Combigan®

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Combigan® (COMBIGAN®)

Skład:

substancje czynne: bromonidyna tartrian, timolol maleinian;

1 ml roztworu zawiera bromonidyny tartrianu 2,0 mg; timololu maleinianu 6,8 mg (przeliczając na timolol – 5,0 mg);

substancje pomocnicze: benzalkonium chloryk – 0,05 mg; sodu wodorofosforan, heptahydrat; sodu dwuwodorofosforan, monohydrat; kwas chlorowodorowy lub sodu wodorotlenek; woda do w/str.

Postać farmaceutyczna. Kropel do oczu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór zielonkawo-żółty.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w okulistyce. Leki przeciwdziajacące jaskrze. Timolol, kombinacje.

Kod ATC. S01E D51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Combigan® zawiera dwa substancje czynne: brymomidynę tartrat i tymlolol malean. Oba te składniki obniżają podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) poprzez działanie synergiczne, co prowadzi do znacznie silniejszego efektu hipotensyjnego w porównaniu do skuteczności każdego składnika oddzielnie. Combigan® działa szybko.

Brymomidyna tartrat jest agonistą receptorów α2-adrenergicznych i charakteryzuje się 1000-krotnie większą selektywnością wobec receptorów α2-adrenergicznych w porównaniu do receptorów α1-adrenergicznych. Ta selektywność przejawia się brakiem midriazy i wazokonstrykcji naczyń mikrokrążenia.

Sądzono, że działanie hipotensyjne brymomidyny wynika ze zwiększenia odpływu płynu wewnątrzgałkowego drogą uweoskleralną oraz zmniejszenia jego produkcji.

Tymlolol jest nieselectywnym blokerem receptorów β1- i β2-adrenergicznych, nie wykazując istotnego bezpośredniego działania sympatymimetycznego, nie ma bezpośredniego wpływu hamującego na mięsień sercowy i nie wykazuje aktywności stabilizującej błonę. Tymlolol obniża IOP poprzez zmniejszenie produkcji płynu wewnątrzgałkowego. Dokładny mechanizm działania nie został ustalony, ale może być związany z hamowaniem syntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) wywołanym przez endogenną stymulację receptorów β-adrenergicznych.

Skuteczność kliniczna

W wyniku trzech kontrolowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych, stosowanie leku Combigan® (dwa razy dziennie) prowadziło do klinicznie istotnego dodatkowego obniżenia średnich dobowych wartości IOP w porównaniu z oddzielnym stosowaniem tymlololu (dwa razy dziennie) lub brymomidyny (dwa lub trzy razy dziennie).

W badaniu, w którym wzięto udział pacjentów, u których IOP nie było wystarczająco kontrolowane po 3-tygodniowym okresie przygotowawczym z zastosowaniem dowolnego leku, dodatkowe obniżenie średnich dobowych wartości IOP wynoszące 4,5, 3,3 i 3,5 mmHg obserwowano w ciągu 3 miesięcy leczenia odpowiednio lekiem Combigan® (dwa razy dziennie), tymlololem (dwa razy dziennie) i brymomidyną (dwa razy dziennie). W trakcie tego badania istotne dodatkowe obniżenie IOP wykazano tylko w porównaniu z brymomidyną, a nie z tymlololem, jednak pozytywna tendencja była widoczna we wszystkich punktach czasowych. Sumaryczna analiza danych z dwóch innych badań wykazała statystyczną przewagę leku Combigan® w porównaniu z tymlololem.

Ponadto, efekt obniżania IOP po zastosowaniu leku Combigan® był nie gorszy niż po zastosowaniu terapii łącznej brymomidyną i tymlololem (oba dwa razy dziennie).

Utrzymanie efektu obniżania IOP po zastosowaniu leku Combigan® przez 12 miesięcy zostało wykazane w wynikach badań podwójnie ślepych.

Farmakokinetyka.

Stężenie brymomidyny i tymlololu w osoczu zdrowych ochotników określano w badaniu krzyżowym porównującym skuteczność każdego pojedynczego leku oraz leku Combigan®. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w wartościach pola pod krzywą „stężenie–czas” po zastosowaniu leku Combigan® i odpowiedniego leczenia pojedynczymi lekami.

Średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) brymomidyny i tymlololu po zastosowaniu leku Combigan® wynosiły odpowiednio 0,0327 i 0,406 ng/ml.

Brymomidyna.

Po instylacji 0,2 % roztworu w postaci kropli do oczu stężenie brymomidyny w osoczu krwi jest bardzo niskie. Brymomidyna w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi w tkankach oka, wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 29 %. Okres półtrwania (T1/2) leku po miejscowym zastosowaniu wynosi średnio około 3 godziny. Po doustnym podaniu brymomidyna jest dobrze wchłaniana i szybko wydalana.

Główna część leku (około 74 % dawki wchłoniętej do krążenia ogólnego) jest wydalana z moczem w postaci metabolitów w ciągu 5 dni, niezmieniony lek w moczu nie został wykryty. Badania in vitro na komórkach wątroby zwierząt i ludzi wykazały, że aldehydooxidaza i cytochrom P450 w dużym stopniu uczestniczą w procesie metabolizmu. Zatem wydalanie ogólnoustrojowe zależy przede wszystkim od metabolizmu leku w wątrobie. Brymomidyna tworzy odwracalne wiązania z melaniną w tkankach oka bez rozwoju niepożądanych efektów. Nie występuje akumulacja w przypadku braku melaniny. Brymomidyna w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi w tkankach oka.

Tymlolol.

Po miejscowym zastosowaniu 0,5 % kropli do oczu pacjentom poddawanym operacji zaćmy, szczytowe stężenie tymlololu w płynie ocznym wynosiło 898 ng/ml po 1 godzinie od zastosowania. Okres półtrwania (T1/2) tymlololu w osoczu krwi wynosi około 7 godzin. Tymlolol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza krwi. Tymlolol częściowo ulega metabolizmowi w wątrobie, a czynna substancja oraz jej metabolity są wydalane przez nerki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Oczny i ogólnoustrojowy profil bezpieczeństwa poszczególnych składników jest dobrze poznany. Badania przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka w tradycyjnych badaniach farmakologicznej bezpieczeństwa poszczególnych składników, toksyczności dawek powtarzanych, genotoksyczności i kancerogenności. Dodatkowe badania toksyczności dawek powtarzanych z zastosowaniem leku Combigan® wykazały brak ryzyka dla człowieka.

Brymomidyna

Brymomidyna tartrat nie wykazywała działania teratogennego u zwierząt, jednak prowadziła do poronień u królików oraz do zmniejszenia wzrostu postnatalnego u szczurów przy dawkach ogólnoustrojowych odpowiednio około 37 i 134 razy wyższych niż dawki podawane ludziom podczas leczenia.

Tymlolol

W badaniach na zwierzętach beta-blokery wykazywały zdolność do zmniejszania przepływu krwi w pępowinie, zmniejszania wzrostu płodu, opóźnienia kostnienia oraz zwiększenia częstości zgonów płodów i noworodków, jednak bez obecności działania teratogennego. Przy zastosowaniu tymlololu stwierdzono embriotoksyczność (resorpcję) u królików oraz fetotoksyczność (opóźnienie kostnienia) u szczurów przy podawaniu wysokich dawek matkom. Badania teratogenności przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach przy podawaniu doustnych dawek tymlololu 4200 razy wyższych niż dzienne dawki leku Combigan® dla człowieka wykazały brak wad wrodzonych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) u pacjentów z przewlekłą jaskrą otwartego kąta oraz z wewnątrzgałkowym nadciśnieniem w przypadku niewystarczającej skuteczności miejscowo stosowanych leków beta-adrenolitycznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Podwyższona reaktywność dróg oddechowych, w tym astma oskrzelowa i przypadki obturacji oskrzeli, również w wywiadzie, ciężkie przewlekłe choroby obturacyjne płuc.
• Bradykardia zatokowa, zespół niewydolności zatoku, blok przedsionkowo-komorowy, blok II–III stopnia bez wszczepionego sztucznego stymulatora serca, niewydolność serca, szok kardiogenny.
• Jednoczesna terapia inhibitorami monoaminooksydazy (MAO), lekami przeciwdrgawkowymi wpływającymi na przewodnictwo noradrenergiczne (trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe i miazeryna).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji lekowych preparatu Combigan®. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość nasilenia działania leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy (alkohol, barbiturany, pochodne opioidów, leki uspokajające lub znieczulenie ogólne) przy jednoczesnym stosowaniu z preparatem Combigan®.

Donoszono o wzajemnym nasileniu działania przy jednoczesnym stosowaniu kropli do oczu zawierających tymlolol oraz blokerów kanałów wapniowych typu „wolnych”, beta-adrenolityków, leków przeciwnapadowych (w tym amiodaron), glikozydów nasercowych, parasympatomymetyków lub guanetydyny, objawiające się znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego i/lub wyraźną bradykardią. Ponadto po podaniu brimonidyny w bardzo rzadkich przypadkach (< 1/10000) odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego. Z tego powodu należy stosować Combigan® z ostrożnością w połączeniu z lekami o działaniu hipotensyjnym systemowym.

Przy jednoczesnym stosowaniu beta-adrenolityków ocznych i adrenaliny (epinefryny) możliwe jest rozwinięcie się midriazy.

Beta-adrenolityki mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Mogą również maskować objawy i objawy hipoglikemii (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Reakcja nadciśnieniowa na nagłe odstawienie klonidyny może nasilić się na tle stosowania beta-adrenolityków.

Może dojść do nasilenia działania systemowego beta-adrenolityków (obniżenie tętna, depresja) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP2D6 (chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) i tymlololu.

Jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków z lekami stosowanymi w znieczuleniu ogólnym może maskować kompensacyjną tachykardię i zwiększać ryzyko hipotensji tętniczej (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”), dlatego należy uprzedzić anestezjologa o stosowaniu przez pacjenta preparatu Combigan®.

Z ostrożnością należy stosować preparat Combigan® jednocześnie z preparatami kontrastowymi zawierającymi jod oraz przy wstrzykiwaniu dożylnej lidokainy.

Cymetydyna, hydralazyna, alkohol etylowy mogą zwiększać stężenie tymlololu we krwi.

Należy z ostrożnością stosować leki wpływające na metabolizm i wchłanianie cyrkulujących katecholamin, chloropromazynę, metylfenidat, rezerpinę, ponieważ brak danych dotyczących poziomu cyrkulujących katecholamin po zastosowaniu Combiganu®.

Należy ostrożnie przepisywać (lub dostosowywać dawkę) leków o działaniu systemowym (niezależnie od postaci farmaceutycznej), które mogą oddziaływać z agonistami adrenergicznymi alfa lub zakłócać ich działanie, w szczególności agonisty lub antagonisty receptorów adrenergicznych (izoprenalina, prazozyna).

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji lekowych preparatu Combigan®, istnieje teoretyczna możliwość nasilenia działania addytywnego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego przy stosowaniu z prostamidami, prostaglandynami, inhibitorami węglanhydrasy i pilokarpiną.

Brimonidyna jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz przy stosowaniu leków przeciwdrgawkowych wpływających na przewodnictwo noradrenergiczne (takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe i miazeryna). Pacjentom, którzy otrzymywali inhibitory MAO, leczenie preparatem Combigan® można przepisać dopiero po 14 dniach od odstawienia inhibitora MAO.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

W celu zapobiegania zakażeniu oczu i zanieczyszczeniu kropli do oczu należy unikać kontaktu końcówki dozownika z jakimikolwiek powierzchniami.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano reakcje alergiczne oczne (zapalenie spojówek alergicznym i zapalenie powiek alergicznym). Zapalenie spojówek alergicznym stwierdzano u 5,2 % pacjentów, z typowym początkiem między 3 a 9 miesiącem. Ogólnie rzecz biorąc, 3,1 % pacjentów przerwało leczenie lekiem. O zapaleniu powiek alergicznym donoszono rzadko (< 1%). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać leczenie lekiem Combigan®.

O zgłoszono o opóźnionej nadwrażliwości po stosowaniu 0,2 % roztworu bromonidyny tartratu, przy czym niektóre przypadki były związane ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.

Efekty systemowe.

Tak jak w przypadku wszystkich leków do stosowania miejscowego w oku, Combigan® może być wchłaniany ogólnoustrojowo. Nie obserwuje się zwiększonego wchłaniania poszczególnych substancji czynnych. Ze względu na obecność składnika beta-adrenergicznego, tj. tynololu, występują takie same rodzaje działań niepożądanych, jak przy stosowaniu ogólnoustrojowych beta-blokatorów. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych przy miejscowym stosowaniu była niższa niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, należy zapoznać się z sekcją „Sposób dawkowania i stosowania”.

Zaburzenia serca.

Po leczeniu tynololem rzadko donoszono o zaburzeniach serca, w tym przypadkach zakończonych śmiercią, związanych z niewydolnością serca. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. choroba niedokrwienna serca, dławica Prinzmetala i niewydolność serca) oraz podczas hipotensyjnej terapii z zastosowaniem beta-blokatorów należy dokładnie przebadać i rozważyć możliwość terapii lekami o innych substancjach czynnych. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego należy monitorować pod kątem objawów pogorszenia tych chorób oraz rozwoju działań niepożądanych.

Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia pobudzenia, beta-blokatory należy stosować z ostrożnością u pacjentów z blokadą serca I stopnia.

Tak jak przy stosowaniu ogólnoustrojowych beta-blokatorów, w razie potrzeby przerwania terapii lekiem Combigan® u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, leczenie należy odstawiać stopniowo, aby uniknąć zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego i nagłej śmierci.

Zaburzenia naczyniowe.

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (np. ciężkie formy choroby Raynauda lub zespół Raynauda) należy przepisywać leczenie z ostrożnością.

Zaburzenia oddechowe.

Zaburzenia oddechowe, w tym przypadek śmiertelny spowodowany przez skurcz oskrzeli, obserwowano u pacjentów z astmą oskrzelową po podaniu niektórych ocznych beta-blokatorów.

Lek Combigan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o umiarkowanym/średnim nasileniu i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca.

Beta-blokatory należy stosować z ostrożnością u pacjentów narażonych na samoistną hipoglikemię lub u pacjentów z niestabilną cukrzycą, ponieważ beta-blokatory mogą maskować objawy i objawy ostrej hipoglikemii.

Zespół hipertrójkowy.

Beta-blokatory mogą maskować objawy i objawy hipertrójozy.

Lek Combigan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z kwasością metaboliczną i fochromocytoma (bez wcześniejszego leczenia).

Choroby rogówki.

Oftalmologiczne beta-blokatory mogą powodować suchość oczu. Należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami rogówki oka.

Stosowanie z innymi beta-blokatorami.

Wpływy na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane efekty ogólnoustrojowe beta-blokatorów mogą być nasilone przy stosowaniu tynololu u pacjentów, którzy już przyjmują inny ogólnoustrojowy beta-blokator. Należy dokładnie monitorować reakcję na leczenie u takich pacjentów. Stosowanie dwóch miejscowych beta-blokatorów nie jest zalecane.

Reakcje anafilaktyczne.

W przypadku leczenia lekiem z grupy beta-blokatorów u chorych z atopią lub złożonymi reakcjami anafilaktycznymi na różne alergeny w wywiadzie może dojść do nasilenia reakcji przy ponownym podaniu takich alergenów oraz braku działania adrenaliny w dawkach standardowych.

Odluzenie siatkówki oka.

Donoszono o odluzeniu siatkówki oka po stosowaniu leków obniżających gromadzenie się płynu wewnątrzgałkowego (np. tynololu, acetylozolamidu) po operacyjnym leczeniu filtracyjnym jaskry.

Znieczulenie.

Oftalmologiczne beta-blokatory mogą blokować działanie beta-agonistów, np. adrenaliny. Należy uprzedzić lekarza-anestezjologa o stosowaniu tynololu przed przyszłą operacją.

Benzalkonium chloro

Substancja pomocnicza benzalkonium chloro zawarta w leku Combigan® może powodować podrażnienie błony śluzowej oka, objawy suchości oczu i może wpływać na film łzowy oraz powierzchnię rogówki przy długotrwałym stosowaniu. Przed instylacją Combiganu® należy zdjąć soczewki kontaktowe, które można ponownie założyć po 15 minutach.

Wiadomo, że benzalkonium chloro może wybielać miękkie soczewki kontaktowe. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Combigan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z suchym okiem i u pacjentów, u których rogówka może być uszkodzona. Pacjenci powinni być pod nadzorem lekarza przy długotrwałym stosowaniu.

Stosowanie leku Combigan® u pacjentów z jaskrą zamkniętoplewą nie było badane.

Niewydolność wątroby/nerek.

Stosowanie leku u tej grupy pacjentów nie zostało wystarczająco przebadane, dlatego należy stosować z ostrożnością u chorych z niewydolnością wątroby/nerek.

U chorych z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek poddawanych hemodializie leczenie tynololem wiązało się z wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Bufor fosforanowy

Combigan zawiera fosforany, które w rzadkich przypadkach mogą powodować powstawanie plam na rogówce z powodu gromadzenia się wapnia podczas leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań stosowania leku Combigan® u kobiet w ciąży, dlatego stosowanie leku w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Tynolol przenika do mleka matki, dlatego stosowanie Combiganu® w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Bromonidyna tartrat

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania bromonidyny tartratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na układ rozrodczy przy stosowaniu wysokich dawek u matki. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Tynolol

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na układ rozrodczy przy stosowaniu dawek znacznie wyższych niż te stosowane w praktyce klinicznej.

Badania epidemiologiczne nie wykazały wpływu na występowanie wad rozwojowych, jednak wykazano ryzyko opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego przy stosowaniu beta-blokatorów doustnych. Ponadto u noworodków obserwowano objawy i objawy beta-blokady (takie jak bradykardia, hipotensja, zaburzenia oddychania i hipoglikemia) po stosowaniu beta-blokatorów u matek przed porodem. Jeśli lek Combigan® jest stosowany w czasie ciąży aż do porodu, należy dokładnie monitorować noworodka w pierwszych dniach życia.

Karmienie piersią

Bromonidyna tartrat

Nie wiadomo, czy bromonidyna wydzielana jest do mleka matki, ale wydzielana jest do mleka u szczurów w okresie laktacji.

Tynolol

Beta-blokatory wydzielają się do mleka matki. Jednak mało prawdopodobne jest, że dawki tynololu w kroplach do oczu są wystarczające do przeniknięcia leku do mleka matki i do wystąpienia objawów beta-blokady u dzieci. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, należy zapoznać się z sekcją „Sposób dawkowania i stosowania”.

Combigan® nie należy stosować kobietom karmiącym piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Combigan® wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Podczas stosowania leku Combigan® możliwe jest krótkotrwałe zaburzenie wzroku (nieostrość), rozwój osłabienia i senności, które mogą pogarszać szybkość reakcji. W przypadku wystąpienia takich objawów należy powstrzymać się od czynności wymagających szczególnej uwagi.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecane dawki dla dorosłych (w tym osób starszych)

Zalecana dawka: po jednej kropli leku Combigan® do chorego oka dwa razy dziennie w odstępach około 12 godzin. W przypadku stosowania 2 lub więcej leków należy zachować 5-minutową przerwę między instalacjami.

Sposób stosowania

Tak jak przy stosowaniu innych kropli do oczu, w celu zmniejszenia możliwej absorpcji systemowej zaleca się krótkotrwałe uciskanie worka łzowego w miejscu jego projekcji przy wewnętrznym kącie oka lub zamknięcie powiek na 2 minuty. Należy to robić bezpośrednio po każdej instalacji kropli. Może to prowadzić do zmniejszenia systemowych działań niepożądanych i wzmocnienia działania miejscowego.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Combigan® u dzieci, dlatego nie należy go stosować w pediatrii.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie lekiem Combigan® rzadko było opisywane u ludzi i nie prowadziło do wystąpienia działań niepożądanych. Leczenie przedawkowania obejmuje terapię wspierającą i objawową. Należy wspierać oddychanie pacjenta.

Brymonidyna

Przedawkowanie przy miejscowym stosowaniu.

Obserwowano przypadki, które zostały już opisane w sekcji „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie przy przypadkowym przyjęciu doustnym (dorośli)

Dostępna jest bardzo ograniczona informacja dotycząca przypadkowego przedawkowania brymonidyny u dorosłych. Zarejestrowano tylko jeden przypadek przedawkowania, w wyniku którego obserwowano hipotensję tętniczą. Po epizodzie hipotensji tętniczej obserwowano „odrzutową” nadciśnienie.

W przypadku przedawkowania wywołanego lekami z grupy alfa2-adrenomimetyków opisywano takie objawy jak: obniżenie ciśnienia tętniczego, osłabienie, wymioty, senność, działanie uspokajające, bradykardia, arytmię, miazgę, apneę, hipotonię, hipotermię, niewydolność oddechową, drgawki.

Timolol

Objawy ogólnego przedawkowania timololu są podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu beta-adrenoblokatorów systemowych: bradykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego, skurcz oskrzeli, ból głowy, zawroty głowy, zatrzymanie serca.

Timolol nie jest całkowicie usuwany podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Na podstawie 12-miesięcznego badania klinicznego najczęściej występującymi efektami ubocznymi były przekrwienie spojówek oka (około 15 % pacjentów) oraz uczucie pieczenia błony śluzowej oka (około 11 % pacjentów). W większości przypadków nasilenie tych objawów było słabe, a odstawienie leczenia było konieczne jedynie w 3,4 % i 0,5 % przypadków odpowiednio.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (>1/10); często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Ze strony narządów wzroku:

bardzo często – przekrwienie spojówek oka, uczucie pieczenia;

często – ostry piekący lub dźgający ból w oku, zapalenie spojówek alergiczne, erozja rogówki, zapalenie rogówki powierzchowne, swędzenie skóry powiek, zapalenie mieszków włosowych spojówek, zaburzenia widzenia, zapalenie powiek, nadmierna łzawość, suchość błony śluzowej oka, wydzielina z oka, ból, podrażnienie błony śluzowej oka, uczucie ciała obcego;

rzadko – obniżenie ostrości wzroku, obrzęk spojówek, zapalenie spojówek folikularne, zapalenie powiek alergiczne, zapalenie spojówek, pływające osady w ciele szklistym, astenopia, fotofobia, hipertrofia mięśni papilarnych oka, bolesność powiek, bladość spojówek, obrzęk rogówki, infiltraty rogówki, pęknięcie ciała szklistego.

Ze strony psychiki:

często – depresja.

Ze strony układu nerwowego:

często – senność, ból głowy;

rzadko – zawroty głowy, omdlenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

często – nadciśnienie tętnicze;

rzadko – niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca.

Ze strony układu oddechowego:

rzadko – zapalenie nosa, suchość błony śluzowej nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – suchość jamy ustnej;

rzadko – zaburzenia smaku, nudności, biegunka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – obrzęk powiek, swędzenie skóry powiek, rumień powiek;

rzadko – zapalenie kontaktowe skóry alergiczne.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania:

często – stany asteniczne.

W okresie po rejestracji leku Combigan® dodatkowo zgłaszano następujące efekty uboczne:

Ze strony narządów wzroku:

częstość nieznana – zamazanie wzroku.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

częstość nieznana – arytmia, bradykardia, tachykardia, hipotensja tętnicza.

Ze strony skóry:

częstość nieznana – zaczerwienienie skóry twarzy.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania jednej z substancji czynnych, których wystąpienie nie jest wykluczone podczas stosowania leku Combigan®:

Brymonidyna

Ze strony narządów wzroku: zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęsiastego (przednie zapalenie naczyniówki), miazga.

Ze strony psychiki: bezsenność.

Ze strony układu oddechowego: zapalenia górnych dróg oddechowych, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania: układowe reakcje alergiczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne, w tym zaczerwienienie skóry, obrzęk skóry twarzy, swędzenie, wysypka oraz rozszerzenie naczyń.

Ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość.

W przypadku stosowania brymonidyny w połączeniu z innymi lekami w leczeniu pierwotnego jaskry zgłaszano objawy przedawkowania brymonidyny, takie jak omdlenie, osłabienie, senność, hipotensja tętnicza, hipotonia, bradykardia, hipotermia, sinica, bladość, osłabienie oddychania oraz apneę u noworodków i dzieci do 2 lat życia, którym podawano brymonidynę.

Zgłoszono wysoką częstość i nasilenie senności u dzieci powyżej 2. roku życia, szczególnie u dzieci w wieku 2–7 lat oraz u dzieci o masie ciała ≤ 20 kg.

Timolol

Podobnie jak inne miejscowe leki okulistyczne, lek Combigan® (brymonidyny tartrian / timolol) przedostaje się do krwiobiegu ogólnego. Wchłanianie timololu może powodować efekty uboczne podobne do tych, które występują po stosowaniu innych beta-blokerów działających ogólnie. Częstość występowania efektów ubocznych ogólnych po miejscowym stosowaniu jest niższa niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym.

Podczas stosowania beta-blokerów okulistycznych obserwowano dodatkowe reakcje niepożądane, a potencjalnie mogą one wystąpić również podczas stosowania leku Combigan®:

Ze strony układu odpornościowego: układowe reakcje alergiczne, w tym obrzęk Quinckego, pokrzywka, wysypka lokalna i uogólniona, swędzenie, reakcje anafilaktyczne, toczeń układowy.

Ze strony układu endokrynnego: hipoglikemia, maskowanie objawów hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą.

Ze strony psychiki/układu nerwowego: utrata przytomności, zawroty głowy, ból głowy, bezsenność, koszmary senne, utrata pamięci, udar mózgu, pogorszenie objawów miastenii pospolitej, parestezje, niedokrwienie mózgu, halucynacje, zmiany zachowania i zaburzenia psychiczne, w tym dezorientacja, halucynacje, niepokój, dezorientacja, nerwowość.

Ze strony narządów wzroku: objawy i dolegliwości podrażnienia oka (uczucie pieczenia, ostry ból, swędzenie, nadmierne łzawienie, zaczerwienienie), zapalenie powiek, zamazanie wzroku, uczucie suchości oczu, zapalenie rogówki, obniżenie wrażliwości rogówki, podwójne widzenie, opadanie powieki, pęknięcie błony naczyniowej (po operacji filtracyjnej), erozja rogówki, obrzęk makularny cystoidalny, pseudopemfigoid, zapalenie spojówek.

Ze strony narządu słuchu: szumy w uszach.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, kołatanie serca, niewydolność serca, ból w klatce piersiowej, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność serca, blok serca, zatrzymanie akcji serca, arytmia, niedokrwienie mózgu, udar mózgu, przemijające kulawienie, obrzęki, obrzęk płuc, nasilenie objawów choroby wieńcowej, hipotensja tętnicza, zespół Raynauda, uczucie zimna kończyn, utrata przytomności.

Ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli (głównie u pacjentów z chorobami oskrzelospastycznymi w wywiadzie), duszność, kaszel, niewydolność oddechowa, zatkany nos, infekcja górnych dróg oddechowych.

Ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, dysgeuzja, nudności, uczucie suchości w ustach, dyspepsja, wymioty, ból brzucha, anoreksja.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: łysienie, wysypka przypominająca łuszczycę lub nasilenie łuszczycy, wysypka skórna.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: miastenia.

Ze strony nerek i dróg moczowych: choroba Peyroniego, obrzęki obwodowe.

Ze strony narządów płciowych: zaburzenia funkcji seksualnej, obniżenie libidum, włóknienie przestrzeni zaotrzewnowej.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania: osłabienie/łatwe męczenie się.

Efekty uboczne po kroplach do oczu zawierających fosforany.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwapnienia rogówki związanego ze stosowaniem kropli do oczu zawierających fosforany u pacjentów z istotnie uszkodzoną rogówką.

Okres ważności. 1 rok i 9 miesięcy.

Okres przechowywania leku po pierwszym otwarciu fiolki-kaplicy wynosi 28 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml leku w fiolce-kaplicy z polietylenu o niskiej gęstości o pojemności 10 ml, zamkniętej korkiem z odpornego na uderzenia polistyrenu. 1 lub 3 fiolki-kaplice razem z ulotką dołączoną do leku w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent/zgłoszeniowiec.

Allergan Pharmaceuticals Ireland / Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności producenta/miejsce zamieszkania zgłoszeniowca i/lub przedstawiciela zgłoszeniowca.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlandia / Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.