione della cute, pannicolite nel sito di iniezione, bruciore e dolore nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi.

Frequenza non nota: sindrome mano-piede, orticaria, prurito, comparsa di lentiggini.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti molli

Molto comune: sindrome da CitaraBine.

Non comune: mialgia, artralgia, talvolta rabdomiolisi.

Disturbi epatobiliari

Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (reversibile), disfunzione epatica.

Frequenza non nota: ittero.

Effetti sistemici generali e reazioni locali

Molto comune: febbre.

Comune: iperuricemia.

Frequenza non nota: dolore al torace, reazioni nel sito di iniezione.

Dati di laboratorio e strumentali

Molto comune: risultati patologici della biopsia del midollo osseo, risultati patologici degli esami del sangue.

Reazioni avverse legate all'uso di alte dosi di CitaraBine, diverse da quelle che si verificano con dosi elevate

Nell'uso di schemi con alte dosi: setticemia, polmonite interstiziale; alterazione della concentrazione, disartria, atassia, tremore, nistagmo, cefalea, confusione mentale, capogiri, coma.

Toxicità ematologica

La tossicità ematologica si manifesta con una marcata pancitopenia che può durare da 15 a 25 giorni, insieme all'aplasia del midollo osseo di grado più grave rispetto all'uso di dosi normali.

Infezioni e infestazioni: frequenza non nota: ascesso epatico.

Disturbi psichici: frequenza non nota: alterazione della personalità, associata a disfunzione cerebrale e cerebellare.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune: disfunzione cerebrale e cerebellare, sonnolenza; frequenza non nota: coma, convulsioni, neuropatia periferica motoria e sensoriale.

Le manifestazioni degli effetti indesiderati nelle persone anziane (>55 anni) possono essere più intense.

Disturbi della vista: molto comune: danno alla cornea, effetto tossico sulla cornea, congiuntivite emorragica. Queste reazioni possono essere prevenute o ridotte con l'uso di colliri a base di corticosteroidi.

Disturbi del sistema cardiaco: frequenza non nota: cardiomiopatia con esito fatale, bradicardia sinusale.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: molto comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: colite necrotica; frequenza non nota: necrosi del tratto gastrointestinale, formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: frequenza non nota: danno epatico, iperbilirubinemia, ascessi epatici, danno epatico con iperbilirubinemia, sindrome di Budd-Chiari (trombosi delle vene epatiche).

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo: comune: eruzione cutanea con successiva desquamazione, alopecia.

Altri. Dopo il trattamento con CitaraBine sono stati osservati cardiomiopatia e rabdomiolisi. È stato riportato un caso di anafilassi con arresto cardiaco che ha richiesto interventi di rianimazione. Tale reazione si è verificata immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di CitaraBine.

Possibili amenorrea e azoospermia.

È stato riportato che dopo un trattamento sperimentale con alte dosi di CitaraBine per recidive di leucemia si è verificata una sindrome da distress respiratorio che è rapidamente progredita fino all'edema polmonare e cardiomegalia, evidenziata con esame radiologico. È stato registrato un caso fatale.

In alcuni pazienti, nel sito di iniezione o di infusione, si è verificata tromboflebite; alcuni pazienti hanno riportato dolore e infiammazione nei siti di iniezione sottocutanea. Tuttavia, nella maggior parte dei casi il medicinale è ben tollerato.

In singoli casi è stata riportata un'eruzione cutanea che ha portato alla desquamazione. L'alopecia completa è una reazione più comune con la terapia ad alta dose rispetto al regime terapeutico standard.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

La soluzione per infusione si prepara diluendo il medicinale con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o con soluzione di glucosio al 5%.

CitaraBine non deve essere miscelato con altri medicinali.

È stata riscontrata incompatibilità fisica tra CitaraBine ed eparina, insulina, 5-fluorouracile, nafticillina, ossacillina, benzilpenicillina e succinato di metilprednisolone sodico.

Confezione. 1 ml o 10 ml di soluzione in flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.