ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛАЦИД® СР (KLACID® SR)

Состав:

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит кларитромицина 500 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, натрия альгинат, натрия-кальция альгинат, лактозы моногидрат, повидон К30, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 8000, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), кислота сорбиновая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальноидной формы, желтого цвета, без маркировки.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Противобактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением синтеза белка.

Препарат проявляет высокую активность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в стационаре. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro обладает высокой активностью в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F, G), стрептококки группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее активности материнского вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита вдвое выше. В условиях in vitro и in vivo материнское вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны ингибирования, обеспечивают наиболее точную оценку чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, пропитанные 15 мкг кларитромицина (диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации диаметр зоны ингибирования для этого диска сопоставляют со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфекционный микроорганизм, вероятнее всего, будет отвечать на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфекционный микроорганизм, вероятнее всего, не будет отвечать на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» означает, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или что микроорганизм будет чувствителен при применении более высоких доз (промежуточную чувствительность также называют умеренной чувствительностью).

Следует учитывать специфичные для страны или региона данные об абсолютных границах диапазонов чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Пороговые значения

Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) установлены нижеперечисленные пороговые значения.

Пограничные значения (МИК, мг/л)
Микроорганизм	Чувствительный (≤)	Устойчивый (>)
Staphylococcus spp.	1 мг/л	2 мг/л
Streptococcus A, B, C и G	0,25 мг/л	0,5 мг/л
Streptococcus pneumoniae	0,25 мг/л	0,5 мг/л
Viridans group streptococcus	НД	НД
Haemophilus spp.	1 мг/л	32 мг/л
Moraxella catarrhalis	0,25 мг/л	0,5 мг/л1
Helicobacter pylori	0,25 мг/л1	0,5 мг/л
1Пограничные значения рассчитаны с учетом эпидемиологических точек отсечения (ECOFFs), которые различают изоляты дикого типа от изолятов со сниженной чувствительностью. «НД» означает недостаточность доказательств того, что указанный вид является подходящей мишенью для терапии препаратом.

Фармакокинетика.

Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентной при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многократном приеме препарата кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.

In vitro. Согласно исследованиям in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы крови человека составляет в среднем 70 % при концентрациях 0,45-- 4,5 мкг/мл. Снижение связывания до 41 % при концентрации 45,0 мкг/мл свидетельствует о возможном насыщении связывания, однако это происходило только при концентрациях, значительно превышающих терапевтические.

In vivo. Исследования на животных продемонстрировали, что концентрации кларитромицина во всех тканях организма, за исключением центральной нервной системы, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наибольшие концентрации регистрировались в печени и легких, где соотношение концентраций в ткани и плазме достигало значений от 10 до 20.

Здоровые добровольцы. После перорального приема кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия после еды по 500 мг в сутки равновесные максимальные концентрации (Cmax) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляют 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его метаболита составляют соответственно 5,3 и 7,7 часа. После приема 1000 мг кларитромицина в сутки в форме таблеток пролонгированного действия равновесные максимальные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мк/мл соответственно. Периоды полувыведения материнского вещества и его основного метаболита составляют 5,8 и 8,9 часа соответственно.
Tmax при приеме 500 мг и 1000 мг в сутки достигался через 6 часов. Равновесные концентрации 14-ОН-кларитромицина не увеличиваются пропорционально дозе кларитромицина, а периоды полувыведения кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина в сочетании с общим снижением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз указывает на то, что нелинейный метаболизм кларитромицина становится более выраженным при высоких дозах. С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицина, через кишечник — 30 %.

Пациенты. Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержание кларитромицина в спинномозговой жидкости остается низким (1–2 % уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицина в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек: чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. Изменение фармакокинетики у пожилых пациентов связано, в первую очередь, с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность).
Инфекции верхних дыхательных путей (например, синусит, фарингит).
Инфекции кожи и мягких тканей (например, фолликулит, рожа) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.
Одновременное применение с любым из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия), из-за риска удлинения интервала QT.
Тяжёлая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Клиренс креатинина менее 30 мл/мин (поскольку данная лекарственная форма не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг в сутки). Все другие формы препарата могут применяться у таких пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровней цизаприда в сыворотке крови у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и пимозид (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, в результате чего повышались уровни терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-либо клинически значимому эффекту. Подобные явления отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При пероральном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и вышеуказанных статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на период такого лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможна замена на статин, не зависящий от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз (см. «Противопоказания»).

Противопоказано применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (см. «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому при лечении МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита
14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50 %. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. В этом случае данную форму препарата применять не следует, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу (этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клацид®, таблетки по
250 мг)). Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять одновременно с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия |

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, в основном метаболизирующегося CYP3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Известно (или предполагается), что нижеперечисленные лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эфлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»).

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно) при одновременном применении кларитромицина. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный приём кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного переносчика — P-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение P-gp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эфлюксного переносчика — P-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин может ингибировать P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение P-gp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме; этому в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксиинозина у ВИЧ-инфицированных детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Гидроксихлорохин и хлорохин

Данные наблюдений указывают на то, что одновременный приём азитромицина и гидроксихлорохина у пациентов с ревматоидным артритом связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможности возникновения подобного риска при приёме других макролидов в комбинации с гидроксихлорохином или хлорохином, следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьёзные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг в сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC в равновесном состоянии и
Сmax саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались приблизительно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может привести к чрезмерному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин выводится преимущественно через печень. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Также следует с осторожностью применять препарат у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. В отдельных случаях сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом (см. «Побочные реакции»), которая в основном ассоциировалась с уже существующими заболеваниями печени или применением других гепатотоксических препаратов. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита со смертельным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Необходимо всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

Таким образом, при развитии персистирующей диареи во время терапии кларитромицином следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии кларитромицином независимо от показаний к применению. Необходимо провести обследование с целью выявления микроорганизмов и начать адекватное лечение. Следует избегать применения препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (включая летальный исход) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Учитывая, что перечисленные ниже ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциированные с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Кларитромицин противопоказан пациентам с гипокалиемией или гипомагниемией (см. «Противопоказания»).
Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»).
Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с анамнезом желудочковой аритмии (см. «Противопоказания»).
Необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, из-за возможного увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий или сердечно-сосудистой смертности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эпидемиологические исследования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов показали противоречивые результаты. В ходе некоторых обсервационных исследований выявлен редкий краткосрочный риск возникновения аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Такие результаты следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая развитие резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть резистентными к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, при аллергии) в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. На сегодняшний день макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистом воспалении, а также в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна – Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления симптомов миопатии. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен прием статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск развития серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международного нормализованного отношения) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом этого лекарственного средства. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Препарат содержит 15,3 мг натрия в одной таблетке. Если пациенты, находящиеся на диете с контролируемым содержанием натрия, принимают по 2 таблетки препарата 1 раз в сутки, необходимо учитывать общее количество натрия (всего 30,6 мг в одной дозе).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. На основании различных результатов, полученных в ходе исследований на животных, и опыта применения у человека нельзя исключить возможность побочного влияния на эмбриофетальный период. В ходе некоторых обсервационных исследований, оценивавших влияние кларитромицина в I и II триместрах, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или применением других антибиотиков в тот же период. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска значительных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. В связи с этим препарат не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кормление грудью

Кларитромицин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Было рассчитано, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает около 1,7 % материнской дозы кларитромицина, скорректированной с учетом массы тела матери.

Безопасность применения кларитромицина в период кормления грудью не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные об эффекте отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо учитывать возможное развитие побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вестибулярные нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и т.д.

Способ применения и дозы.

Взрослые. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 500 мг 1 раз в сутки во время еды. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг 1 раз в сутки (2 таблетки по 500 мг).

Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения негоспитальной пневмонии и синуситов, при которых требуется 6–14 дней терапии.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая.

Пациенты с нарушением функции почек. Эту форму препарата не применяют пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. Таким пациентам назначают таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клацид®, таблетки по 250 мг). Пациентам со среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу снижают на 50 %, максимальная доза кларитромицина — 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям этого возраста назначают препарат в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развивались нарушения ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует устранять путем немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменят уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов с наличием или отсутствием микобактериальных инфекций.

Ниже представлены побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, включая таблетки пролонгированного действия. Побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно связаны с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетинговых наблюдений; частоту определить невозможно на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть была оценена.

Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит\textsuperscript{1}, кандидоз, гастроэнтерит\textsuperscript{2}, инфекция\textsuperscript{3}, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой – псевдомембранозный колит, брюшной тиф.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения\textsuperscript{4}, тромбоцитемия\textsuperscript{3}, эозинофилия\textsuperscript{4}; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции\textsuperscript{1}, повышенная чувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия.

Нарушения со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность\textsuperscript{3}; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания\textsuperscript{1}, дискинезия\textsuperscript{1}, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – головокружение, ухудшение слуха, шум в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто – остановка сердца\textsuperscript{1}, фибрилляция предсердий\textsuperscript{1}, удлинение интервала QT, экстрасистолия\textsuperscript{1}, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто – вазодилатация\textsuperscript{1}; с неизвестной частотой – кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма\textsuperscript{1}, носовое кровотечение\textsuperscript{2}, эмболия легочных сосудов\textsuperscript{1}.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит\textsuperscript{1}, гастроэзофагеальный рефлюкс\textsuperscript{2}, гастрит, прокталгия\textsuperscript{2}, стоматит, глоссит, вздутие живота\textsuperscript{4}, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз\textsuperscript{4}, гепатит\textsuperscript{4}, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ\textsuperscript{4}; с неизвестной частотой – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит\textsuperscript{1}, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь\textsuperscript{3}; с неизвестной частотой – тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенлейна – Геноха.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы\textsuperscript{3}, скелетно-мышечная ригидность\textsuperscript{1}, миалгия\textsuperscript{2}; с неизвестной частотой – рабдомиолиз\textsuperscript{2**}, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина в крови\textsuperscript{1}, повышение мочевины в крови\textsuperscript{1}; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – флебит в месте введения\textsuperscript{1}; часто – боль в месте введения\textsuperscript{1}, воспаление в месте введения\textsuperscript{1}; нечасто – общее недомогание\textsuperscript{4}, лихорадка\textsuperscript{3}, астения, боль в груди\textsuperscript{4}, озноб\textsuperscript{4}, утомляемость\textsuperscript{4}.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин\textsuperscript{1}, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови\textsuperscript{4}, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови\textsuperscript{4}; с неизвестной частотой – повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленной численности. Не всегда возможно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин применялся одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

\textsuperscript{1,2,3,4} О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в следующих формах:
\textsuperscript{1} – лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, \textsuperscript{2} – таблеток пролонгированного действия, \textsuperscript{3} – суспензии, \textsuperscript{4} – таблеток немедленного высвобождения.

Очень редко поступают сообщения о выявлении таблеток кларитромицина немедленного высвобождения в кале, многие из которых наблюдались у пациентов с анатомическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта со сокращенным временем желудочно-кишечного транзита. В нескольких случаях остатки таблеток были обнаружены в контексте диареи.

Пациентам, у которых обнаружены остатки таблеток в кале и состояние которых не улучшается при применении препарата, рекомендуется перейти на применение другой лекарственной формы кларитромицина (например, суспензии) или другого антибиотика.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые длительно получали высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходили за пределы значимого аномального уровня (т.е. крайних верхних или нижних границ) для определенного теста. По этому критерию у 2–3 % таких пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 5 или 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аббви С.р.л., Италия/AbbVie S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

C.Р. 148 Понтинa KМ 52, СНС - Камповерде ди Апрilia (лок. Априлия) - 04011 Априлия (ЛТ), Италия/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.

Клацид® ср