Combigan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Combigan® (COMBIGAN®)

Composizione:

principi attivi: brominidina tartrato, timololo maleato;

1 ml di soluzione contiene: brominidina tartrato 2,0 mg; timololo maleato 6,8 mg (equivalente a 5,0 mg di timololo);

eccipienti: cloruro di benzalconio 0,05 mg; fosfato di sodio eptaidrato; fosfato monobasico di sodio monoidrato; acido cloridrico o idrossido di sodio; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Collirio.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati in oftalmologia. Agenti antiglaucomatosi. Timololo, combinazioni.

Codice ATC: S01ED51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Combigan® contiene due principi attivi: brominidina tartrato e timololo maleato. Entrambe queste sostanze riducono l'aumentato tono oculare (IOP) mediante un'azione combinata sinergica, determinando un effetto ipotensivo significativamente maggiore rispetto all'efficacia di ciascun componente somministrato singolarmente. Combigan® agisce rapidamente.

La brominidina tartrato è un agonista dei recettori α2-adrenergici, con una selettività circa 1000 volte maggiore per i recettori α2 rispetto ai recettori α1. Questa selettività si traduce nell'assenza di miodilatazione e di vasocostrizione dei vasi del microcircolo.

Si ritiene che l'effetto ipotensivo della brominidina sia dovuto all'aumento del flusso dell'umore acqueo attraverso la via uveosclerale e alla riduzione della sua produzione.

Il timololo è un beta-bloccante non selettivo dei recettori β1 e β2, privo di significativa attività simpaticomimetica diretta, senza effetto depressivo diretto sul miocardio e senza attività stabilizzante delle membrane. Il timololo riduce l'IOP riducendo la produzione dell'umore acqueo. Il meccanismo esatto non è stato completamente chiarito, ma potrebbe essere correlato all'inibizione della sintesi di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) indotta dalla stimolazione endogena dei recettori β-adrenergici.

Efficacia clinica

I risultati di tre studi clinici controllati in doppio cieco hanno dimostrato che l'uso di Combigan® (due volte al giorno) determina una riduzione clinicamente significativa dei valori medi giornalieri dell'IOP rispetto all'uso separato di timololo (due volte al giorno) o di brominidina (due o tre volte al giorno).

In uno studio condotto su pazienti nei quali l'IOP non era adeguatamente controllato dopo un periodo di preparazione di tre settimane con qualsiasi farmaco, la riduzione media giornaliera dell'IOP è stata di 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg rispettivamente dopo tre mesi di trattamento con Combigan® (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brominidina (due volte al giorno). In questo studio, una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell'IOP è stata dimostrata solo in confronto con la brominidina, ma non con il timololo, anche se una tendenza positiva è stata osservata in tutti i punti temporali. Un'analisi combinata dei dati di altri due studi ha dimostrato un vantaggio statistico di Combigan® rispetto al timololo.

Inoltre, l'effetto ipotensivo ottenuto con Combigan® non è risultato inferiore a quello ottenuto con la terapia combinata di brominidina e timololo (entrambi due volte al giorno).

Il mantenimento dell'effetto ipotensivo di Combigan® per un periodo di 12 mesi è stato dimostrato in studi in doppio cieco.

Farmacocinetica.

La concentrazione plasmatica di brominidina e timololo in volontari sani è stata valutata in uno studio incrociato di confronto tra ciascun singolo farmaco e Combigan®. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione di Combigan® rispetto al trattamento con i singoli farmaci.

I valori medi della concentrazione plasmatica massima (Cmax) di brominidina e timololo dopo somministrazione di Combigan® sono stati rispettivamente di 0,0327 e 0,406 ng/ml.

Brominidina.

Dopo instillazione di una soluzione allo 0,2% sotto forma di collirio, la concentrazione plasmatica di brominidina è molto bassa. La brominidina subisce un modesto metabolismo nei tessuti oculari; il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 29%. Il tempo di dimezzamento (T1/2) dopo somministrazione topica è mediamente di circa 3 ore. Dopo somministrazione orale, la brominidina viene ben assorbita e rapidamente eliminata.

La maggior parte del farmaco (circa il 74% della dose assorbita nel circolo sistemico) viene escreta dai reni sotto forma di metaboliti entro 5 giorni; il principio attivo inalterato non è stato rilevato nell'urina. Studi in vitro su cellule epatiche di animali e umane hanno dimostrato che l'aldeide ossidasi e il citocromo P450 sono ampiamente coinvolti nel processo metabolico. Pertanto, l'eliminazione sistemica è determinata principalmente dal metabolismo epatico del farmaco. La brominidina forma legami reversibili con la melanina nei tessuti oculari senza sviluppare effetti avversi. Non si verifica accumulo in assenza di melanina. La brominidina non subisce un significativo metabolismo nei tessuti oculari.

Timololo.

Dopo somministrazione topica di collirio allo 0,5% in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cataratta, la concentrazione plasmatica massima di timololo nell'umore acqueo oculare è stata di 898 ng/ml dopo 1 ora. Il tempo di dimezzamento (T1/2) del timololo nel plasma è di circa 7 ore. Il timololo lega in misura modesta le proteine plasmatiche. Il timololo è parzialmente metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni sia come principio attivo che in forma di metaboliti.

Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben noto. I dati preclinici non hanno evidenziato particolari pericoli per l'uomo negli studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità dei singoli componenti. Studi aggiuntivi di tossicità da dose ripetuta con Combigan® non hanno evidenziato rischi per l'uomo.

Brominidina

Il brominidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha causato aborti spontanei nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a dosi sistemiche rispettivamente circa 37 e 134 volte superiori a quelle somministrate nell'uomo durante il trattamento.

Timololo

Negli studi sugli animali, i beta-bloccanti hanno mostrato capacità di ridurre il flusso ematico ombelicale, ridurre la crescita fetale, ritardare l'ossificazione e aumentare il tasso di mortalità fetale e neonatale, ma senza teratogenicità. Con il timololo, sono stati osservati effetti embriotossici (risorzione) nei conigli e effetti fetotossici (ritardo dell'ossificazione) nei ratti alla somministrazione di alte dosi nelle madri. Studi sulla teratogenicità in topi, ratti e conigli con dosi orali di timololo fino a 4200 volte superiori alla dose giornaliera di Combigan® nell'uomo non hanno evidenziato anomalie congenite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti affetti da glaucoma cronico ad angolo aperto e da ipertensione intraoculare in caso di insufficiente efficacia dei beta-bloccanti per uso locale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Iperreattività delle vie respiratorie, compresa asma bronchiale e casi di ostruzione bronchiale, anche in anamnesi, gravi malattie polmonari ostruttive croniche.
• Bradicardia sinusale, sindrome da disfunzione del nodo senoatriale, blocco atrioventricolare, blocco di II–III grado senza pacemaker cardiaco impiantato, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno.
• Terapia concomitante con inibitori della monoamino ossidasi (MAO), antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (antidepressivi triciclici e misericina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni del medicinale Combigan®. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibilità di un potenziamento dell'effetto di medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (alcol, barbiturici, derivati dell'oppio, sedativi o anestetici generali) quando somministrati contemporaneamente a Combigan®.

È stato riportato un effetto potenziato dall'uso concomitante di colliri contenenti timololo e bloccanti dei canali del calcio "lenti", beta-bloccanti, farmaci antiaritmici (inclusa amiodarone), glicosidi cardiaci, parasimpatomimetici o guanetidina, manifestatosi con una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o una pronunciata bradicardia. Inoltre, dopo l'applicazione di brimonidina, in casi molto rari (< 1/10000) è stata riportata una riduzione della pressione arteriosa. Per tale motivo, è necessario utilizzare Combigan® con cautela in associazione a medicinali con effetto ipotensivo sistemico.

L'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina) può causare lo sviluppo di midriasi.

I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici. Inoltre, possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

La reazione ipertensiva alla sospensione improvvisa della clonidina può essere accentuata durante il trattamento con beta-bloccanti.

È possibile un potenziamento dell'effetto sistemico dei beta-bloccanti (riduzione della frequenza cardiaca, depressione) con l'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 (chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

L'uso concomitante di beta-bloccanti e farmaci per anestesia generale può mascherare la tachicardia compensatoria e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»); pertanto, l'anestesista deve essere informato dell'uso da parte del paziente del medicinale Combigan®.

Applicare con cautela il medicinale Combigan® contemporaneamente a mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio e durante la somministrazione endovenosa di lidocaina.

Cimetidina, idralazina ed etanolo possono aumentare la concentrazione plasmatica di timololo.

È necessario utilizzare con cautela medicinali che influenzano il metabolismo e l'assorbimento delle catecolammine circolanti, come clorpromazina, metilfenidato e reserpina, poiché non sono disponibili dati sulle catecolammine circolanti dopo l'uso di Combigan®.

Prescrivere con cautela (o modificare il dosaggio) farmaci concomitanti ad azione sistemica (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o alterarne l'attività, in particolare agonisti o antagonisti dei recettori adrenergici (isoprenalina, prazosina).

Sebbene non siano stati effettuati studi specifici sulle interazioni del medicinale Combigan®, esiste una possibilità teorica di un effetto additivo nella riduzione della pressione intraoculare quando il medicinale viene usato in associazione con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell'anidrasi carbonica e pilocarpina.

La brimonidina è controindicata in caso di assunzione concomitante di inibitori della MAO, nonché con l'uso di antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (come gli antidepressivi triciclici e misericina). Nei pazienti che hanno ricevuto inibitori della MAO, il trattamento con il medicinale Combigan® può essere iniziato 14 giorni dopo l'interruzione dell'inibitore della MAO.

Caratteristiche d'impiego.

Per prevenire l'infezione degli occhi e la contaminazione delle gocce oculari, si deve evitare il contatto tra la punta del contagocce e qualsiasi superficie.

Effetti sugli organi della vista.

Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti si sono verificate reazioni allergiche oculari (congiuntivite allergica e blefarite allergica). La congiuntivite allergica è stata osservata nel 5,2% dei pazienti, con esordio tipico tra il terzo e il nono mese. Nel complesso, il 3,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con il medicinale. La blefarite allergica è stata riportata raramente (< 1%). In caso di reazione allergica, il trattamento con Combigan® deve essere interrotto.

È stata riportata ipersensibilità di tipo ritardato con l'uso di soluzione di tartrato di brimonidina allo 0,2%, alcuni casi dei quali associati ad un aumento della pressione intraoculare.

Effetti sistemici.

Come tutti i medicinali oftalmici applicati localmente, Combigan® può essere assorbito a livello sistemico. Non si osserva un aumento dell'assorbimento sistemico delle singole sostanze attive. A causa della presenza del componente beta-adrenergico, il timololo, si verificano gli stessi tipi di reazioni avverse osservati con l'uso di beta-bloccanti sistemici. La frequenza di reazioni avverse sistemiche con l'applicazione locale è inferiore rispetto a quella osservata con l'uso sistemico. Per informazioni sulla riduzione dell'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Disturbi cardiaci.

Raramente sono stati riportati disturbi cardiaci, inclusi casi con esito fatale legati all'insufficienza cardiaca, dopo il trattamento con timololo. I pazienti con malattie cardiovascolari (ad esempio, cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e quelli sottoposti a terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere attentamente valutati e si deve considerare la possibilità di un trattamento con farmaci contenenti altre sostanze attive. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle condizioni e di sviluppo di reazioni avverse.

A causa dell'effetto negativo sui tempi di conduzione cardiaca, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Come con l'uso di beta-bloccanti sistemici, in caso di necessità di interruzione della terapia con Combigan®, il trattamento deve essere sospeso gradualmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, per evitare lo sviluppo di aritmie, infarto del miocardio e esito fatale improvviso.

Disturbi vascolari.

Il trattamento deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gravi disturbi della circolazione periferica (ad esempio, forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud).

Disturbi respiratori.

Disturbi respiratori, inclusi casi fatali dovuti a broncospasmo, sono stati osservati in pazienti con asma bronchiale dopo la somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici.

Combigan® deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) di grado moderato e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Ipotermia/diabete mellito.

I beta-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti predisposti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.

Ipertiroidismo.

I beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipertiroidismo.

Combigan® deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma (senza trattamento preventivo).

Malattie della cornea.

I beta-bloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. Devono essere prescritti con cautela ai pazienti con malattie della cornea.

Uso con altri beta-bloccanti.

L'effetto sul tono intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati se il timololo viene somministrato a pazienti che assumono già un altro beta-bloccante sistemico. La risposta al trattamento deve essere attentamente monitorata in questi pazienti. Non è raccomandato l'uso di due beta-bloccanti locali contemporaneamente.

Reazioni anafilattiche.

Nei pazienti con atopia o con anamnesi di reazioni anafilattiche complesse a diversi allergeni, durante il trattamento con beta-bloccanti, è possibile un aumento della reazione alla re-esposizione a tali allergeni e l'assenza di effetto dell'adrenalina alle dosi usuali.

Distacco della retina.

È stato riportato distacco della retina con l'uso di farmaci che riducono l'accumulo di umore acqueo (ad esempio, timololo, acetazolamide) dopo interventi chirurgici filtranti per il trattamento del glaucoma.

Anestesia.

I beta-bloccanti oftalmici possono bloccare l'effetto dei beta-agonisti, come l'adrenalina. È necessario informare l'anestesista dell'uso di timololo prima di un intervento chirurgico programmato.

Cloruro di benzalconio.

La sostanza eccipiente cloruro di benzalconio presente in Combigan® può causare irritazione della mucosa oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie corneale con uso prolungato. Prima dell'instillazione di Combigan®, le lenti a contatto devono essere rimosse e possono essere riapplicate dopo 15 minuti.

È noto che il cloruro di benzalconio decolora le lenti a contatto morbide. Si deve evitare il contatto con le lenti a contatto morbide. Combigan® deve essere usato con cautela nei pazienti con occhio secco e in pazienti in cui la cornea può essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati dal medico durante un uso prolungato.

L'uso di Combigan® nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso non è stato studiato.

Insufficienza epatica/renale.

L'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti non è sufficientemente studiato; pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica/renale.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi, il trattamento con timololo è stato associato a un marcato abbassamento della pressione arteriosa.

Tampone fosfato.

Combigan contiene fosfati, che in rari casi possono causare la comparsa di macchie sulla cornea a causa dell'accumulo di calcio durante il trattamento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi controllati sull'uso di Combigan® in donne in gravidanza; pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

Il timololo passa nel latte materno; pertanto, l'uso di Combigan® durante l'allattamento è controindicato.

Tartrato di brimonidina.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del tartrato di brimonidina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sul sistema riproduttivo con dosi elevate somministrate alla madre. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Timololo.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sul sistema riproduttivo con dosi significativamente superiori a quelle utilizzate nella pratica clinica.

Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti sulla comparsa di malformazioni congenite, ma è stato dimostrato un rischio di ritardo della crescita intrauterina con l'uso di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, segni e sintomi di blocco beta (come bradicardia, ipotensione, difficoltà respiratorie e ipoglicemia) sono stati osservati nei neonati di madri trattate con beta-bloccanti prima del parto. Se Combigan® viene usato durante la gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere attentamente monitorato nei primi giorni di vita.

Allattamento

Tartrato di brimonidina.

Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte materno, ma viene escreta nel latte di ratti durante l'allattamento.

Timololo.

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che le dosi di timololo presenti nelle gocce oculari siano sufficienti per penetrare nel latte materno e causare sintomi clinici di blocco beta nei bambini. Per informazioni sulla riduzione dell'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Combigan® non deve essere usato in donne che allattano al seno.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Combigan® ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante l'uso di Combigan® è possibile un disturbo visivo transitorio (annebbiamento), debolezza e sonnolenza, che possono ridurre la prontezza di reazione. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve astenersi da attività che richiedono particolare attenzione.

Modalità di somministrazione e dosi

Dosi raccomandate per gli adulti (inclusi gli anziani)

Dose raccomandata: una goccia di Combigan® nell'occhio affetto due volte al giorno, con un intervallo di circa 12 ore. Quando si utilizzano due o più medicinali, è necessario rispettare un intervallo di 5 minuti tra un'instillazione e l'altra.

Modalità di somministrazione

Come per altri colliri, al fine di ridurre l'eventuale assorbimento sistemico, si raccomanda una breve compressione del sacco lacrimale nella sua proiezione all'angolo interno dell'occhio o la chiusura delle palpebre per 2 minuti. Questa procedura deve essere effettuata immediatamente dopo l'instillazione di ogni goccia. Tale misura può ridurre gli effetti collaterali sistemici e potenziare l'effetto locale.

Bambini

La sicurezza ed efficacia di Combigan® nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio

Sono stati riportati raramente casi di sovradosaggio con Combigan® nell'uomo, senza conseguente insorgenza di reazioni avverse. Il trattamento del sovradosaggio prevede terapia di supporto e sintomatica. È necessario mantenere la funzionalità respiratoria del paziente.

Brimonidina

Sovradosaggio con somministrazione topica

Sono stati osservati casi già descritti nella sezione «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio da ingestione accidentale (adulti)

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio accidentale di brimonidina negli adulti sono molto limitate. È stato riportato un solo caso di sovradosaggio che ha causato ipotensione arteriosa. Dopo l'episodio ipotensivo, è stata osservata una ipertensione di rimbalzo.

Nei casi di sovradosaggio da farmaci della classe degli alfa2-adrenomimetici, sono stati riportati i seguenti sintomi: riduzione della pressione arteriosa, astenia, vomito, sonnolenza, effetto sedativo, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria, convulsioni.

Timololo

I sintomi da sovradosaggio sistemico di timololo sono simili a quelli osservati con l'uso di beta-bloccanti sistemici: bradicardia, riduzione della pressione arteriosa, broncospasmo, cefalea, capogiri, arresto cardiaco.

Il timololo non viene completamente eliminato con l'ematodiafiltrazione.

Effetti indesiderati.

In base ai dati di uno studio clinico della durata di 12 mesi, gli effetti indesiderati più comuni sono stati l’iperemia congiuntivale oculare (circa il 15% dei pazienti) e la sensazione di bruciore della mucosa oculare (circa l’11% dei pazienti). Nella maggior parte dei casi l’intensità di tali sintomi è stata lieve; l’interruzione del trattamento è stata necessaria rispettivamente nel 3,4% e nello 0,5% dei casi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto frequente (>1/10); frequente (>1/100, <1/10); non frequente (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Dal punto di vista degli organi della vista:

molto frequente – iperemia congiuntivale oculare, sensazione di bruciore;

frequente – dolore acuto urente o pungente all’occhio, congiuntivite allergica, erosione della cornea, cheratite superficiale, prurito della palpebra, follicolite congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza della mucosa oculare, secrezioni oculari, dolore, irritazione della mucosa oculare, sensazione di corpo estraneo;

non frequente – riduzione dell’acutezza visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, precipitati fluttuanti nel corpo vitreo, astenopia, fotofobia, ipertrofia dei muscoli papillari dell’occhio, dolore palpebrale, pallor congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, rottura del corpo vitreo.

Dal punto di vista psichico:

frequente – depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

frequente – sonnolenza, cefalea;

non frequente – vertigini, sincope.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare:

frequente – ipertensione arteriosa;

non frequente – insufficienza cardiaca congestizia, disturbi del ritmo cardiaco.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio:

non frequente – rinite, secchezza della mucosa nasale.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

frequente*| –* secchezza della mucosa della cavità orale;

non frequente – alterazione del gusto, nausea, diarrea.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequente – edema palpebrale, prurito della palpebra, eritema palpebrale;

non frequente – dermatite allergica da contatto.

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione:

frequente – stati astenici.

Durante il periodo post-registrazione del medicinale Combigan® sono stati segnalati ulteriori effetti indesiderati, riportati di seguito:

Dal punto di vista degli organi della vista:

frequenza sconosciuta – visione offuscata.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare:

frequenza sconosciuta – aritmia, bradicardia, tachicardia, ipotensione arteriosa.

Dal punto di vista della cute:

frequenza sconosciuta – arrossamento della cute del volto.

Effetti indesiderati osservati durante l’uso di una delle sostanze attive, la cui comparsa non è esclusa durante l’uso del medicinale Combigan®:

Brimonidina

Dal punto di vista degli organi della vista: irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi.

Dal punto di vista psichico: insonnia.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio: infezioni infiammatorie delle vie respiratorie superiori, dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: sintomi gastrointestinale.

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione: reazioni allergiche sistemiche.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee, compresi arrossamento della cute, edema della cute del volto, prurito, eruzioni cutanee e vasodilatazione.

Dal punto di vista del sistema immunitario: ipersensibilità.

Nel caso di somministrazione di brimonidina in associazione con altri medicinali per il trattamento del glaucoma congenito, sono stati riportati sintomi di sovradosaggio da brimonidina come perdita di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione arteriosa, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria e apnea nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 2 anni ai quali era stata somministrata brimonidina.

Sono stati riportati casi di sonnolenza di alta frequenza e gravità nei bambini di età superiore ai 2 anni, in particolare nei bambini di età compresa tra 2 e 7 anni e nei bambini con peso corporeo ≤ 20 kg.

Timololo

Come per altri medicinali oftalmici topici, il medicinale Combigan® (tartrato di brimonidina/timololo) entra in circolo sistemico. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con l’uso sistemico di altri beta-bloccanti. La frequenza degli effetti indesiderati sistemici dopo applicazione topica è inferiore rispetto a quella osservata con l’uso sistemico.

Con l’uso di beta-bloccanti oftalmici sono state osservate ulteriori reazioni avverse e potenzialmente tali effetti possono manifestarsi anche con l’uso del medicinale Combigan®:

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche, compreso edema di Quincke, orticaria, eruzioni localizzate e generalizzate, prurito, reazioni anafilattiche, lupus eritematoso sistemico.

Dal punto di vista del sistema endocrino: ipoglicemia, mascheramento dei sintomi di ipoglicemia nei pazienti affetti da diabete mellito.

Dal punto di vista psichico/neurologico: perdita di coscienza, vertigini, cefalea, insonnia, incubi, perdita di memoria, ictus, peggioramento dei sintomi della miastenia grave, parestesia, ischemia cerebrale, allucinazioni, alterazioni del comportamento e disturbi psichici, inclusi confusione, allucinazioni, irrequietezza, disorientamento, nervosismo.

Dal punto di vista degli organi della vista: segni e sintomi di irritazione oculare (sensazione di bruciore, dolore acuto, prurito, lacrimazione, arrossamento), blefarite, visione offuscata, sensazione di secchezza oculare, cheratite, riduzione della sensibilità corneale, diplopia, ptosi, rottura della tonaca vascolare (dopo trattamento chirurgico filtrante), erosione corneale, edema maculare cistoide, pseudopemfigoide, congiuntivite.

Dal punto di vista dell’udito: acufene.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: bradicardia, palpitazioni, insufficienza cardiaca congestizia, dolore toracico, blocco atrioventricolare cardiaco, insufficienza cardiaca, blocco cardiaco, arresto cardiaco, aritmia, ischemia cerebrale, ictus, claudicazione intermittente, edemi, edema polmonare, peggioramento della cardiopatia anginosa, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud, freddolosità degli arti, perdita di coscienza.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio: broncospasmo (principalmente in pazienti con anamnesi di malattie broncospastiche), dispnea, tosse, insufficienza respiratoria, congestione nasale, infezione delle vie respiratorie superiori.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: diarrea, disgeusia, nausea, sensazione di secchezza orale, dispepsia, vomito, dolore addominale, anoressia.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzioni cutanee simili al psoriasi o peggioramento del psoriasi, eruzioni cutanee.

Dal punto di vista dell’apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e osseo: mialgia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: malattia di Peyronie, edemi periferici.

Dal punto di vista degli organi genitali: disfunzione sessuale, riduzione del libido, fibrosi retroperitoneale.

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione: astenia/aumentata affaticabilità.

Reazioni avverse alle gocce oculari contenenti fosfati.

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associata all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea gravemente danneggiata.

Periodo di validità. 1 anno e 9 mesi.

Il periodo di validità del medicinale dopo la prima apertura del flacone contagocce è di 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 ml di medicinale in un flacone contagocce di polietilene a bassa densità da 10 ml, chiuso con un tappo in polistirene resistente agli urti. Ogni confezione cartonata contiene 1 o 3 flaconi contagocce insieme al foglietto illustrativo per l’uso medico.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore/detentore dell’autorizzazione.

Allergan Pharmaceuticals Ireland / Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività / sede del detentore dell’autorizzazione e/o del rappresentante del detentore dell’autorizzazione.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlanda / Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.