Clacid® SR

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Clacid® SR (KLACID® SR)

Sk³ad:

substancja czynna: klaritromycyna;

1 tabletka zawiera klaritromycyny 500 mg;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, alginian sodu, alginian sodowo-wapniowy, laktoza monohydrat, povidon K30, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu;

otoczka: hydroksypropyloceluloza, polietylenoglikol 400, polietylenoglikol 8000, dwutlenek tytanu (E 171), Žó³ty chinolinowy (E 104), kwas sorbinowy.

Postaæ leku. Tabletka powlekana, o dzia³aniu przed³u¿onym.

G³ówne cechy fizykochemiczne: tabletka powlekana, kszta³tu owalnego, ¿ó³tego koloru, bez oznaczenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. ¦rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Klarytromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów.

Mikrobiologia

Działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białka.

Lek wykazuje wysoką aktywność in vitro wobec szerokiego zakresu mikroorganizmów beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna in vitro charakteryzuje się wysoką aktywnością wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również inne bakterie Gram-ujemne niefermentujące laktozy, są niewrażliwe na klarytromycynę.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro i w praktyce klinicznej wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mycobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy wytwarzane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest niewrażliwa na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo jej stosowania nie zostały potwierdzone.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), grupa streptokoków zielonoszących (Viridans group streptococci).

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-OH-klarytromycyna. Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub o 1–2 rzędy słabsza niż substancji matrycowej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja matrycowa i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergiczne wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref zahamowania wzrostu dają najdokładniejsze oszacowanie wrażliwości bakterii na środki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się dyski nasączone 15 μg klarytromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji wyników porównuje się średnicę strefy zahamowania wzrostu wokół takiego dysku z wartościami MIC dla klarytromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Podczas wykonywania tych procedur, opinię „wrażliwy” oznacza, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Opinia „oporny” wskazuje, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Opinia „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny danego leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy tylko przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako wrażliwość umiarkowaną).

Należy uwzględniać dane specyficzne dla kraju lub regionu dotyczące absolutnych granic zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Granice wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił poniższe granice wrażliwości.

Farmakokinetyka.

Kinetyka tabletek z długotrwałą formą uwalniania klaritromycyny była porównywalna z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 250 i 500 mg. Wielkość absorpcji była równoważna przy stosowaniu dawek równoważnych. Biodostępność absolutna wynosi około 50%. Przy wielokrotnym stosowaniu leku nie stwierdzono kumulacji, a charakter metabolizmu w organizmie człowieka nie ulega zmianie.

In vitro. Zgodnie z badaniami in vitro wiązanie klaritromycyny z białkami osocza krwi człowieka wynosi średnio 70% przy stężeniach 0,45–4,5 μg/ml. Zmniejszenie wiązania do 41% przy stężeniu 45,0 μg/ml wskazuje na możliwą saturację wiązania, jednakże miało to miejsce jedynie przy stężeniach znacznie przekraczających wartości terapeutyczne.

In vivo. Badania na zwierzętach wykazały, że stężenia klaritromycyny we wszystkich tkankach organizmu, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, są kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń w tkance do osocza osiągał wartości od 10 do 20.

Zdrowi ochotnicy. Po doustnym przyjęciu klaritromycyny w postaci tabletek o przedłużonym działaniu po 500 mg na dobę, stężenia równowagowe (Cmax) klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 1,3 i 0,48 μg/ml. Okresy półtrwania leku i jego metabolitu wynosiły odpowiednio 5,3 i 7,7 godziny. Po przyjęciu 1000 mg klaritromycyny na dobę w formie tabletek o przedłużonym działaniu, stężenia równowagowe klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny wynosiły średnio 2,4 μg/ml i 0,67 μg/ml, odpowiednio. Okresy półtrwania substancji matrycowej i jej głównego metabolitu wynoszą odpowiednio 5,8 i 8,9 godziny.
Tmax po przyjęciu dawek 500 mg i 1000 mg na dobę osiągany był po 6 godzinach. Stężenia równowagowe 14-OH-klaritromycyny nie zwiększają się proporcjonalnie do dawki klaritromycyny, a okresy półtrwania klaritromycyny i jej głównego metabolitu wydłużają się wraz ze wzrostem dawki. Nieliniowy charakter farmakokinetyki klaritromycyny w połączeniu z ogólnym zmniejszeniem tworzenia się metabolitów 14-hydroksylowanych i N-demetylowanych przy stosowaniu wyższych dawek wskazuje, że nieliniowy metabolizm klaritromycyny staje się bardziej wyraźny w wysokich dawkach. Z moczem wydala się około 40% dawki klaritromycyny, przez jelita – 30%.

Pacjenci. Klaritromycyna i jej metabolit 14-OH szeroko rozprzestrzeniają się w tkankach i płynach organizmu. Po doustnym przyjęciu zawartość klaritromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostaje niska (1–2% poziomu w surowicy krwi przy prawidłowym stanie bariery krew-mózg). Stężenie klaritromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi.

Uszkodzenie funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby, ale z zachowaną funkcją nerek, nie jest wymagana korekta dawki klaritromycyny.

Uszkodzenie funkcji nerek. Przy zaburzeniu funkcji nerek zwiększają się minimalne i maksymalne stężenia w osoczu krwi, okres półtrwania oraz pole pod krzywą stężenie/czas klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny. Stała eliminacji i wydalanie z moczem są zmniejszone. Stopień zmian tych parametrów zależy od stopnia uszkodzenia funkcji nerek: im cięższe uszkodzenie, tym bardziej wyrażone zmiany parametrów.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym poziom klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny we krwi był wyższy, a wydalanie wolniejsze w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. Zmiana farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym jest związana przede wszystkim z zaburzeniem funkcjonalnego stanu nerek, a nie wiekiem pacjenta.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klaritromycynę u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat.

• Zakażenia dróg oddechowych dolnych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz „Szczególne wskazania” i „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).
• Zakażenia dróg oddechowych górnych (np. zatokowe zapalenie zatok, zapalenie gardła).
• Zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. zapalenie mieszków włosowych, furunkulopatia) (patrz „Szczególne wskazania” i „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub inne składniki leku.
• Jednoczesne stosowanie z którymkolwiek z poniższych leków: astemizol, cyzapryda, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotaminowej), inhibitory
  HMG-CoA-reduktazy (statyny), które są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub simwastatyna), ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz „Szczególne wskazania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i doustnej midazolam (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz „Szczególne wskazania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia), ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT.
• Ciężkie niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicyną (patrz „Szczególne wskazania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z tikagrelor, ivabradyna lub ranolazyna.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lomitapyd (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min (ponieważ ta forma leku nie pozwala na zmniejszenie dawki poniżej 500 mg na dobę). Wszystkie inne formy leku można stosować u takich pacjentów.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Klaritromycyna nie współdziała z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość rozwoju ciężkich skutków interakcji.

Cyzapryda, pimozyd, astemizol, terfenadyna

Zgłaszano podwyższenie stężenia cyzaprydy w osoczu u pacjentów otrzymujących jednocześnie klaritromycynę i cyzaprydę. Może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klaritromycynę i pimozyd (patrz „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano, że makrolidy mogą zmieniać metabolizm terfenadyny, co prowadzi do podwyższenia stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników jednoczesne stosowanie klaritromycyny i terfenadyny prowadziło do 2–3-krotnego wzrostu stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenia interwału QT, bez widocznych skutków klinicznych. Podobne zjawiska obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia po rejestracji wskazują, że jednoczesne stosowanie klaritromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrej ergotyzmu, charakteryzujących się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne przepisywanie klaritromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Midazolam doustny

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu zwiększała się 7-krotnie. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klaritromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klaritromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klaritromycynę i powyższe statyny. Jeśli leczenie klaritromycyną nie może być uniknięte, terapię lowastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas takiego leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klaritromycyny ze statynami, zaleca się podawanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczny jest monitoring pacjentów pod kątem objawów miopatii.

Lomitapyd

Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z lomitapydem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu stężenia transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Przeciwwskazane jest stosowanie klaritromycyny z tikagrelor, ivabradyna i ranolazyna, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klaritromycynę

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zielonego oczetnika) mogą indukować metabolizm klaritromycyny. Może to prowadzić do stężeń subterapeutycznych klaritromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczny monitoring stężeń induktora CYP3A, które mogą być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klaritromycynę (patrz również instrukcja do medycznego stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klaritromycyny prowadziło do podwyższenia stężeń ryfabutyny i obniżenia stężeń klaritromycyny w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tęczówki.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klaritromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawiencz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawiencz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klaritromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-OH-klaritromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny różni się w zależności od różnych bakterii, oczekiwanego efektu terapeutycznego może nie być osiągnięte przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klaritromycyny było osłabiane przez etravirynę; jednak stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klaritromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klaritromycyny.

Flukonazol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu 200 mg na dobę i klaritromycyny 500 mg 2 razy na dobę u 21 zdrowych ochotników prowadziło do 33% wzrostu stężenia równowagowego Cmin klaritromycyny i 18% wzrostu AUC. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu
14-OH-klaritromycyny nie zmieniały się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Zmiana dawki klaritromycyny nie jest wymagana.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klaritromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klaritromycyny. Cmax klaritromycyny wzrastała o 31%, Cmin o 182% i AUC o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie tworzenia 14-OH-klaritromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny nie jest wymagane zmniejszenie dawki klaritromycyny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Pacjentom z niewydolnością nerek wymagana jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR 30–60 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 75%. W tym przypadku nie należy stosować tej formy leku, ponieważ nie pozwala ona na adekwatne zmniejszenie dawki (pacjentom tym można stosować tabletki klaritromycyny o natychmiastowym uwalnianiu (Clacid®, tabletki 250 mg)). Dawek klaritromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same korekty dawki należy stosować u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakwinawirem (patrz poniżej „Wzajemne interakcje lekowe”).

Wpływ klaritromycyny na inne leki

Leki przeciwarytmiczne

Istnieją doniesienia po rejestracji o rozwoju torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT podczas jednoczesnego stosowania klaritromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klaritromycyną należy monitorować stężenia tych leków w osoczu.

Podczas stosowania po rejestracji zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczny jest monitoring poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Doustne leki hipoglikemiczne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak naglitynid i repaglinid, klaritromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A |

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do podwyższenia stężenia tego ostatniego w osoczu, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klaritromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładny monitoring stężeń surowiczych leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klaritromycynę.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnego lub inhalacyjnego, które są głównie metabolizowane przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu systemowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia działań niepożądanych kortykosteroidów systemowych.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że poniższe leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzapryda, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwekapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji zauważono przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i kwasu walproinowego, które są metabolizowane przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Doustne leki przeciwkrzepliwe bezpośredniego działania (DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przy udziale CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne wskazania”).

Omeprazol

Klaritromycyna (500 mg co 8 godzin) była stosowana w kombinacji z omeprazolem (40 mg na dobę) u dorosłych zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrastały (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastały odpowiednio o 30%, 89% i 34%) przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny. Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaritromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany (przynajmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć kwestię zmniejszenia dawki syldenafila, tadalafil lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak u populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm odbywa się przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężeń tolterodyny w osoczu. Dla takich pacjentów zmniejszenie dawki tolterodyny może być konieczne przy stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klaritromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wewnątrzżylnej podaniu midazolamu. Przy wewnątrzżylnej aplikacji midazolamu z klaritromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu odpowiedniej korekty dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja przedukładowa leku może być pominięta, najprawdopodobniej będzie obserwowana interakcja podobna do tej, która występuje przy wewnątrzżylnej aplikacji midazolamu, a nie doustnej. Należy stosować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Dla benzodiazepin, eliminacja których nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaritromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po rejestracji o interakcji lekowej i rozwoju działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (takich jak senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe nasilenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne formy interakcji

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem CYP3A i przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klaritromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i kolchycyny hamowanie P-gp i/lub CYP3A przez klaritromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicynę. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i kolchycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania”).

Dygotoksyna

Dygotoksyna jest uważana za substrat przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klaritromycyna może hamować P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dygotoksyny hamowanie P-gp przez klaritromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygotoksynę. Podczas obserwacji po rejestracji zgłaszano podwyższenie stężenia dygotoksyny w osoczu krwi pacjentów przyjmujących klaritromycynę jednocześnie z dygotoksyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfrowej, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenia dygotoksyny w osoczu krwi pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klaritromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do obniżenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu krwi. Klaritromycyna może przeszkadzać w wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu; tego w dużym stopniu można uniknąć, zachowując 4-godzinny odstęp między dawkami klaritromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaritromycyny i zydowudyny lub dideoxyinozyny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie można się spodziewać przy stosowaniu klaritromycyny w postaci wlewu dożylnego.

Fenytoina i kwas walproinowy

Były spontaniczne i opublikowane doniesienia o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaritromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i kwas walproinowy). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w osoczu krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klaritromycyną. Zgłaszano podwyższenie ich stężeń w osoczu krwi.

Wzajemne interakcje lekowe

Hydroksychlorochina i chlorochina

Dane obserwacyjne wskazują, że jednoczesne przyjmowanie azitromycyny i hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu sercowo-naczyniowego. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnego ryzyka przy przyjmowaniu innych makrolidów w połączeniu z hydroksychlorochiną lub chlorochiną, należy dokładnie ważyć stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klaritromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę. Klaritromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wydłużające interwał QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na klaritromycynę i 70% zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klaritromycynę z jednoczesnym 28% wzrostem AUC atazanawiru. Ponieważ klaritromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem 30–60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku. Dawek klaritromycyny przekraczających 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klaritromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (takimi jak werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klaritromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klaritromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mlekową.

Itrokonażol

Klaritromycyna i itrokonażol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaritromycyna może podnosić stężenia itrokonażolu w osoczu krwi i odwrotnie. Przy stosowaniu itrokonażolu jednoczesnie z klaritromycyną pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (miękkie kapsułki żelatynowe, 1200 mg trzy razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do 177% wzrostu AUC w stanie równowagowym i
Cmax sakwinawiru o 187% w porównaniu z tymi samymi parametrami obserwowanymi przy stosowaniu tylko sakwinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klaritromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym klaritromycyną. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki są stosowane jednoczesnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych kapsułek żelatynowych. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Gdy sakwinawir jest stosowany razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klaritromycynę (patrz wyżej).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy przepisywać klarotromycyny kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarotromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia infekcji nadmiernych należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarotromycyna wydzielana jest głównie przez wątrobę. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestatyczne z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (patrz „Działania niepożądane”), która była głównie związana z już istniejącymi chorobami wątroby lub stosowaniem innych leków hepatotoksycznych. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarotromycyny w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemny kolor moczu, świąd lub uczucie ucisku w okolicy brzucha.

Zgłoszono rozwój kolitu pseudomembranoznego od umiarkowanego do zagrożonego życia ciężkości podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszono rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego stopnia ciężkości do kolitu zakończonego śmiercią, podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych.

W związku z tym w przypadku wystąpienia trwającej biegunki podczas terapii klarotromycyną należy rozważyć przerwanie terapii klarotromycyną niezależnie od wskazań do stosowania. Należy przeprowadzić badania w celu wykrycia mikroorganizmów i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Kolchicyna

Zgłoszono rozwój toksyczności kolchicyny (w tym zakończoną śmiercią) podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarotromycyną (patrz „Działania niepożądane”). Ze względu na to, że poniżej wymienione sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów.

• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią.
• Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Klarotromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”).
• Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
• Klarotromycyny nie można stosować pacjentom z wrodzonym lub stwierdzonym nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz „Przeciwwskazania”).
• Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klarotromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych lub śmierci sercowo-naczyniowej (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkotrwałe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny. Takie wyniki należy porównać z korzyściami leczenia przy przepisywaniu klarotromycyny.

Zapalenie płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarotromycyny w leczeniu zapalenia płuc nabywanego spoza szpitala. W przypadku zapalenia płuc nabywanego w szpitalu klarotromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, które mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku niemożności stosowania antybiotyków beta-laktamowych (np. przy alergii) jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, takie jak klinidamycyna. Obecnie makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, w szczególności infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity, zapalenie brodawek włosowych, oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostrą ogólnoustrojową pustulozę egzantematyczną, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), chorobę Schönleina-Henocha, leczenie klarotromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarotromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinidamycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z wowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarotromycyny z innymi statynami. Zgłoszono rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i statyn. Konieczny jest monitoring pacjentów pod kątem wystąpienia objawów miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i doustnych leków hipoglikemicznych (takich jak pochodne sulfoniliomocznika) i/lub insuliny może powodować wyraźną hipoglikemię. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Leki przeciwkrzepne doustne

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z warfaryną wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia, istotnego wzrostu wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarotromycynę i leki przeciwkrzepne doustne, należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z doustnymi lekami przeciwkrzepnymi o działaniu bezpośrednim, takimi jak dabigatran, rywaryoksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono u Państwa nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem niemogliwości wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Lek zawiera 15,3 mg sodu w jednej tabletce. Jeżeli pacjenci, którzy przestrzegają diety o kontrolowanej zawartości sodu, przyjmują po 2 tabletki leku 1 raz dziennie, należy wziąć pod uwagę całkowitą ilość sodu (łącznie 30,6 mg w jednej dawce).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie różnych wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach oraz doświadczeń zastosowania u ludzi nie można wykluczyć możliwości niepożąńczego wpływu na rozwój embrionalny. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarotromycyny w I i II trymestrze ciąży zgłoszono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych spowodowanych stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny, w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Z tego powodu nie należy stosować leku w czasie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarotromycyna wydzielana jest w małych ilościach do mleka matki. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarotromycyny skorygowanej o masę ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu. Jednak przed kierowaniem pojazdami i obsługiwaniem maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty, halucynacje, dezorientacja, splątanie świadomości itp.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli. Zalecana dawka klarotromycyny dla dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat wynosi 500 mg 1 raz dziennie podczas jedzenia. W przypadku cięższych infekcji dawkę można zwiększyć do 1000 mg 1 raz dziennie (2 tabletki po 500 mg).

Standardowy czas leczenia wynosi od 5 do 14 dni, z wyjątkiem leczenia zapalenia płuc nabytej poza szpitalem i zatok, które wymagają 6–14 dni terapii.

Tabletki należy połykać całe, nie żując.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Formy tej nie stosuje się pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ponieważ nie pozwala ona na odpowiednie zmniejszenie dawki. Takim pacjentom należy podawać tabletki klarotromycyny o natychmiastowym uwalnianiu (Clacid®, tabletki 250 mg). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) dawkę zmniejsza się o 50%; maksymalna dawka klarotromycyny to 1 tabletka o przedłużonym działaniu na dobę.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat. Stosowanie tabletek klarotromycyny u dzieci poniżej 12. roku życia nie było badane. Dzieciom tej grupy wiekowej stosuje się lek w formie zawiesiny.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarotromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z wywiadem psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 gramów klarotromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe przepłukanie żołądka i zastosowanie terapii objawowej. Jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpływały na zmniejszenie stężenia klarotromycyny w surowicy.

Działania niepożądane.

Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane występujące podczas leczenia klarotromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych ze strony układu pokładowego u grup pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakterialnych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek różnych postaci leczniczych i dawek klarotromycyny, w tym tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarotromycyną, sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), z nieznaną częstością* (działania niepożądane zgłaszane podczas obserwacji pogwarancyjnej; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości objawów, jeśli ciężkość mogła być oceniona.

Zakażenia i inwazje: rzadko – cellulit1, kandydoza, gastroenteryt2, infekcja3, infekcja pochwy; z nieznaną częstością – kolit pseudobłoniasty, zapalenie beczkowate.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; z nieznaną częstością – agranulocytoza, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne1, nadwrażliwość; z nieznaną częstością – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – anoreksja, obniżony apetyt; z nieznaną częstością – hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; z nieznaną częstością – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego centralnego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; z nieznaną częstością – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; z nieznaną częstością – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolie1, uczucie przyspieszonego rytmu serca; z nieznaną częstością – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – rozszerzenie naczyń1; z nieznaną częstością – krwawienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; rzadko – przełykowit1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, stomatyt, zapalenie języka, wzdęcia brzucha4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; z nieznaną częstością – ostry zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy wyników testów czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALP, AST, GGTP4; z nieznaną częstością – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, nadmierne pocenie się; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; z nieznaną częstością – ciężkie działania niepożądane skórne (np. ostre ogólnikowe pustulopatia egzantematyczna, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, mialgia2; z nieznaną częstością – rabdomioliza2**, miopatia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi1, podwyższenie mocznika we krwi1; z nieznaną częstością – niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowe.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żyły w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, stan zapalny w miejscu podania1; rzadko – niedobór samopoczucia4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globuliny1, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; z nieznaną częstością – podwyższenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Częstość nieznana, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze możliwe jest dokładne ustalenie częstości lub związku przyczynowego z lekiem. Ogólne doświadczenie z zastosowania klarotromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klarotromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, które wiadomo, że są skojarzone z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurynol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano wyłącznie przy stosowaniu leku w postaci:
1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, 2 – tabletek o przedłużonym uwalnianiu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Bardzo rzadko pojawiają się doniesienia o wykryciu tabletek klarotromycyny o natychmiastowym uwalnianiu w stolcu, wiele z nich obserwowano u pacjentów z zaburzeniami anatomicznymi (w tym z ileostomią lub kolostomią) lub czynnościowymi układu pokarmowego ze skróconym czasem przejścia przewodu pokarmowego. W kilku przypadkach resztki tabletek stwierdzono w kontekście biegunki.

Pacjentom, u których stwierdzono resztki tabletek w stolcu i u których stan nie poprawia się podczas leczenia, zaleca się przejście na inną postać leczniczą klarotromycyny (np. zawiesinę) lub inny antybiotyk.

Oczekuje się, że częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarotromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakterialnych, często trudno było odróżnić działania niepożądane związane z lekiem od objawów choroby podstawowej lub współistniejących chorób.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarotromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występujące działania niepożądane to nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia brzucha, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie poziomu ALP i AST w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego oceniano parametry laboratoryjne, analizując te, które wykraczały poza granice istotnego odchylenia (tzn. skrajne górne lub dolne granice) dla danego badania. Według tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarotromycyny dziennie zaobserwowano istotne podwyższenie poziomu ALP i AST oraz istotne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi we krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu mocznika we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 5 lub 7 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w pudełku kartonowym; po 7 tabletek w blistrze, po 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AbbVie S.r.l., Włochy/AbbVie S.r.l., Italy.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Włochy/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.