Ciprofloksacyna

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU CIPROFLOKSACYN (CIPROFLOXACIN)

Skład:

substancja czynna: ciprofloxacin;

1 tabletka zawiera 250 mg ciprofloksacyny;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, makrogol 6000 (polietylenoglikol 6000), sucha mieszanina „Opadry II white” zawierająca dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol, alkohol poliwinylowy.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane o białej barwie z lekko żółtawym odcieniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego. Grupa fluorochinolonów. Kod ATC J01M A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Działanie bakteriobójcze ciprofloksacyny jako fluorochinolonowego środka przeciwbakteryjnego wynika ze zdolności do hamowania topoizomeraz typu II (DNA-girazy oraz topoizomerazy IV), które są niezbędne w wielu procesach cyklu życia DNA, takich jak replikacja, transkrypcja, naprawa i rekombinacja.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne. Skuteczność zależy przede wszystkim od stosunku między maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) ciprofloksacyny wobec patogenu bakteryjnego oraz od wartości pola pod krzywą (AUC) i MIC.

Mechanizm oporności. Odporność na ciprofloksacynę in vitro jest zazwyczaj związana z mutacjami miejsca docelowego, które występują w topoizomerazie IV i DNA-girazie w wyniku wieloetapowych mutacji. Stopień oporności krzyżowej między ciprofloksacyną a innymi fluorochinolonami, będący skutkiem powyższego, może być różny. Pojedyncze mutacje zazwyczaj nie prowadzą do oporności klinicznej, natomiast wielokrotne mutacje zazwyczaj powodują oporność kliniczną na kilka lub wszystkie przedstawicieli klasy fluorochinolonów. Mechanizmy oporności, takie jak niemożność przenikania i/lub pompa eflluksowa, mogą wywierać różny wpływ na wrażliwość na fluorochinolony, w zależności od właściwości fizyko-chemicznych różnych przedstawicieli tej klasy oraz powinowactwa układów transportowych dla każdej substancji czynnej. Wszystkie mechanizmy oporności in vitro są ogólnie obserwowane u izolatów klinicznych. Mechanizmy oporności, które inaktywują inne środki przeciwbakteryjne, takie jak bariery przenikania (charakterystyczne dla Pseudomonas aeruginosa) oraz mechanizmy eflluksowe, mogą wpływać na wrażliwość na ciprofloksacynę.

Opisano rozwój oporności pośredniczonej przez plazmidy, kodowanej przez gen qnr.

Zakres działania przeciwbakteryjnego. Punkty odniesienia oddzielają szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości, a te ostatnie – od szczepów opornych.

Wrażliwość mikroorganizmów według kryteriów Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Leki Przeciwczynne (EUCAST)

Występowanie nabytej oporności wyizolowanych gatunków może się różnić w zależności od regionu i czasu, dlatego potrzebna jest lokalna informacja dotycząca oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się ze specjalistami, gdy lokalne występowanie oporności osiągnie poziom, przy którym korzyść z zastosowania środka, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, jest wątpliwa.

Ogólnie wrażliwe na ciprofloksacynę są następujące rodzaje i gatunki bakterii (w przypadku gatunku Streptococcus patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Nie stwierdzono szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie ogólnie przyjętych badań toksyczności pojedynczej dawki, toksyczności dawek powtarzanych, potencjału kancerogennego ani toksyczności rozrodczej.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym podaniu tabletek ciprofloksacyny w dawkach 250 mg, 500 mg i 750 mg ciprofloksacyna jest szybko i dobrze wchłaniana, głównie z górnego odcinka jelita cienkiego. Maksymalne stężenia w surowicy osiągane są w ciągu 1–2 godzin.

Dawki jednorazowe w zakresie 100–750 mg prowadziły do zależnych od dawki maksymalnych stężeń w surowicy (Cmax) w przedziale od 0,56 do 3,7 mg/l. Stężenia w surowicy rosną proporcjonalnie przy dawkach do 1000 mg.

Bezwzględna biodostępność leku wynosi 70–80%. Dawka doustna ciprofloksacyny 500 mg co 12 godzin charakteryzowała się całkowitą powierzchnią pod krzywą stężenie/czas (AUC), równoważną tej po wewnątrzżylnej infuzji 400 mg ciprofloksacyny podawanej w ciągu 60 minut co 12 godzin.

Rozkład. Procent wiązania ciprofloksacyny z białkami krwi jest niewielki (20–30%). Ciprofloksacyna znajduje się w osoczu głównie w formie niejonizowanej i charakteryzuje się dużą objętością rozkładu w stanie równowagi, wynoszącą 2–3 l/kg masy ciała; osiąga wysokie stężenia w różnych tkankach, np. w płucach (płyn nabłonkowy, makrofagi alveolarne, próbki biopsji), zatokach, tkankach zapalnych i uszkodzonych oraz w tkankach układu moczowo-płciowego (mocz, prosta, endometrium), gdzie całkowite stężenie przekracza stężenie w osoczu krwi.

Biotransformacja. Stwierdzono niskie stężenia czterech metabolitów: dezetylociprofloksacyny (M1), sulfocyprofloksacyny (M2), okso-ciprofloksacyny (M3) i formylociprofloksacyny (M4). Metabolity wykazują in vitro aktywność przeciwbakteryjną, jednakże w mniejszym stopniu niż substancja wyjściowa.

Wiadomo, że ciprofloksacyna jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP 450 1A2.

Wydalanie. Ciprofloksacyna wydzielana jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a w mniejszym stopniu przez jelita. Okres półwydalenia z osocza u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi około 4–7 godzin.

Ogólna klirens wynosi 180–300 ml/kg/godz., a całkowity klirens – 480–600 ml/kg/godz. Ciprofloksacyna ulega filtracji kłębuszkowej oraz sekrecji kanalikowej. W przypadku ciężkiego upośledzenia czynności nerek okres półtrwania ciprofloksacyny może wynosić do 12 godzin.

Niezależny od nerek klirens ciprofloksacyny tłumaczy się przede wszystkim sekrecją przez jelita oraz metabolizmem. 1% dawki wydzielane jest drogą żółciową. Ciprofloksacyna występuje w wysokich stężeniach w żółci.

Dzieci. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci są ograniczone. W badaniach prowadzonych u dzieci nie zaobserwowano zależności wiekowej w przypadku wartości Cmax oraz wskaźnika AUC (u dzieci od 1. roku życia). Po wielokrotnym stosowaniu leku (10 mg/kg trzy razy dziennie) nie obserwowano istotnego wzrostu wartości Cmax i AUC. U dziesięciorga dzieci z ciężkim sepsą w wieku poniżej 1 roku wartość Cmax wyniosła 6,1 mg/l (zakres 4,6–8,3 mg/l) po jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 10 mg/kg. Wartość ta wyniosła 7,2 mg/l (zakres 4,7–11,8 mg/l) u dzieci w wieku od 1 do 5 lat. Wartości AUC wyniosły odpowiednio 17,4 mg*godz/l (zakres 11,8–32,0 mg*godz/l) i 16,5 mg*godz/l (zakres 11,0–23,8 mg*godz/l) w odpowiednich grupach wiekowych. Otrzymane wartości mieszczą się w granicach normy ustalonych u dorosłych przy dawce terapeutycznej. Zgodnie z analizą farmakokinetyczną u pacjentów pediatrycznych z różnymi infekcjami przewidywany średni okres półtrwania u dzieci wynosi około 4–5 godzin, a biodostępność zawiesiny do doustnego stosowania – od 50% do 80%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ciprofloksacyna jest wskazana w leczeniu poniższych infekcji (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Przed rozpoczęciem terapii należy zwrócić szczególną uwagę na wszystkie dostępne informacje dotyczące oporności na ciprofloksacynę.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dorośli

• Infekcje dróg oddechowych dolnych wywołane bakteriami Gram-ujemnymi:
  • zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc*;
  • infekcje oskrzelowo-płucne u pacjentów z mukowiscydozą lub z rozszerzeniami oskrzeli;
  • zapalenie płuc nabywane pozaszpitalnie.
• Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego.
• Zaostrzenie przewlekłego zapalenia zatok, szczególnie jeśli wywołane przez bakterie Gram-ujemne*.
• Infekcje dróg moczowych:
  • niepowikłany ostry zapalenie pęcherza*;
  • ostre zapalenie nerek;
  • powikłane infekcje dróg moczowych;
  • bakteryjne zapalenie prostaty.
• Zakażenia narządu rozrodczego:
  • gonykokuowe zapalenie cewki i szyjki macicy wywołane szczepami wrażliwymi Neisseria gonorrhoeae;
  • zapalenie jąder i przydatków jąder, szczególnie wywołane szczepami wrażliwymi Neisseria gonorrhoeae;
  • zapalenie narządów miednicy, w tym wywołane szczepami wrażliwymi Neisseria gonorrhoeae.
• Infekcje przewodu pokarmowego (np. leczenie biegunki podróżnych).
• Infekcje wewnątrzbrzuszne.
• Infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane bakteriami Gram-ujemnymi.
• Infekcje kości i stawów.
• Postać płucna wąglika (profilaktyka po narażeniu i leczenie radykalne).
• Gorączka u pacjentów z neutropenią wywołana infekcją bakteryjną.

Ciprofloksacynę można stosować u pacjentów z neutropenią i hipertermią w przypadku podejrzenia bakteryjnego pochodzenia gorączki u tej grupy pacjentów.

Dzieci i młodzież

• Infekcje oskrzelowo-płucne wywołane Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą.
• Powikłane infekcje dróg moczowych oraz ostre zapalenie nerek.
• Postać płucna wąglika (profilaktyka po narażeniu i leczenie radykalne).

Ciprofloksacynę można również stosować w leczeniu ciężkich infekcji u dzieci i młodzieży, gdy lekarz uzna to za konieczne.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy i/lub ciężkich infekcji u dzieci i młodzieży.

*tylko w przypadku, gdy uznano za niewskazane lub nieskuteczne stosowanie innych leków przeciwbakteryjnych, które zazwyczaj są stosowane w leczeniu tej infekcji.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne leki z grupy fluorochinolonów, lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i tyzanidyny jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na ciprofloksacynę

Leki wydłużające odcinek QT. Ciprofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odcinek QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, makrolidy, leki przeciwpadaczkowe).

Tworzenie kompleksu chelatującego. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny (doustnie) z lekami zawierającymi kationy wielowartościowe, suplementami mineralnymi (np. wapń, magnez, glin, żelazo), polimerami wiążącymi fosforany (np. sewelamer lub węglan lanthanu), sukralfatem lub lekami przeciwwstrząsowymi, a także lekami o dużej pojemności buforowej (np. tabletki didanowiny) zawierającymi magnez, glin lub wapń, prowadzi do obniżenia wchłaniania ciprofloksacyny. Z tego powodu ciprofloksacynę należy przyjmować co najmniej 1–2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu tych leków.

Ograniczenie to nie dotyczy leków należących do klasy blokerów receptorów H2.

Produkty spożywcze i nabiał. Wapń zawarty w produktach spożywczych nieznacznie wpływa na wchłanianie. Należy jednak unikać jednoczesnego przyjmowania ciprofloksacyny z produktami mlecznymi lub wzbogaconymi w minerały (np. mleko, jogurt, sok pomarańczowy wzbogacony wapniem), ponieważ może to prowadzić do obniżenia wchłaniania ciprofloksacyny.

Probenecyd. Probenecyd wpływa na wydzielanie nerkowe ciprofloksacyny. Jednoczesne stosowanie probenecydu i ciprofloksacyny prowadzi do wzrostu stężenia ciprofloksacyny w osoczu.

Metoklopramid. Metoklopramid przyspiesza wchłanianie ciprofloksacyny (w formie doustnej), co powoduje szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu. Nie zaobserwowano wpływu na biodostępność ciprofloksacyny.

Omeprazol. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i leków zawierających omeprazol prowadzi do nieznacznego obniżenia Cmax i AUC ciprofloksacyny.

Wpływ ciprofloksacyny na inne leki

Tyzanidyna. Tyzanidyny nie można stosować jednoczesnie z ciprofloksacyną. Wiadomo, że w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i tyzanidyny prowadziło do wzrostu stężenia tyzanidyny w osoczu (wzrost Cmax 7-krotnie, zakres 4–21 razy; wzrost AUC 10-krotnie, zakres 6–24 razy). Wzrost stężenia tyzanidyny w osoczu wiąże się z hipotensyjnymi i uspokajającymi działaniami niepożadanymi.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny może spowolnić transport tubularny metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia toksycznych działań niepożądanych wywołanych przez metotreksat, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.

Teofilina. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i teofiliny może prowadzić do niepożądanego wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, co z kolei może spowodować wystąpienie działań niepożądanych. W pojedynczych przypadkach działania niepożądane mogą zagrozić życiu lub mieć skutek śmiertelny. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ciprofloksacyny i teofiliny należy monitorować stężenie teofiliny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Inne pochodne ksantyny. Po jednoczesnym stosowaniu ciprofloksacyny i kofeiny lub pentoksyfiliny (okspentofyfiliny) zgłaszano wzrost stężenia tych pochodnych ksantyny w osoczu.

Fenytoina. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i fenytoiny może prowadzić do wzrostu lub obniżenia stężenia fenytoiny w osoczu, dlatego zaleca się monitorowanie stężenia leku.

Cyklosporyna. Stwierdzono przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu ciprofloksacyny i leków zawierających cyklosporynę. Dlatego u tych pacjentów konieczna jest częsta kontrola stężenia kreatyniny w osoczu (2 razy w tygodniu).

Antagoniści witaminy K. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i antagonistów witaminy K może nasilić ich działanie przeciwkrzepliwe. Stopień ryzyka może się różnić w zależności od rodzaju infekcji, wieku i ogólnego stanu pacjenta, dlatego trudno dokładnie ocenić wpływ ciprofloksacyny na wzrost wartości Międzynarodowego Normalizowanego Stosunku (INR). Należy często monitorować INR podczas i bezpośrednio po jednoczesnym stosowaniu ciprofloksacyny i antagonistów witaminy K (np. warfaryny, akenokumarolu, fenprokumonu, fluindionu).

Duloksetyna. Wiadomo, że jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP450 1A2, takimi jak fluwoksymina, może prowadzić do wzrostu AUC i Cmax duloksetyny. Pomimo braku danych klinicznych dotyczących możliwej interakcji z ciprofloksacyną, można oczekiwać podobnych efektów przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Ropinirol. Wiadomo, że jednoczesne stosowanie ropinirolu z ciprofloksacyną, inhibitory izoenzymu CYP450 1A2 o umiarkowanym działaniu, prowadzi do wzrostu Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60 % i 84 %. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych ropinirolu i odpowiednie dostosowanie dawki podczas i bezpośrednio po jednoczesnym stosowaniu z ciprofloksacyną.

Lidokaina. Wykazano, że u zdrowych osób jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny, umiarkowanego inhibitora izoenzymów cytochromu P450 1A2, i leków zawierających lidokainę, zmniejsza klirens wewnątrznieprzynowy lidokainy o 22 %. Pomimo dobrej tolerancji leczenia lidokainą, możliwe jest wystąpienie interakcji z ciprofloksacyną, związanej z działaniami niepożądanymi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Klozapina. Po jednoczesnym stosowaniu 250 mg ciprofloksacyny z klozapiną przez 7 dni stężenia klozapiny i N-dziesmetyloklozapiny w osoczu wzrosły odpowiednio o 29 % i 31 %. Zaleca się prowadzenie nadzoru klinicznego i odpowiednie dostosowanie dawki klozapiny podczas i bezpośrednio po jednoczesnym stosowaniu z ciprofloksacyną.

Syldefanil. Cmax i AUC syldefanilu wzrosły około 2-krotnie u zdrowych ochotników po jednoczesnym doustnym podaniu 50 mg syldefanilu i 500 mg ciprofloksacyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ciprofloksacyny z syldefanilem i wziąć pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Należy unikać stosowania ciprofloksacyny u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane podczas stosowania chinolonów lub fluorochinolonów. Leczenie tych pacjentów ciprofloksacyną należy rozpoczynać tylko w przypadku braku dostępnych alternatyw terapeutycznych i po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Ciężkie infekcje i/lub infekcje mieszane wywołane przez bakterie Gram-dodatnie lub beztlenowce. Ciprofloksacyny nie należy stosować jako monoterapii w leczeniu ciężkich infekcji ani infekcji wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie lub beztlenowce. W leczeniu tych infekcji ciprofloksacynę należy stosować w połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.

Infekcje wywołane przez paciorkowce (w tym Streptococcus pneumoniae). Ciprofloksacyna nie jest zalecana w leczeniu infekcji wywołanych przez paciorkowce z powodu niewystarczającej skuteczności.

Infekcje układu płciowego. Szczepy Neisseria gonorrhoeae oporne na fluorochinolony mogą powodować gonorzeowe zapalenie cewki, zapalenie szyjki macicy, zapalenie jąder i nasieniowodów oraz zapalenie narządów miednicy.
W związku z tym ciprofloksacynę należy stosować w leczeniu gonorzeowego zapalenia cewki lub zapalenia szyjki macicy tylko po wykluczeniu oporności Neisseria gonorrhoeae na ciprofloksacynę.
Empiryczne leczenie ciprofloksacyną w przypadku zapalenia jąder i nasieniowodów oraz zapalenia narządów miednicy małej można stosować wyłącznie w połączeniu z innymi odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi (np. cefalosporynami), z wyjątkiem sytuacji klinicznych, w których wykluczono obecność szczepów Neisseria gonorrhoeae opornych na ciprofloksacynę.
Jeśli w ciągu 3 dni nie nastąpi poprawa kliniczna, należy przeanalizować terapię.

Infekcje dróg moczowych. W krajach Europy występuje różny poziom oporności Escherichia coli – najczęstszego patogenu powodującego infekcje dróg moczowych – na fluorochinolony. Lekarze powinni brać pod uwagę lokalny poziom oporności Escherichia coli na fluorochinolony przy ustalaniu terapii.
Uważa się, że jednorazowe dawki ciprofloksacyny stosowane w przypadku niepowiknanego zapalenia pęcherza u kobiet w okresie przedmenopauzalnym są mniej skuteczne niż dłuższa terapia. Należy brać to pod uwagę ze względu na rosnący poziom oporności Escherichia coli na chinolony.

Infekcje wewnątrzbrzuszne. Dane dotyczące skuteczności ciprofloksacyny w leczeniu pooperacyjnych infekcji wewnątrzbrzusznych są ograniczone.

Biegunka podróżnych. Przy doborze leku należy wziąć pod uwagę informacje dotyczące oporności odpowiednich mikroorganizmów w krajach, które zostały odwiedzone.

Infekcje kości i stawów. Ciprofloksacynę należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi w zależności od wyników badań mikrobiologicznych.

Postać płucna antraksu. Stosowanie u ludzi opiera się na danych in vitro dotyczących wrażliwości, badaniach na zwierzętach oraz ograniczonych danych uzyskanych podczas stosowania u ludzi. Lekarz powinien postępować zgodnie z krajowymi i/lub międzynarodowymi protokołami leczenia antraksu.

Infekcje dróg oddechowych u chorych na mukowiscydozę. Badania kliniczne obejmowały dzieci i młodzież w wieku 5–17 lat. Ograniczone doświadczenia dotyczą leczenia dzieci w wieku 1–5 lat.

Skomplikowane infekcje dróg moczowych i zapalenie nerek. Należy rozważyć możliwość leczenia infekcji dróg moczowych ciprofloksacyną, gdy inne metody leczenia są niemożliwe. Terapia powinna opierać się na wynikach badań mikrobiologicznych.
W badaniach klinicznych oceniano stosowanie ciprofloksacyny u dzieci i młodzieży w wieku 1–17 lat.

Inne specyficzne ciężkie infekcje. Stosowanie ciprofloksacyny może być uzasadnione na podstawie wyników badań mikrobiologicznych w przypadku innych ciężkich infekcji zgodnie z oficjalnymi rekomendacjami lub po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, gdy inne metody leczenia są niemożliwe lub standardowa terapia okazała się nieskuteczna.
Stosowanie ciprofloksacyny w przypadku innych ciężkich infekcji, nie wymienionych powyżej, nie było oceniane w badaniach klinicznych, a doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Dlatego leczenie pacjentów z takimi infekcjami należy prowadzić z ostrożnością.

Przerost aorty, rozwarstwienie aorty i zespół zastawki serca. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko przerostu i rozwarstwienia aorty, szczególnie u pacjentów starszych, oraz na zespół zastawki aortalnej i dwulistnej po podaniu fluorochinolonów. Opisywano przypadki przerostu i rozwarstwienia aorty, czasem komplikowane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), oraz zespół zastawki serca u pacjentów przyjmujących fluorochinolony (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).
Dlatego fluorochinolony należy stosować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i rozważeniu innych opcji terapeutycznych u pacjentów z przerostem aorty lub wrodzonymi wadami zastawek serca w wywiadzie rodzinnym, u pacjentów z rozpoznaniem przerostu aorty i/lub rozwarstwienia aorty, z chorobą zastawki serca lub z innymi czynnikami ryzyka lub sprzyjającymi warunkami:

• zarówno dla przerostu i rozwarstwienia aorty, jak i dla zespołu zastawki serca (np. choroby tkanki łącznej, takie jak zespół Marfana lub zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Turnera, choroba Behceta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów), a także
• dla przerostu i rozwarstwienia aorty (np. zaburzenia naczyniowe, takie jak tętniak Takayasu lub tętniak ogromnokomórkowy, miażdżyca lub zespół Sjögrena), a także
• dla zespołu zastawki serca (np. zakaźne zapalenie wsierdzia). Ryzyko przerostu i rozwarstwienia aorty oraz ich pęknięcia może być zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących kortykosteroidy doustnie.
  W przypadku nagłego bólu brzucha, klatki piersiowej lub pleców pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w placówce ratunkowej.
  Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku nagłego napadu duszności, nowego napadu kołatania serca lub rozwoju obrzęku brzucha lub kończyn dolnych.

Zwiększona wrażliwość na lek. Nadwrażliwość i reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne/anafilaktydowe, mogą wystąpić po podaniu pojedynczej dawki ciprofloksacyny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) i mogą zagrozić życiu. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie ciprofloksacyny i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie lekami.

Układ mięśniowo-szkieletowy. Ogólnie rzecz biorąc, ciprofloksacyny nie należy stosować pacjentom z chorobami ścięgien lub zaburzeniami związanymi z wcześniejszym stosowaniem chinolonów. Mimo to, w rzadkich przypadkach po badaniach mikrobiologicznych patogenu i ocenie stosunku korzyści do ryzyka, ciprofloksacynę można stosować tym pacjentom w leczeniu niektórych ciężkich infekcji, w szczególności w przypadku nieskuteczności standardowej terapii lub oporności bakteryjnej, gdy wyniki badań mikrobiologicznych uzasadniają stosowanie ciprofloksacyny. Podczas stosowania ciprofloksacyny może wystąpić zapalenie ścięgna lub pęknięcie ścięgna (szczególnie ścięgna Achillesa, ale nie tylko), czasem obustronne, nawet w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia. Zapalenie lub pęknięcie ścięgna może wystąpić nawet kilka miesięcy po zakończeniu leczenia ciprofloksacyną. Ryzyko tendinopatii może być zwiększone u pacjentów starszych, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, pacjentów po przeszczepach narządów oraz u pacjentów równocześnie przyjmujących kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zapalenia ścięgna (np. bolesny obrzęk, stan zapalny) należy przerwać stosowanie ciprofloksacyny i rozważyć alternatywne leczenie. Konieczne jest odpowiednie leczenie dotkniętej kończyny (np. unieruchomienie). Kortykosteroidów nie należy stosować w przypadku wystąpienia objawów tendinopatii.
Ciprofloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z miastenią posoczną ze względu na możliwość nasilenia objawów tej choroby.

Światłoczułość. Wykazano, że ciprofloksacyna powoduje reakcje światłoczułości. Pacjentom stosującym ciprofloksacynę zaleca się unikanie bezpośredniego światła słonecznego lub promieniowania UV podczas leczenia.

Układ nerwowy środkowy (CNS). Wiadomo, że ciprofloksacyna, podobnie jak inne chinolony, może powodować napady drgawkowe lub obniżać próg drgawkowy. Opisywano przypadki rozwoju stanu drgawkowego. Ciprofloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami CNS, które mogą sprzyjać wystąpieniu drgawek. W przypadku wystąpienia drgawek należy przerwać przyjmowanie ciprofloksacyny. Nawet po pierwszym podaniu ciprofloksacyny mogą wystąpić reakcje psychiczne. W pojedynczych przypadkach depresja lub psychoza mogą postępować do myśli samobójczych i zachowań samobójczych, w tym prób samobójstwa. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie ciprofloksacyny.
U pacjentów stosujących ciprofloksacynę odnotowano przypadki sensorycznej lub sensomotorycznej polineuropatii, prowadzącej do parestezji, hipestezji, dysestezji lub osłabienia. Pacjentom stosującym ciprofloksacynę należy zalecić, aby poinformowali lekarza przed kontynuacją leczenia, jeśli wystąpią objawy neuropatii, w szczególności ból, palenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie, w celu zapobieżenia rozwojowi stanów nieodwracalnych.

Zaburzenia serca. Fluorochinolony, w tym ciprofloksacyna, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w szczególności:

• w przypadku wrodzonego zespołu wydłużonego odcinka QT;
• przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą wydłużać odcinek QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, makrolidy, neuroleptyki);
• przy niekorygowanym zaburzeniu równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemia, hipomagnezemia);
• w przypadku chorób serca (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia).
  Pacjenci starsi i kobiety mogą być bardziej wrażliwi na leki wydłużające odcinek QTc. Dlatego fluorochinolony, w tym ciprofloksacynę, należy stosować z ostrożnością w tych grupach pacjentów.

Disglekemia. Jak przy stosowaniu innych chinolonów, zgłaszano zaburzenia poziomu glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiper- glikemię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), zazwyczaj u chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali leczenie wspomagające doustnymi lekami hipoglikemizującymi (np. glibenklamid) lub insuliną. Opisywano przypadki śpiączki hipoglikemicznej. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi u wszystkich chorych na cukrzycę.

Układ pokarmowy. Pojawienie się ciężkiej i trwającej biegunki (nawet kilka tygodni po zakończeniu leczenia) podczas lub po leczeniu może wskazywać na rozwój kolitu związanego z antybiotykiem (stan zagrożony życia, z możliwością śmiertelnego skutku) i wymaga natychmiastowego leczenia. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie ciprofloksacyny i rozpocząć odpowiednie leczenie. Leki hamujące perystaltykę są przeciwwskazane w tej sytuacji klinicznej.

Nerki i układ wydalniczy. Opisywano przypadki krystalurii związane z podawaniem ciprofloksacyny. Pacjentom przyjmującym ciprofloksacynę należy zalecić spożywanie odpowiedniej ilości płynów. Należy unikać nadmiernej alkalinizacji moczu.

Uszkodzenie funkcji nerek. Ponieważ ciprofloksacyna jest wydalana głównie w niezmienionej formie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować dawkę zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób i dawki stosowania”, aby uniknąć zwiększenia częstości reakcji niepożądanych spowodowanych gromadzeniem się ciprofloksacyny.

Układ wątrobowo-żółciowy. Podczas stosowania ciprofloksacyny opisywano przypadki martwicy wątroby i niewydolności wątroby zagrożonej życia. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów choroby wątroby (np. anoreksja, żółtaczka, ciemny mocz, świąd lub napięcie przedniej ściany brzucha) leczenie należy przerwać.

Deficyt glukozo-6-fosfodehydrogenazy. Podczas stosowania ciprofloksacyny opisywano reakcje hemolityczne u pacjentów z deficytem glukozo-6-fosfodehydrogenazy. Należy unikać stosowania ciprofloksacyny u tych pacjentów, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W takim przypadku należy monitorować możliwość wystąpienia hemolizy.

Oporność. Podczas lub po kuracji ciprofloksacyną mogą pojawić się bakterie oporne, z klinicznie potwierdzoną superinfekcją lub bez niej. Istnieje pewne ryzyko pojawienia się szczepów opornych na ciprofloksacynę podczas długotrwałych kuracji oraz w leczeniu infekcji szpitalnych i/lub infekcji wywołanych przez Staphylococcus i Pseudomonas.

Cytochrom P450. Ciprofloksacyna hamuje CYP1A2 i może powodować zwiększenie stężenia w surowicy leków stosowanych jednocześnie, które są również metabolizowane przez ten enzym (np. teofilina, klozapina, olanzapina, ropinirol, tizanidyna, duloksetyna). Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i tizanidyny jest przeciwwskazane. Dlatego u pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie z ciprofloksacyną należy uważnie obserwować objawy przedawkowania. Może również być konieczne oznaczenie stężenia w surowicy (np. teofiliny).

Metylotreksat. Jednoczesne stosowanie ciprofloksacyny i metylotreksatu nie jest zalecane.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych. Ciprofloksacyna in vitro może wpływać na wyniki posiewu na Mycobacterium tuberculosis poprzez hamowanie wzrostu hodowli mikobakterii, co może prowadzić do fałszywie ujemnych wyników u pacjentów przyjmujących ciprofloksacynę.

Przedłużające się, niepełnosprawność powodujące i potencjalnie nieodwracalne ciężkie reakcje niepożądane. U pacjentów przyjmujących chinolony i fluorochinolony, niezależnie od wieku i istniejących czynników ryzyka, odnotowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (miesiące lub lata), niepełnosprawność powodujących i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich reakcji niepożądanych, wpływających na różne, czasem kilka układów organizmu (układ ruchu, układ nerwowy, psychikę i narządy zmysłów).
Stosowanie ciprofloksacyny należy natychmiast przerwać po pierwszych objawach lub objawach jakiejkolwiek ciężkiej reakcji niepożądanej. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania ciprofloksacyny u ciężarnych nie wskazują na rozwój wad wrodzonych ani toksyczności płodowej/neonatalnej. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą. U młodych zwierząt i zwierząt narażonych na działanie chinolonów przed urodzeniem obserwowano wpływ na niezdolny do dojrzewania chrząstki, dlatego nie można wykluczyć możliwości, że lek może być szkodliwy dla chrząstek stawowych noworodków/płodu. Dlatego w czasie ciąży, aby zapobiec niepożądanym skutkom dla płodu, lepiej unikać stosowania ciprofloksacyny.

Karmienie piersią. Ciprofloksacyna przenika do mleka matki. Ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia chrząstek stawowych u noworodków ciprofloksacynę nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ciprofloksacyna może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami z powodu reakcji ze strony układu nerwowego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę należy ustalać zgodnie z wskazaniem, ciężkością i lokalizacją zakażenia, wrażliwością drobnoustroju (drobnoustrojów) na ciprofloksacynę, czynnością nerek pacjenta, a u dzieci i młodzieży – również z uwzględnieniem masy ciała.

Czas trwania leczenia zależy od ciężkości przebiegu choroby, cech obrazu klinicznego oraz typu drobnoustroju.

Leczenie zakażeń wywołanych przez określone bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter lub Staphylococci) może wymagać stosowania wyższych dawek ciprofloksacyny oraz jednoczesnego podawania innych niezbędnych leków przeciwbakteryjnych.

Leczenie niektórych zakażeń (np. stanów zapalnych narządów miednicy, zakażeń wewnątrzbrzusznych, zakażeń u pacjentów z neutropenią, zakażeń kości i stawów) może wymagać jednoczesnego stosowania innych niezbędnych leków przeciwbakteryjnych, w zależności od rodzaju wyizolowanych patogenów.

Dorosli

Dzieci i młodzież

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym powinni otrzymywać dawkę dobraną zgodnie z ciężkością infekcji oraz klirem kreatyniny u pacjenta.

Niewydolność nerek i wątroby. Zalecane dawki początkowe i utrzymaniowe dla pacjentów z zaburzoną funkcją nerek:

Dla pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ciprofloksacyny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących dawkowania ciprofloksacyny u dzieci z zaburzoną czynnością nerek i/lub wątroby.

Sposób stosowania. Tabletki należy połykać nie żując i popijać płynem. Można je przyjmować niezależnie od posiłków. Wchłanianie substancji czynnej jest szybsze po podaniu na czczo. Tabletek ciprofloksacyny nie wolno przyjmować razem z produktami mlecznymi (np. mlekiem, jogurtem) ani z sokami owocowymi wzbogaconymi w minerały (np. sokiem pomarańczowym wzbogaconym w wapń) (patrz punkt «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

W przypadkach ciężkich lub gdy pacjent nie jest w stanie przyjmować tabletek (w szczególności przy żywieniu enteralnym) zaleca się rozpoczęcie terapii od wstrzykiwania ciprofloksacyny dożylnie, aż do momentu, gdy możliwe będzie przejście na doustne przyjmowanie leku.

Dzieci. Stosowanie ciprofloksacyny dzieciom i młodzieży należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi oficjalnymi rekomendacjami. Leczenie ciprofloksacyną powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z torem węzłowym i/lub ciężkimi infekcjami.

Ciprofloksacyna powodowała artropatię stawów obciążeniowych u niedojrzałych zwierząt. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane z randomizowanego, podwójnie ślepego badania zastosowania ciprofloksacyny u dzieci (ciprofloksacyna: n = 335, średni wiek = 6,3 roku; grupa porównawcza: n = 349, średni wiek = 6,2 roku; zakres wieku: od 1 do 17 lat) wykazały częstość występowania artropatii, prawdopodobnie związanej z lekiem (różni się od objawów klinicznych i objawów związanych bezpośrednio z uszkodzeniem stawów), na 42. dzień od rozpoczęcia leczenia odpowiednio 7,2 % i 4,6 % w grupie leczonej i grupie porównawczej. Częstość występowania artropatii związanej z lekiem po roku obserwacji wynosiła odpowiednio 9 % i 5,7 %. Zwiększenie liczby przypadków artropatii związanych z lekiem było statystycznie nieistotne. Niemniej jednak leczenie ciprofloksacyną dzieci i młodzieży należy rozpoczynać dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stawami i/lub tkankami otaczającymi.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania po przyjęciu 12 g leku, które prowadziły do objawów umiarkowanej toksyczności. Ostra przedawkowanie w dawce 16 g prowadziła do rozwoju ostrej niewydolności nerek.

Objawy przedawkowania obejmowały zawroty głowy, drżenie, ból głowy, zwiększoną zmęczalność, drgawki, halucynacje, dezorientację, dyskomfort brzuszny, niewydolność nerek i wątroby, a także krystalurię i hematurię. Zgłaszano również o odwracalną toksyczność nerek.

Oprócz standardowych środków ratunkowych stosowanych w przypadku przedawkowania, zaleca się monitorowanie czynności nerek, w tym oznaczenie pH moczu i w razie potrzeby podwyższenie jego kwasowości w celu zapobiegania krystalurii. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów. Antyacidy zawierające wapń lub magnez teoretycznie mogą zmniejszać wchłanianie ciprofloksacyny w przypadku przedawkowania.

Przy użyciu hemodializy lub dializy otrzewnowej usuwa się jedynie niewielką ilość ciprofloksacyny (< 10 %).

W przypadku przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe. Z uwagi na możliwość wydłużenia się odcinka QT, wskazane jest również prowadzenie monitorowania EKG.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszanymi skutkami ubocznymi były nudności i biegunka. Poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych po ciprofloksacynie, uzyskane podczas badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych (dawkowanie doustne, dożylne oraz sekwencyjne).

Zakażenia i pasożytnictwo: grzybice, kolit antybiotykozależny (rzadko – z możliwym śmiertelnym skutkiem).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu chłonnego: eozynofilia, leukopenia, anemia, neutropenia, leukocytoza, trombocytopenia, trombocytoza, anemia hemolityczna, agranulocytoza, pancytopenia (stan zagrożenie życia pacjenta), zahamowanie funkcji szpiku kostnego (stan zagrożenie życia pacjenta).

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy/angioedematyczny, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny (stan zagrożenie życia pacjenta), reakcje przypominające chorobę surowiczą.

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: obniżenie apetytu, hiperglikemia, hipoglikemia, śpiączka hipoglikemiczna (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia psychiczne*: pobudzenie psychomotoryczne/łagodna niepokoju, dezorientacja i zamieszanie, niepokój, patologiczne sny, depresja (z możliwymi myślami samobójczymi/lub próbami samobójstw), halucynacje, reakcje psychotyczne (z możliwymi myślami samobójczymi/lub próbami samobójstw).

Zaburzenia układu nerwowego*: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, parestezje i dizestezje, hipozestezje, drżenie, napady drgawkowe (w tym stan drgawkowy), migreny, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, zaburzenia węchu, nadciśnienie śródczaszkowe oraz pseudoguzy mózgu, neuropatia obwodowa i polineuropatia.

Zaburzenia narządu wzroku*: zaburzenia widzenia (np. podwójne widzenie), zaburzenia percepcji kolorów.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika*: szumy w uszach, utrata słuchu/zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca**: tachykardia, arytmia komorowa oraz tachykardia typu „piorun” (torsades de pointes) (obserwowane głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT), wydłużenie odcinka QT.

Zaburzenia układu naczyniowego**: rozszerzenie naczyń, hipotensja tętnicza, stan przedomdleniowy, zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: duszność (w tym stany astmatyczne).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: nudności, biegunka, wymioty, ból w okolicy żołądka i wzdłuż jelita, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego: podwyższenie stężenia aminotransferaz i bilirubiny, zaburzenia funkcji wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby, martwica wątroby (w rzadkich przypadkach postępująca do niewydolności wątroby, stan zagrożenie życia pacjenta).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, swędzenie, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, plamica, rumień wielopostaciowy, rumień węzłowy, zespół Stevensa-Johnsona (stan potencjalnie zagrożenie życia pacjenta), toksyczny nekroza nabłonka (TEN) (stan potencjalnie zagrożenie życia pacjenta), ostra ogólna egzantematyczna pustulka (OGEP).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*: ból mięśniowo-szkieletowy (np. ból kończyn, lędźwiowy, klatki piersiowej), artrologia, miologia, zapalenie stawów, wzrost napięcia mięśniowego i skurcze mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie ścięgien, pęknięcia ścięgien (głównie Achillesa), nasilenie objawów miastenii postaci ciężkiej.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, krwiomocz, krystaluria, zapalenie nerek typu kanalikowo-wiązkowe.

Zaburzenia ogólne*: osłabienie, gorączka, obrzęki, nadmierna potliwość (hiperhidroza).

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności amylazy, wzrost poziomu PT (u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K).

* Przy stosowaniu chinolonów i fluorochinolonów, niezależnie od obecności czynników ryzyka, obserwowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałej (przez kilka miesięcy lub lat) inwalidyzacji i potencjalnie nieodwracalnych poważnych działań niepożądanych, które dotykały różnych układów organizmu, czasem kilku naraz (w tym takie reakcje jak zapalenie ścięgien, pęknięcie ścięgna, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i neuralgiami, depresja, zmęczenie, niepokój, ataki paniki, myśli samobójcze, zaburzenia pamięci i koncentracji uwagi, zaburzenia snu, zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu).

** U pacjentów stosujących fluorochinolony zgłaszano przypadki aneurysmatyczne i rozwarstwienia aorty, czasem komplikowane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), oraz zespół zastawicy serca (regurgitacja/niewydolność) dowolnej zastawki serca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład „GNCLS”.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61057, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Worobjowa 8.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład „GNCLS”)

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”)